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前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。 科研进展2026年1月23日【靶点】ACS Omega | 诺比莱汀通过靶向氧化应激、炎症和凋亡途径改善阿霉素诱导的肾毒性：体内和体外联合研究的见解2026年1月23日【蛋白质 - 配体相互作用】Anal. Chem. | 超越结合亲和力：利用时间分辨荧光共振能量转移对蛋白质 - 配体相互作用进行详细剖析2026年1月22日【虚拟筛选】J. Chem. Inf. Model. | CoDrug：一种基于文本驱动的分子虚拟筛选及多属性优化框架，通过多模态语言模型实现2026年1月22日【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | DeepDBPI：基于深度学习模型和转换去噪特征的 DNA 结合蛋白识别器2026年1月21日【分子动力学模拟】ACS Omega | 用于识别新型二肽基肽酶-4 抑制剂的 GPU 加速虚拟筛选和分子动力学模拟2026年1月21日【逻辑门】Anal. Chem. | 一种基于与逻辑门的生物传感器，用于同时检测 SARS-CoV-2 核酸和核衣壳蛋白 具体信息，请滑动下方文字 1.【靶点】 多柔比星（DOX）作为一种化疗药物虽然效果显著，但会引发严重的肾毒性，从而限制了其临床应用。本研究旨在比较诺贝汀和山柰素对多柔比星诱导的大鼠急性肾损伤（AKI）的肾脏保护作用，同时与参考化合物水飞蓟素进行对比。多柔比星的使用显著增加了肾脏与体重的比率（p = 0.0053），提高了血清丙二醛（MDA）水平（11.49 ± 1.77 纳摩尔/毫升），并降低了血清白蛋白（ALB）水平（10.23 ± 1.84 毫克/毫升）。诺贝汀显著降低了MDA水平至8.12 ± 1.56 纳摩尔/毫升，并将ALB恢复至15.89 ± 1.31 毫克/毫升（p < 0.01），同时下调了CASP3、TNF-α 和 PARP1的表达。组织病理学分析表明，诺贝利丁对肾小管坏死、肾小球萎缩和间质炎症具有显著的防护作用，其损伤评分与假手术组相似。分子对接结果显示，水飞蓟素与诸如CASP3、TNF-α和HO-1 等靶点的结合亲和力最为有利；然而，其较差的药代动力学特性（TPSA = 155.14 Å2）限制了其全身疗效。相比之下，诺贝利丁表现出优越的口服吸收（TPSA < 90 Å2）和双重 CYP 抑制作用，从而在体内表现更佳。NRF2/HO-1 通路适度激活，尽管 mRNA 水平降低，但 HO-1 蛋白水平升高，表明存在转录后调控。总之，诺贝利丁显示出一致的多水平保护特性，对关键的凋亡和炎症标志物有显著调节作用，而所有化合物都提供了相当的生化和组织学益处。这些发现支持进一步开发诺贝利丁作为化疗环境中一种有前景的肾脏保护剂。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c07049 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.5c07049 2.【蛋白质 - 配体相互作用】 发现新的 E3 连接酶配体，并对这些配体与连接酶之间关键的二元相互作用进行准确表征，对于合理设计新的 E3 连接酶配体以及扩展蛋白质切割靶向嵌合体具有重要意义。在此，我们开发了一种时间分辨的福斯特共振能量转移（TR-FRET）平台，用于对蛋白质-配体相互作用进行多参数分析，以获取传统基于亲和力的检测方法所无法揭示的先前隐匿的见解。该平台被用于研究从模型系统（HaloTag 和 VHL）到新型 E3 连接酶 CDC20 与 Apcin 的相互作用。通过光致发光衰减的多指数拟合，关键参数（不同的 FRET 子群体、它们的幅度、效率和距离）直接报告了蛋白质结合位点的占有率（或结合配体的分数）以及潜在的结合几何结构或分子定向的变化。热图可视化进一步将复杂的结合数据转化为直观的格式，为药物化学家提供了一个实用且可扩展的工具，以指导针对不同靶蛋白和 E3 连接酶的配体优化。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.5c06619 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5c06619 3.【虚拟筛选】 传统的分子筛选方法往往受到高昂的计算成本、漫长的设计周期以及对高质量三维蛋白质结构的强烈依赖的限制，而这些条件并非总是具备或可靠的。为了解决这些问题，我们提出了 CoDrug，这是一种创新的多模态融合框架，它将文本信息与蛋白质和化合物的结构表示相结合。CoDrug 采用了两种互补的融合策略——文本-蛋白质序列融合，其中 SciBERT 对功能描述进行编码，ESM 提取序列级特征；以及文本-化合物结构融合，其中 ChemFormer 对 SMILES 进行编码，SciBERT 处理与化合物相关的文本描述。对各种基准测试的评估表明，CoDrug 的表现与当前最先进的基线相比具有竞争力或更优的效果，尤其是在 3D 结构数据不完整或不可用的情况下。该框架的自然语言接口降低了人工智能辅助药物发现的技术门槛，使化学家能够无需具备专门的计算能力知识就能高效地探索和优化化学空间。通过将语言驱动的假设与结构引导的分子设计相结合，CoDrug 提供了一种可扩展且灵活的范式，用于加速药物发现的早期阶段。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c02499 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c02499 4.【深度学习】 动机：DNA 结合蛋白（DBP）在整个生物系统中起着重要作用。随着生物信息学的迅速发展，对高效计算协议的需求日益增加，以预测 DBP。已设计了几种基于序列的计算工具来预测 DBP；然而，仍有研究缺口需要进一步改进。方法：我们开发了一种基于深度学习（DL）的新颖预测器，称为 DeepDBPI，以增强 DBP 预测能力。所提出的 DeepDBPI 模型利用蛋白质序列的进化和图形属性，使用新颖的描述符，即基于协方差相关性的位置特定得分矩阵（CC-PSSM）、基于二进制图谱的（BP-PSSM）、三元组（TRG-PSSM）以及基于图形和统计的特征编码（FEGS）方法。然后，我们应用小波去噪（WD）算法来去除从序列中获得的特征中的噪声。我们将过滤后的特征输入到 ResNet、LSTM、BiLSTM、RNN、BiRNN 和 BiGRU 中。结果：在 5 折交叉验证中，使用基于去噪的 FEGS 编码方法的 DeepDBPI 模型以 Bi-GRU 的形式表现出了最佳的预测性能，通过 ACC、SN、SP 和 MCC 进行评估。我们提出的模型在独立测试中取得了 92.13% 的 ACC、93.07% 的 SN、91.19% 的 SP 和 0.8427 的 MCC。我们认为所开发的生物信息学协议的有效性为药物发现和其他蛋白质组问题提供了见解。所有数据，包括数据集、特征提取技术以及模型，均可在以下网址获取：https://doi.org/10.5281/zenodo.17496063 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c02637 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c02637 5.【分子动力学模拟】 抑制二肽基肽酶 4（DPP-4）是治疗 2 型糖尿病（T2DM）的关键策略。然而，目前的抑制剂往往存在不良毒性，这凸显了需要寻找新的、选择性更高且更安全的替代方案。本研究采用了一种综合计算流程，以加快新 DPP-4 抑制剂候选物的识别。为此，将 30，699 个具有生物活性的 PubChem 化合物的 GPU 加速分子对接与分子动力学（MD）模拟以及膜渗透性分析相结合。基于 Uni-Dock 预测的结合评分，提出了一种系统筛选候选物的工作流程。化合物EPZ005687、OSU-03012 和 bemcentinib 在 S1、S2、S1′、S2′和 S2′口袋中的结合亲和力更高，与 FDA 批准的参考药物（如阿格列汀）相比，其内部相互作用也更有利，这是基于 MM-GBSA 计算得出的。结果表明，EPZ005687、OSU-03012 和 bemcentinib 的渗透特性优于阿格列汀。这些高靶标亲和力和增强的细胞渗透性的综合证据强烈表明，这些化合物是即将崭露头角的抗糖尿病药物。这些发现展示了这种综合计算策略的效力，以及对经过严格筛选的公共数据库的利用，对于加快发现更安全、更有效的抗糖尿病治疗方法具有重要意义。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c08231 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.5c08231 6.【逻辑门】 核酸和蛋白质被公认为疾病诊断和病原体检测的金标准生物标志物。然而，传统的单一分析检测方法仍容易受到人为操作错误或样本污染导致的假阳性干扰，从而降低了诊断的可靠性，并增加了医疗系统的负担。为解决这一局限性，我们开发了一种一体式恒温扩增与 CRISPR-Cas 合作系统（OIACS），该系统作为一种“AND-logic”逻辑生物传感器，可同时检测 SARS-CoV-2 RNA 和核衣壳蛋白。与仅依赖 CRISPR RNA（crRNA）识别的传统方法不同，OIACS 采用抗体介导的靶标结合并释放阻断剂来实现靶标识别，这为针对不同靶标的设计提供了更大的灵活性。通过等温扩增的链置换技术生成一种通用的 Cas12a 可靶向的 DNA 标记物，从而在双靶标识别时实现信号放大。OIACS 检测法具有实际应用价值，能够可靠地检测出每毫升 5000 个拷贝的具有转录和复制能力的新冠病毒样颗粒，其检测下限被确定为低至 1698 个拷贝/毫升，这凸显了其可靠性和在临床诊断中的潜力。 链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.5c07321 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.5c07321 上下滚动查看更多 药企动态2026年1月23日【赛诺菲】赛诺菲全球首创OX40L单抗两项III期研究成功，计划申报上市2026年1月23日【箕星药业】箕星药业完成20亿融资2026年1月22日【复星医药】复星医药拟分拆疫苗子公司赴港上市2026年1月22日【阿斯利康】第 7 项！阿斯利康「度伐利尤单抗」国内获批新适应症2026年1月21日【礼来】礼来替尔泊肽拟纳入突破性疗法，适应症为代谢相关脂肪性肝病2026年1月21日【OpenEvidence】估值120亿美元！AI医疗公司完成2.5亿美元D轮融资 各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【赛诺菲】 1月23日，赛诺菲宣布Amlitelimab治疗特应性皮炎的两项III期研究（SHORE和COAST 2）达到主要终点。此前，该药物在2025年9月已有一项III期研究达到主要终点。 链接网址请戳我 2.【箕星药业】 今日（1月23日），箕星药业宣布完成2.87亿美元（约合20亿元人民币）D1轮融资。本轮融资由SR One、TCGX、RA Capital Management、HBM Healthcare Investments等新投资方参与，此次融资将主要用于推进核心产品口服小分子GLP-1受体激动剂CX11的全球临床开发，以及公司运营能力的提升。 链接网址请戳我 3.【复星医药】 1月22日，复星医药发布公告，拟分拆其所属子公司复星安特金至香港联交所主板上市。公告指出，复星安特金在香港上市的发行时间及定价尚未确定，建议分拆上市尚需取得复星医药股东批准、完成中证监备案、并获得联交所及其他相关部门批准。建议分拆上市完成后，预计复星安特金仍为复星医药之附属公司，复星安特金的财务状况和盈利能力仍将反映在复星医药合并财务报表数据中。 链接网址请戳我 4.【阿斯利康】 1 月 22 日，阿斯利康宣布，英飞凡®（通用名：度伐利尤单抗）已获 NMPA 批准，与卡铂和紫杉醇联合用于错配修复缺陷（dMMR）的原发晚期或复发性子宫内膜癌成人患者的一线治疗，随后以本品单药维持治疗。 链接网址请戳我 5.【礼来】 1月21日，CDE官网显示，礼来的GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽拟纳入突破性疗法，用于治疗代谢相关脂肪性肝病（MASH）。 链接网址请戳我 6.【OpenEvidence】 1月21日，迈阿密，OpenEvidence是美国医生使用最广泛的人工智能平台，宣布完成2.5亿美元D轮融资，对该公司的估值为120亿美元。这使得OpenEvidence成为世界上最有价值的医疗AI公司。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 会议信息 2026年3月19-20日 上海恺默信息咨询有限公司举办PMO 2026第三届多肽及代谢&减肥药物峰会 2026年4月9-10日 举办AntibodyChina 2026第九届抗体药物与ADC药物深度聚焦峰会 2026年5月21-22日 上海求实医药咨询有限公司举办I-RNA 2026 第六届核酸药物产业深度聚焦峰会 2026年7月2-3日 智药邦举办2026人工智能与生物医药生态大会 各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 PMO 2026第三届多肽及代谢&减肥药物峰会 主办方：上海恺默信息咨询有限公司 会议时间：2026年3月19-20日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦关键技术问题、代表性项目与典型企业案例，力求在交流中厘清方向，在争议中捕捉价值，推动产业回归“有效、可实现”的创新逻辑。 链接网址请戳我 AntibodyChina 2026第九届抗体药物与ADC药物深度聚焦峰会 会议时间：2026年4月9-10日 会议地点：上海 会议主旨：聚焦从下一代ADC技术革新、双抗机制进化，到TCE开发实践及全球化布局的全链条议题。峰会不仅呈现最新研发与临床进展，也剖析出海策略与产业化实践，助力国内抗体药物产业在全球舞台上实现突破与整合。 链接网址请戳我 I-RNA 2026 第六届核酸药物产业深度聚焦峰会 主办方：上海求实医药咨询有限公司 会议时间：2026年5月21-22日 会议地点：苏州 会议主旨：聚焦前沿研发与战略布局，深入讨论技术难点、产业机遇与未来趋势，为核酸药物的创新与落地提供全景洞察。 链接网址请戳我 2026人工智能与生物医药生态大会 主办方：智药邦 会议时间：2026年7月2-3日 会议地点：上海 会议主旨：将以主论坛、分论坛及多个特色生态活动相结合的形式，全景呈现AI在从靶点发现、药物分子设计到临床转化的关键环节中的创新实践，并深入探讨跨国药企AI战略、AI Biotech成长路径、数据与算力基础设施演进，以及监管与资本协同等核心议题。 链接网址请戳我 上下滚动查看更多 版权信息 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PDK1，全称为3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1，是细胞内信号传导网络中的一个核心枢纽，属于AGC激酶家族中的一员。其在调控细胞增殖、代谢、存活等关键生命活动方面发挥着不可替代的作用。PDK1的功能主要体现在其能够精准地对下游蛋白激酶进行磷酸化，从而启动一系列生化反应。这一过程对于细胞命运的调控至关重要，包括细胞生长、迁移、代谢平衡以及生存能力等。因此，PDK1的异常激活与多种疾病密切相关，如癌症、代谢性疾病和神经退行性疾病等，使其成为药物研发中的重要靶点。PDK1的结构特征决定了其在信号传导中的关键地位。该蛋白由两个主要区域组成：N端的催化结构域和C端的调控结构域。催化结构域中包含一个保守的激酶折叠结构，这是ATP结合和催化磷酸转移反应的核心部位。调控结构域则包含一个富含脯氨酸的区域和一个Pleckstrin Homology（pH）结构域，后者专门识别磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸（PIP?）和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP?）。这种对PIP?/PIP?的识别对于PDK1的膜定位至关重要，因为它确保了PDK1能够接近其底物并实现有效的激活。此外，PDK1的结构还形成了三个主要的结合口袋，分别是ATP结合口袋、PIF口袋以及PH结构域口袋。这些口袋在药物设计中具有重要意义，因为它们为小分子抑制剂提供了不同的结合位点，从而影响PDK1的活性。PDK1的激活过程始于其被招募至细胞膜。当细胞受到生长因子或激素刺激时，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）会将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP?）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP?）。随后，PIP?与PDK1的pH结构域结合，促使PDK1从细胞质迁移至细胞膜。这一过程不仅使PDK1能够接近其底物，还通过诱导其构象变化来增强其活性。此外，PDK1的活性还受到上游激酶的调控，如mTORC2，它通过磷酸化PDK1的Thr241位点来提高其对底物的亲和力和催化效率。这种磷酸化作用是PDK1激活的重要一步，使得其能够进一步激活下游信号通路。PDK1的下游效应非常广泛，其中最为显著的是对Akt（蛋白激酶B）的激活。Akt是PDK1的重要底物，其在Thr308位点被PDK1磷酸化后，部分激活。然而，Akt的完全激活还需要mTORC2的进一步作用，即通过磷酸化Ser473位点来完成。激活的Akt可以调控多种关键效应器，如糖原合成激酶3（GSK-3）、叉头框O（FoxO）转录因子以及结节性硬化复合症2（TSC2）。这些效应器的调控作用涉及细胞代谢、生存、增殖和生长等多个方面。例如，Akt通过抑制GSK-3来促进糖原合成，同时通过将FoxO蛋白从细胞核中排除，降低其转录活性，从而增强细胞的存活能力。此外，PDK1还能激活p70核糖体S6激酶（p70S6K），其在Thr389位点的磷酸化会进一步促进细胞的生长和增殖。除了Akt和p70S6K，PDK1还能激活其他AGC激酶家族成员，如血清和糖皮质激素诱导的激酶（SGK）以及某些蛋白激酶C（PKC）亚型。这些激酶在调控细胞离子通道活动、细胞骨架动态变化以及细胞周期进展等方面发挥重要作用。例如，SGK能够调节上皮细胞中的离子通道，而PKC则参与细胞骨架的重组和形态变化。PDK1通过这些下游信号的激活，进一步影响细胞的功能和行为，从而在多种生理和病理过程中扮演关键角色。由于PDK1在多种疾病中的关键作用，其成为药物研发中的重要靶点。小分子PDK1抑制剂的设计主要围绕其ATP结合口袋或变构位点展开。早期的PDK1抑制剂多为非选择性的ATP竞争性抑制剂，虽然能够有效抑制PDK1的活性，但它们往往表现出较强的脱靶效应，特别是在靶向TBK1和IKKε等其他激酶时。例如，BX-795是一种早期的PDK1抑制剂，但其对TBK1的强效抑制导致了严重的炎症副作用，限制了其在临床中的应用。随着结构生物学的发展，特别是PDK1晶体结构的解析，研究人员能够更精确地设计具有高选择性的抑制剂。例如，GSK2334470是一种高效的PDK1抑制剂，其对PI3K亚型的抑制选择性超过100倍，从而降低了脱靶效应的风险。除了传统的ATP竞争性抑制剂，研究人员还探索了其他创新的策略，如PROTAC技术。PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）是一种新型的靶向蛋白降解技术，它通过招募E3泛素连接酶来实现对靶蛋白的降解。例如，SMART1是一种能够降解PDK1的PROTAC分子，它通过抑制PDK1的SUMO化修饰，间接阻断Akt的激活，并在KRAS突变型结直肠癌模型中展现出良好的治疗效果。此外，将PDK1抑制剂与PROTAC分子结合使用，如OSU-03012与SMART1的联合应用，能够协同抑制PDK1-Akt信号通路，从而增强抗肿瘤效果。尽管在PDK1抑制剂的设计上取得了显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战。例如，一些候选药物如OSU-03012虽然完成了I期临床试验，但其口服生物利用度较低，导致开发进程受阻。而BX-795和GSK2334470等药物则仍处于临床前研究阶段，主要受到毒性或耐药性问题的限制。此外，PDK1的变构抑制策略也展现出潜力，例如通过结合PIF口袋的吲哚衍生物，可以稳定PDK1的非活性构象，从而实现对其活性的调控。这种策略可能为克服耐药性提供新的思路。当前的PDK1抑制剂研究已不再局限于单一的机制，而是逐渐形成了更为系统和多元化的研究框架。研究人员将PDK1抑制剂分为三类：变构结合剂、ATP竞争性抑制剂以及诱导独特DFG-out构象的化合物。这种分类方法有助于更全面地评估不同化学类型的药物特性，并为未来药物设计提供指导。例如，针对PIF口袋的高效且选择性的苯并咪唑、嘧啶和吡啶酮衍生物已被开发出来，它们能够有效抑制PDK1的活性，同时减少脱靶效应。此外，研究人员还探索了自然产物作为新型PDK1抑制剂的来源，这些天然化合物的结构多样性为药物设计提供了丰富的灵感。在药物设计过程中，研究人员还面临着一系列挑战，如优化药物的细胞渗透性、药代动力学特性和选择性。这些挑战不仅影响药物的疗效，还关系到其安全性和临床应用前景。例如，提高药物的细胞渗透性可以增强其在体内的分布能力，从而更有效地抑制PDK1的活性。同时，改善药代动力学特性，如延长药物的半衰期和提高口服吸收率，对于药物的长期使用和患者依从性至关重要。此外，提高药物的选择性可以减少其对其他激酶的抑制，从而降低不良反应的发生率。为了应对这些挑战，研究人员采用了一系列现代药物发现策略，如基于结构的药物设计、基于片段的药物设计、虚拟筛选、结构-活性关系（SAR）研究以及计算模拟等。这些方法不仅提高了药物设计的效率，还增强了对PDK1抑制剂的精准调控能力。例如，基于结构的药物设计能够利用PDK1的晶体结构信息，帮助研究人员识别潜在的结合位点并优化分子结构，以提高药物的亲和力和选择性。基于片段的药物设计则通过筛选小分子片段，寻找能够结合PDK1的化学基团，并在此基础上进行分子扩展和优化，从而开发出具有更高活性和选择性的抑制剂。此外，自然产物的利用为PDK1抑制剂的设计提供了新的思路。许多天然化合物具有独特的化学结构和生物活性，能够以不同于传统ATP竞争性抑制剂的方式与PDK1结合。例如，某些天然产物能够通过变构机制影响PDK1的活性，而另一些则能够通过调节其构象变化来实现抑制效果。这些天然产物的结构多样性为药物设计提供了丰富的灵感，并可能成为开发新型PDK1抑制剂的重要资源。在未来的药物研发中，PDK1抑制剂的设计将更加注重机制的多样性与药物特性的优化。通过深入研究PDK1的结构与功能，研究人员能够开发出更具针对性和选择性的抑制剂，从而在治疗癌症、代谢性疾病和神经退行性疾病等方面取得突破。此外，结合现代药物发现技术，如人工智能和机器学习，将有助于更高效地筛选和优化潜在的药物分子，加速其从实验室走向临床的过程。综上所述，PDK1作为细胞信号传导网络中的关键节点，其在多种疾病中的作用使其成为药物研发的重要靶点。尽管当前的研究已经取得了显著进展，但仍然存在诸多挑战，如药物的选择性、渗透性、药代动力学特性和耐药性问题。通过不断探索新的药物设计策略和优化现有药物的特性，研究人员有望开发出更安全、更有效的PDK1抑制剂，为相关疾病的治疗提供新的选择。