人表皮生长因子受体 2（HER2）变异在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生、发展中扮演着重要的角色，主要包括基因突变、扩增和蛋白过表达 3 种形式。由于缺乏针对性靶向治疗药物，既往 HER2 变异晚期 NSCLC 的临床治疗多参考驱动基因阴性患者，使得该分子亚型并未得到广泛重视。近年来，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体药物偶联物（ADC）在 HER2 突变经治晚期 NSCLC 人群中展现出突破性疗效，成为全球首个获批用于该人群的靶向治疗药物。与此同时，宗艾替尼、塞伐艾替尼等选择性 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也相继带来令人振奋的数据，HER2 变异 NSCLC 的治疗格局正在经历深刻重塑[1-3]。
时值 2026 年中，HER2 变异 NSCLC 领域成果斐然，多项研究数据在 2026 美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲肺癌大会（ELCC）等国际会议上密集发布。丁香园肿瘤时间特邀福建省肿瘤医院何志勇教授系统梳理 2026 年上半年 HER2 变异 NSCLC 领域的研究进展，为临床中这部分人群的治疗提供参考。
PART 1
HER2 过表达 NSCLC——T-DXd 拓荒，开启精准治疗新征程
传统策略相继折戟，HER2 过表达 NSCLC 亟需新突破
HER2 过表达指肿瘤细胞 HER2 蛋白水平上调，其在 NSCLC 中的发生率约为 8% ~ 23%[2]。多项荟萃分析提示 HER2 过表达是晚期肺癌患者的不良预后因素[4,5]，驱动基因阴性 NSCLC 标准后线方案如免疫单药的客观缓解率（ORR）不超过 25%，中位无进展生存期（PFS）范围在 2.8 ~ 5.7 个月；而传统 HER2 靶向疗法如抗 HER2 单克隆抗体（曲妥珠单抗）及 ADC 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等治疗效果亦不尽如人意，ORR 普遍不超过 20%，中位 PFS 仅 2.6～4.3 个月[1,6]。由此可见，HER2 过表达 NSCLC患者仍存在诸多未被满足的治疗需求。这一背景下，新一代 HER2 ADC T-DXd 的出现，为患者带来了治疗新希望。
T-DXd 单药在 HER2 过表达肺癌后线治疗中疗效显著，并向泛实体瘤拓展
全球多中心 II 期 DESTINY-Lung01 研究（DL-01）[2]率先证实了 T-DXd 在 HER2 突变和过表达 NSCLC 人群中的疗效。该研究的经治 HER2 过表达[免疫组化（IHC）2+ 或 3+]NSCLC 队列结果显示，T-DXd 5.4 mg/kg 剂量组总体（n = 41） ORR 达 34.1%，中位 PFS 为 6.7 个月，中位总生存期（OS）为 11.2 个月。其中，IHC 3+ 亚组（n=17）的 ORR 达 52.9%，中位 PFS 为 7.5 个月，中位 OS 为 12.5 个月。
图 1：DESTINY-Lung01 研究结果
在 DL-01 研究初步奠定信心之后，DESTINY-Lung03（DL-03）研究[7] 进一步夯实了其疗效证据。DL-03 研究 Part 1 纳入了 36 例经治的 HER2 过表达（IHC 2+ 或 3+）非鳞状NSCLC 患者，T-DXd 5.4mg/kg 单药治疗的确认 ORR 为 44.4%，中位缓解持续时间（DoR）为 11.0 个月，中位 PFS 为 8.2 个月，中位 OS 为 17.1 个月。探索性亚组分析显示，在 HER2 IHC 3+ 患者（n = 16）中，研究者评估的确认 ORR 为 56.3%，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 16.4 个月。
图 2：DESTINY-Lung03 Part 1 研究结果
上述研究数据主要纳入全球多中心肺癌人群，而 2026 年 ASCO 年会上公布的 II 期 DESTINY-PanTumor03（DP-03）研究 Part 1 主要分析结果[8]，则填补了 T-DXd 在中国 HER2 过表达实体瘤人群中的数据空白。该研究评估了 T-DXd 用于既往接受过 ≥ 1 线治疗或无满意替代治疗方案的不可切除或转移性、HER2 表达为 IHC 3+ 的实体瘤（乳腺癌和胃癌除外）患者的疗效与安全性。
截至主要分析数据截止日期（2025 年 11 月28 日），共纳入 50 例中国实体瘤患者，涵盖 NSCLC（n = 7）、结直肠癌（n = 6）、胆道癌（n = 11）、宫颈癌（n = 10）、子宫内膜癌（n = 7）、卵巢癌（n = 5）等多个瘤种。结果显示，独立中心评估（ICR）的经确认的 ORR 为 58.0%，中位 DoR 为 15.4 个月，中位 PFS 为 15.7 个月，中位 OS 尚未达到。
表 1：DESTINY-PanTumor03 研究结果
基于不断积累的循证医学证据，T-DXd 已于 2024 年获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于 HER2 IHC 3+ 经治晚期实体瘤（包含 NSCLC）患者，成为全球首个获批 HER2 过表达泛实体瘤适应症的 ADC 药物；并随后于 2026 年 6 月获欧盟批准，成为首个在欧盟获批的不区分肿瘤类型的 HER2 靶向治疗药物。
2026 版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南[9]已将 T-DXd 列为 HER2 IHC 3+ 晚期 NSCLC 患者后线治疗选择之一，2026 版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[10]亦推荐对不可手术 III 期及 IV 期 NSCLC 患者进行 IHC 检测以评估 HER2 过表达状态。此外，2026 年 3 月，基于 DP-03 研究结果，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已将 T-DXd 单药纳入优先审评，期待最终审评结果为 HER2 过表达患者人群带来更多治疗选择。
联合免疫治疗协同增效，一线布局加速推进
随着 T-DXd 单药在后线治疗积累了 DL-01、DL-03、DP-03 等多项研究成果，一个更深层次的临床问题「T-DXd 能否在一线发挥更大价值？」呈现在了研究者面前。
DS8201-A-U106 Ib 期研究[11]率先给出了令人鼓舞的信号。该研究评估了 T-DXd 联合帕博利珠单抗治疗 HER2 表达 NSCLC 患者的疗效和安全性。中期分析结果显示，在未接受过免疫治疗的 HER2 表达（包括 IHC 1+、2+ 和 3+）NSCLC 患者中，T-DXd 联合帕博利珠单抗的 cORR 为 54.5%，中位 DoR 达 20.2 个月，中位 PFS 为 15.1 个月。其中，初治患者亚组 cORR 达 62.5%，中位 PFS 为 23.5 个月。
图 3：DS8201-A-U106 研究疗效结果
上述数据为 T-DXd 的一线治疗探索奠定了信心。目前，III 期 DESTINY-Lung06 研究[12]正在如火如荼进行中，该研究旨在比较 T-DXd 联合帕博利珠单抗对比含铂化疗联合帕博利珠单抗，用于 PD-L1 TPS ＜ 50% 的 HER2 过表达非鳞 NSCLC 一线治疗的疗效与安全性，计划纳入 686 例患者。这是迄今为止 HER2 过表达 NSCLC 领域规模最大的前瞻性 III 期研究，其结果将在很大程度上决定 T-DXd 能否真正重塑该人群的一线治疗格局。
PART 2
HER2 突变 NSCLC——ADC 与 TKI 百家争鸣，从后线迈向一线
HER2 突变是 NSCLC 重要的驱动基因之一， 伴有 HER2 突变的晚期 NSCLC 具有更强的侵袭性，患者生存期相比 EGFR 突变、ALK 融合人群更短[13]。值得庆幸的是，随着 T-DXd 开启 HER2 突变晚期 NSCLC 靶向治疗的新篇章，该领域治疗格局呈现出百花齐放的繁荣态势，ADC 与 TKI 两条路径并驾齐驱，从后线向一线同步推进。
二线及后线：ADC 与 TKI「百家争鸣」，T-DXd 再传捷报
T-DXd在 HER2 突变 NSCLC 中的后线疗效已有全球及中国数据的双重印证。DESTINY-Lung05（DL-05）研究[14]纳入 72 例中国经治 HER2 突变 NSCLC 患者，最终分析结果显示 ICR 确认的 ORR 为 56.9%，中位 PFS 为 9.9 个月，中位 OS 达 21 个月，与 DESTINY-Lung02 全球数据高度一致，展现了 T-DXd 疗效的稳健性。
2026 年 ASCO 大会上，DL-05 研究的脑转移亚组分析数据重磅更新，进一步补充了 T-DXd 在脑转移人群中的疗效[15]。结果显示，在具有可测量中枢神经系统（CNS）病灶的 10 例患者中，ICR 评估的 CNS 确认 ORR（CNS-cORR） 为 40.0%，包括 1 例完全缓解（CR）；CNS-疾病控制率（DCR）高达 100%，中位 CNS-DoR 尚未达到。在基线伴 CNS 转移的 30 例患者中，ICR 评估的全身性 cORR 为 46.7%，DCR 为 90.0%，中位 PFS 为 8.0 个月，中位 CNS-PFS 为 7.8 个月，中位 OS 为 16.6 个月。
表2：DL05 研究中基线伴 CNS 转移与不伴 CNS 脑转移患者的疗效数据
同为 HER2 ADC 的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）在 2025 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的 HORIZON-Lung 研究更新数据显示，其在经治 HER2 突变患者的 ORR 为 74.5%，中位 PFS 为 11.5 个月；然而 OS 数据尚不成熟，12 个月 OS 率为 88.2%[16]。此外，GQ1005、BB-1701、TQB2102、BL-M07D1 等其他 HER2 ADC 也正在积极探索，曾经缺乏有效靶向治疗手段的HER2 突变 NSCLC 人群正在迎来更多新的治疗机会。
在 TKI 领域，两款选择性 HER2-TKI 药物陆续公布研究数据并相继在中国获批，为 HER2 突变的经治 NSCLC 患者提供了丰富的治疗选择。其中，宗艾替尼是一款不可逆的 HER2 选择性 TKI，通过与 HER2 激酶结构域（TKD）ATP 结合口袋共价结合发挥抑制作用。Beamion LUNG-1 是一项 Ia/Ib 期、首次人体、开放标签研究，评估了 HER2 特异性 TKI 宗艾替尼在 HER2 变异晚期肿瘤（Ia 期）和 HER2 突变 NSCLC（Ib 期）患者中的安全性和有效性。既往数据提示宗艾替尼用于经治 HER2 TKD 突变 NSCLC（队列 1, n = 75）的 ORR 为 71%，中位 PFS 为 12.4 个月[17]。
另一款可逆性选择性 HER2-TKI 塞伐艾替尼的 SOHO-01 研究提示，在既往接受过治疗但未使用过 HER2 靶向药物的队列 D（n = 81）中，塞伐艾替尼的 ORR 为 64%，中位 DoR 为 9.2 个月，中位 PFS 为 8.3 个月；在既往接受过 HER2 靶向 ADC 治疗的队列 E（n = 55）中，塞伐艾替尼的 ORR 为 38%，中位 DoR 为 8.5 个月，中位 PFS 为 5.5 个月[18]。
一线治疗：初见曙光，III 期研究众望所归
2026 年 ASCO 年会公布的 CHAPTER 真实世界数据[19]进一步为 T-DXd 在 HER2 突变人群中的疗效提供了更多支持。这是迄今规模最大的中国 HER2 突变 NSCLC 真实世界队列研究，纳入 404 例患者，结果显示 T-DXd 单药一线治疗的中位真实世界 PFS 达 19.4 个月，与化疗（5.9 个月）、免疫治疗为基础的方案（8.2 个月）、非 T-DXd 的其他抗 HER2 靶向治疗（6.07 个月）以及抗血管治疗为基础方案（8.47 个月）的真实世界 PFS（rwPFS）差异具有统计学意义（P = 0.04），展示出 T-DXd 在真实世界实践中的临床获益。当然，T-DXd 用于 HER2 突变 NSCLC 一线治疗的疗效仍有待 III 期 DESTINY-Lung04 研究进一步验证，该研究将对比 T-DXd 单药与帕博利珠单抗 + 含铂化疗一线治疗 HER2 突变非鳞状 NSCLC 的有效性和安全性。
表3：CHAPTER 研究结果
2026 年 AACR 大会公布的 SHR-A1811-II-203 研究则探索了瑞康曲妥珠单抗单药或联合阿得贝利单抗一线治疗 HER2 突变晚期 NSCLC 的疗效与安全性。结果显示，瑞康曲妥珠单抗联合阿得贝利单抗的 ORR 为 69.4%，瑞康曲妥珠单抗单药的 ORR 达 81.3%，两组 DCR 分别为联合组 91.7%，单药组 93.8%。此外，中位随访时间 16.7 个月时，联合组的中位 PFS 尚未达到，单药组中位 PFS 为 17.9 个月[20]。但该探索性研究整体数据尚不成熟，有待后续进一步报告更新。
图 4：SHR-A1811-II-203 研究 PFS 结果
TKI 方面，2026 ELCC 大会上更新了宗艾替尼用于未经治疗的 HER2 突变 NSCLC（队列 2）数据，并同步发表在《新英格兰医学杂志（NEJM）》 杂志[21]，该结果显示，队列 2（n = 74，未经治疗的 HER2 TKD 突变 NSCLC）的确认 ORR 为 76%，中位 PFS 为 14.4 个月。
图 5：Beamion LUNG-1 研究队列 2 更新结果
塞伐艾替尼的 SOHO-01 研究于 2026 年 ASCO 大会[22]更新了队列 D（既往接受过全身治疗但未使用过 HER2 靶向治疗）和队列 F（未接受过任何系统抗肿瘤治疗）的数据。队列 D 整体 ORR 为 67%，队列 F 整体 ORR 为 75%，其中 YVMA 突变患者 ORR 与整体基本一致。在生存期方面，塞伐艾替尼用于未经治疗的 HER2 突变局部晚期或转移性 NSCLC（队列 F）的中位 DoR 为 12.2 个月，中位 PFS 为 13.5 个月。
图 6：SOHO-01 研究队列 D 和队列 F 更新结果
尽管在 HER2 突变晚期 NSCLC 的一线治疗领域，HER2 ADC 和 HER2-TKI 已得到了部分真实世界数据或 I/II 期研究的初步数据验证，但未来 HER2 突变一线治疗格局能否重塑、靶向 HER2 的治疗能否取代免疫联合化疗的现有标准治疗方案仍有待 III 期大型随机对照研究的进一步验证。
PART 3
专家点评
机遇与挑战并存——HER2 变异肺癌领域未来仍有诸多问题亟待厘清
HER2 变异 NSCLC 的治疗版图在近年来已发生了根本性改变，从无药可用到 ADC 与 TKI 双线并进，从后线探索到一线布局，进展之快令人振奋。然而，积极进展之下，仍有若干关键问题悬而未决，决定着这一领域未来格局的走向。
ADC 与 TKI 在不同 HER2 突变亚型的疗效或与作用机制有关
HER2 ADC 与 TKI 虽同以 HER2 为靶点，但作用机制存在本质差异，ADC 通过抗体结合 HER2 胞外域后内吞入胞、释放细胞毒性载荷发挥杀伤作用，并可产生旁观者效应；TKI 则通过竞争性抑制 ATP 与 HER2 TKD 位点结合，阻断下游信号转导[23]。这一机制差异意味着，不同位点 HER2 突变对不同药物的敏感性可能并不相同。
现有数据显示，在 HER2 TKD 突变人群中，T-DXd 的 ORR 约为 50%[24]，宗艾替尼和塞伐艾替尼的 ORR 分别为 71%[17] 和 70%[18]；而在非 TKD 突变人群中，T-DXd 的 ORR 为 66.7%[25]，宗艾替尼的 ORR 仅为 30%[17]，塞伐艾替尼的 ORR 仅为 14%[26]。这提示 TKI 药物的疗效可能依赖于对 HER2 TKD 区域的靶向抑制，对于非 TKD 突变亚型，TKI 的疗效出现一定程度的衰减；而 ADC 因独特的作用机制，则提供了跨亚型的一致稳健疗效。但现有数据样本量均较小，尚需更为严谨的前瞻性临床研究加以厘清。
此外，除了 HER2 自身突变位点的不同可能带来疗效差异，HER2 合并 TP53 共突变等因素也可能影响疗效，SOHO-01 研究[27]数据显示 TP53 阳性患者的中位 PFS 仅为 5.3 个月，在数值上明显短于 TP53 阴性患者的 12.3 个月，提示共突变状态在治疗决策中同样值得关注。
耐药机制有待进一步明晰，序贯策略仍在摸索
随着 HER2 突变 NSCLC 治疗策略的成熟，必然带来对耐药后处理策略的更高要求。Nilsson MB 等人[28]的临床前研究发现 T-DXd 获得性耐药涉及多重机制，包括载荷耐药、HER2 抗体结合域突变、HER2 胞外段截断/缺失等，这些机制不影响细胞对 HER2-TKI 的敏感性，而该研究的临床数据部分则提示 HER2 丢失并不是 T-DXd 耐药普遍机制，表明 T-DXd 耐药后序贯 TKI 具有一定的理论依据。且 Beamion LUNG-1 研究、SOHO-01 研究中均有数据显示，对于 T-DXd 经治患者，后续使用宗艾替尼或塞伐艾替尼治疗的 ORR 仍可达 34% ～ 41%[17,18]。
宗艾替尼的耐药机制探索同样在推进之中。2026 年 AACR 大会报道的临床前研究[29]显示，T798I、S783C、C805S、T862A 等继发性 HER2 突变可能介导宗艾替尼耐药，其中 C805S 和 S783C 突变导致的耐药对塞伐艾替尼仍保持敏感，提示不同 TKI 之间或存在非完全交叉耐药，为 TKI 间序贯提供了初步线索。
耐药机制的明确有望为不同治疗方案的序贯策略建立理论支撑。不过，无论是先使用 ADC 后使用 TKI、先使用 TKI 后使用 ADC，还是不同 TKI 间的换用，目前可供参考的前瞻性数据仍相对有限，究竟哪种用药顺序可以为患者带来最佳总生存获益仍有待有赖于系统性临床研究的验证。
脑转移及 HER2 扩增等人群，仍有未被满足的临床需求
脑转移是 HER2 突变 NSCLC 患者面临的重要临床挑战。现有数据显示，T-DXd 和宗艾替尼等药物均对颅内病灶展现出显著活性，DL-05 研究中颅内可测量病灶的 CNS-cORR 为 40%[15]，Beamion LUNG-1 研究队列 4 中，初治及经治 HER2 突变 NSCLC 伴活动性脑转移患者的颅内 cORR 达 43%～47%[21]。根据现有数据，脑转移患者的系统疗效与颅内疗效仍逊于非脑转移人群，颅内持续缓解的持久性数据也尚不成熟，这一特殊人群的临床需求远未被充分满足。
此外，HER2 扩增这一变异形式目前仍处于探索的早期阶段。与乳腺癌不同，HER2 扩增在 NSCLC 中与蛋白过表达相关性较弱，其预后意义尚不明确。现有数据显示 TQB2102 在 HER2 扩增/过表达 NSCLC 中的 ORR 为 44.4%[30]，但样本量极为有限，尚不足以形成治疗推荐，这一亚群的最优治疗策略仍有待专门设计的临床研究加以探索。
总体而言，目前 HER2 变异 NSCLC 正在经历一场深刻的治疗革命。T-DXd 率先在 HER2 过表达与突变两大人群多项临床研究中展现了稳健的疗效数据，宗艾替尼、塞伐艾替尼等新型 TKI 与瑞康曲妥珠单抗等国产 ADC 也相继取得突破性进展，共同构建出这一领域日趋丰富的治疗格局。然而，ADC 与 TKI 的优势人群界定、最优序贯策略的确立、耐药后的应对路径、脑转移等特殊人群的管理，仍是横亘在临床实践面前的现实挑战。大胆创新，小心求证，未来更多临床研究的开展将是回答上述问题的关键，也将最终决定 HER2 变异 NSCLC 治疗格局重塑的方向与深度。
何志勇教授
国家肿瘤区域医疗中心
复旦大学附属肿瘤医院福建医院
福建省肿瘤医院
肿瘤内科副主任，主任医师
胸部肿瘤内科负责人；二十五病区 主任
福建省肿瘤医院 医学临床研究中心 主任
中国抗癌协会伦理专业委员会 常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 副主任委员
CSCO 肿瘤免疫治疗专家委员会 常务委员
CSCO 非小细胞肺癌专家委员会 委员
福建省基层肿瘤防治分会 主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会 常委
主编和出版《现代肺癌内科诊治的原理和实践》
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