International Multicentre Randomized Double-blind Placebo Controlled Phase III Clinical Study to Assess Efficacy and Safety of Odelepran, 125 mg, for the Use in Patient With Alcohol Dependence

The purpose of this study was to assess efficacy and safety of the study drug Odelepran, 125 mg as compared to placebo in the treatment of alcohol dependence in adult outpatients.

开始日期2014-11-18

申办/合作机构

R-Pharm JSC

[+1]

NCT00804570

/ Completed临床2期

A Phase 2 Study of LY2196044 Compared With Placebo in the Treatment of Alcohol Dependence

The Primary objective of this study is to test whether LY2196044 can reduce the number of heavy drinking days per month in people with alcohol dependence. Each subject will undergo a screening and assessment period (including medication washout) prior to randomization into a 16 week double blind treatment period.

开始日期2008-11-01

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

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2026-01-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Combined analysis of network pharmacology and transcriptomics deciphers the pharmacological mechanism of Huangqi Guizhi Wuwu decoction attenuates oxaliplatin-induced peripheral neuropathy via regulating Sirt1

Article

作者: Shen, Jiayun ; Cheng, Xiaolan ; Gao, Xuejiao ; Lv, Zhangming ; Wang, Yue ; Fan, Haizhen ; Dai, Jingya ; Cao, Peng ; Mao, Runwen ; Wu, Yuze

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Huangqi Guizhi Wuwu decoction (HGWD) is firstly recorded in the ancient Chinese ethnomedical manuscript "Synopsis of the Golden Chamber" with nourishing qi and blood for the treatment of limb numbness and ache in patients. Nowadays, accumulating evidence suggests that it could effectively alleviate symptoms of pain in oxaliplatin-induced peripheral neuropathy (OIPN). However, the therapeutic mechanism of HGWD against OIPN is necessary to be further clarified.

METHODS:

The mice model of OIPN was established using the behavioral tests and histopathological observation to assess the therapeutic effect of HGWD against OIPN in vivo. The UHPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS was used to identify the potential bioactive components from HGWD in drug-containing rat plasma. The integrated network pharmacology and transcriptomics strategy was performed to deciphers the mechanism of HGWD against OIPN with experimental verification.

RESULTS:

HGWD could improve pain sensitivity symptom and alleviate the damage of dorsal root ganglia (DRG) neurons or intraepidermal nerve fibers in the mice model of OIPN. Through the integrated analysis of transcriptome and network pharmacology, Sirtuin 1 (Sirt1) was considered as the vital target for HGWD against OIPN. Via virtual screening and the ND7 cell viability assay, Formononetin (FN) and Oxypaeoniflorin (OPRA) from HGWD showed preliminary neuroprotective effects. In addition, OPRA can reduce Sterile alpha and toll interleukin receptor motif-containing protein 1 (SARM1) levels, improve axonal degeneration, and alleviate OIPN through the Sirt1 pathway.

CONCLUSION:

HGWD could effectively alleviate the pain and nerve injury symptoms in mice with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy. The therapeutic mechanism of HGWD against OIPN was relevant to the Sirt1 for the function of anti-oxidative stress in DRG. OPRA can reduce SARM1 levels, improve axonal degeneration, and alleviate OIPN through the Sirt1 pathway.

2025-09-01·JAMA Oncology

Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer

Article

Importance:

This was a clinical study of total neoadjuvant therapy (TNT) for rectal cancer.

Objective:

To assess the use and outcomes of TNT in routine practice.

Design, Setting, and Participants:

This international, multicenter study was conducted at 61 centers across 21 countries and included consecutive patients treated off trial with TNT for stage II/III rectal adenocarcinoma from September 2012 to December 2023. Data were analyzed between August and October 2024.

Exposure:

TNT, defined as the delivery of radiotherapy and nonradiosensitizing chemotherapy before surgery or watch and wait.

Main Outcomes and Measures:

The primary outcome was type of TNT administered. Secondary outcomes were patient characteristics, treatment adherence, safety, and efficacy overall and by type of TNT in the entire population and after propensity vector matching.

Results:

A total of 1585 patients (588 female [37.1%]; median [IQR] age, 61 [53-68] years) were included, 1260 (79.5%) of whom had 1 or more high-risk features (eg, cT4, cN2, extramural venous invasion, threatened/involved mesorectal fascia, and lateropelvic lymphadenopathy). Patients were treated with the PRODIGE 23–like regimen (FOLFIRINOX/FOLFOXIRI followed by long-course chemoradiotherapy) (271 [17.7%]), RAPIDO-like regimen (short-course radiotherapy followed by consolidation FOLFOX/CAPOX) (529 [33.4%]), OPRA induction-like (induction FOLFOX/CAPOX followed by long-course chemoradiotherapy) (190 [12.0%]), OPRA consolidation-like (long-course chemoradiotherapy followed by consolidation FOLFOX/CAPOX) (257 [16.2%]), and other regimens (360 [22.7%]). After TNT, 192 (12.1%) underwent watch and wait, and 30 (1.9%) underwent local excision. Pathological or clinical complete response was reported in 23.2% of cases. At treatment failure, 8.5% was local and 16.4% was distant progression. Three-year event-free survival (EFS) was 68% (95% CI, 64%-71%), and 5-year overall survival (OS) was 79% (95% CI, 75%-83%). In the overall population, patients treated with the PRODIGE 23–like regimen were most likely to have serious adverse events (61 [23.5%]) but had better local control and survival outcomes than those treated with the RAPIDO-like (EFS: hazard ratio [HR], 0.68; 95% CI, 0.49-0.95; P = .03; OS: HR, 0.51; 95% CI, 0.27-0.97; P = .04), OPRA induction-like (EFS: HR, 0.66; 95% CI, 0.44-0.98; P = .04; OS: HR, 0.35; 95% CI, 0.18-0.70; P = .003), and OPRA consolidation-like (EFS: HR, 0.64; 95% CI, 0.44-0.93; P = .02; OS: HR, 0.50; 95% CI, 0.25-1.00; P = .05) regimens. In the matched population (928 patients [58.5%]), no differences in survival outcomes were observed between the TNT regimens.

Conclusions and Relevance:

The findings of this case series study show substantial variation in the choice of the TNT regimen and were overall aligned with those reported in clinical trials, suggesting the efficacy of TNT in a clinical setting regardless of the specific regimen.

2025-08-01·CLINICAL ORTHOPAEDICS AND RELATED RESEARCH

Does Transhumeral Osseointegration After Amputation Improve Patient-reported Outcomes and Prosthesis Use?

Article

作者: Rivera, Julio A. ; Potter, Benjamin K. ; Anderson, Ashley B. ; Souza, Jason M. ; Forsberg, Jonathan A.

Background:

Individuals who have undergone transhumeral amputation often have difficulty wearing conventional socket-based prostheses, leading to frequent dissatisfaction and abandonment of the prosthesis. Osseointegration surgery may alleviate or mitigate many of these issues by providing a firm, reliable attachment between the humerus and the prosthesis, potentially leading to better functionality and quality of life; however, it is unclear whether the risks inherent to transdermal bone-anchored implants outweigh the potential functional benefits.

Questions/purposes:

(1) Were there improvements in patient-reported outcome measures at 2 years among patients with transhumeral amputations undergoing osseointegration compared with presurgical function in those patients? (2) What was the frequency and severity of complications related to the osseointegration procedures?

Methods:

Between October 2016 and April 2021, we recruited 12 active duty service members, retirees, and healthcare beneficiaries to undergo transhumeral osseointegration surgery using the Osseointegrated Prostheses for the Rehabilitation of Amputees (OPRA) implant system in this prospective, observational study. The primary indication was difficulty wearing a traditional socket-based prosthesis after extended efforts to do so and a residual humerus of ≥ 10 cm, while the exclusion criteria were a residual humerus of < 10 cm, BMI > 35 kg/m2, severe peripheral vascular disease including diabetes, taking immunosuppressant medications, pregnancy, and those unable to sign their own consent. A total of 24 people were screened, and 12 met the inclusion criteria. All 12 participants (all men with a mean ± SD age of 38 ± 12 years) completed the minimum follow-up time of 2 years for this analysis. The majority of the patients’ mechanism of injury was blast (10 of 12) followed by motor vehicle collision (2 of 12). All 12 participants in this prospective FDA early feasibility study underwent both Stage 1 (fixture implantation into the humerus) and Stage 2 (muscle and skin fashioning) surgery, and none was lost to follow-up at a minimum of 2 years after April 2021. Participants were asked to complete the DASH questionnaire, the Defense and Veterans Pain Rating Scale (DVPRS), and items from three domains of the Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) before surgery and at 3, 6, 12, and 24 months after the second stage of the procedure. They also reported their prosthetic use time in hours in a day and days in a week. We recorded the frequency of complications related to the procedure, including soft tissue, mechanical, and infectious complications.

Results:

Participants had improvements in mean ± SD DASH scores between baseline (36 ± 23) and a minimum of 2-year follow-up (19 ± 13) (mean difference 17 [95% confidence interval (CI) 1 to 33]; p = 0.04), and they had increases in days per week of prosthetic use time between baseline (4 ± 3) and the 2-year follow-up (7 ± 1) (mean difference 3 [95% CI 1 to 5]; p = 0.02). We found no difference in the physical function score (p = 0.47), pain interference score (p = 0.46), pain behavior score (p = 0.16), the DVPRS (p = 0.58), or prosthetic use time in hours per day (p = 0.09). We found no superficial soft tissue infections, but we did observe two soft tissue complications, two mechanical complications, and one skin penetration aperture complication consisting of marginal necrosis that healed uneventfully. No patients who developed these complications returned to the operating room.

Conclusion:

This FDA early feasibility study found notable improvements in patients’ DASH scores and prosthetic use, suggesting that transhumeral osseointegration using the OPRA implant system is a promising approach for patients who have lost a limb. Complications were relatively minor and treatable, and no infections were seen, which is consistent with prior evidence that infections may be considerably less frequent for those living with transhumeral amputation than for those who have undergone osseointegration for lower extremity amputations. As such, the technique appears to be promising in this patient population, with the caveat that this is a preliminary study in a very small selected patient population. These data can be used to justify the use of the OPRA implant system in appropriate patients living with transhumeral amputations, help inform future clinical trial design, as well as to support a Premarket Approval application with the FDA.

Level of Evidence:

Level II, therapeutic study.

项与 Odelepran 相关的新闻（医药）

2026-04-29

·韭菜炒鸡弹

[4.29内参] 隔夜美股因OpenAI增长不及预期引发AI板块集体回撤，日韩能源基建走强

4月29日早盘内参：AI主线遇冷与百元油价冲击，日韩半导体普跌与能源基建走强加微软合作生变，直接动摇全球AI产业链估值，纳指收跌0.9%，美股半导体惨跌（RMBS跌超21%）并迅速传导至日韩，东京电子与韩美半导体开盘普跌3%至6%，软银重挫近10%。中东局势恶化致油价突破100美元，资金强力向价值与防御轮动，美股能源股普涨，韩国SK燃气及乐天化学早盘大涨4%至8%。同时，日本央行加息信号与通胀上修预期促使本土金融及基建板块爆拉6%至14%，而利率敏感型资产遭抛售，美股大科技走弱且日韩REITs板块重挫5%至10%。美股ERAS因临床死亡事件单日腰斩并带崩生物科技板块，但韩国医药与军工电网呈现逆势独立走强特征。1. OpenAI增长不及预期引发全球AI与半导体共振杀跌行业事件，有报道称OpenAI未达内部收入与用户增长目标且与微软合作关系松动，当日直接重挫美股AI基础设施及芯片板块情绪，传导至日韩全线杀跌，影响范围覆盖全球半导体估值，属高强度跨市场事件，预计压制A股AI算力及半导体短期多头情绪，持续3-5天。隔夜美股： RMBS(-21.3%), NVTS(-17.4%), ARM(-8.0%), AMAT(-5.9%), LITE(-7.9%)日本开盘：软银集团(-9.9%), 东京电子(-6.0%), 爱德万测试(-6.0%)韩国开盘：主成工程(-7.0%), 韩美半导体(-3.4%)关联A股板块: AI算力芯片, 半导体设备, 光模块, CPO关联A股个股: 工业富联, 中际旭创, 新易盛, 寒武纪, 北方华创2. 霍尔木兹海峡危机致油价破百与全球通胀交易回归地缘政治与宏观事件，中东谈判破裂叠加阿联酋拟退出OPEC致霍尔木兹海峡断供风险激增，油价当日突破100美元，推升全球通胀预期并从成本端压制成长股，资金强力切向传统能源与化工，属高强度跨市场事件，预计持续3-5天。隔夜美股： DVN(+2.7%), OXY(+2.3%), MPC(+2.4%), XOM(+2.0%)日本开盘：日东电工(-9.1%)韩国开盘：乐天化学(+8.7%), 乐天精密化学(+8.1%), SK燃气(+6.6%), SK创新(+4.5%), S-OIL(+4.0%)关联A股板块: 石油开采, 炼化, 燃气, 油气油服关联A股个股: 中国海油, 中国石油, 招商轮船, 新奥股份, 荣盛石化3. 日本央行转向预期引爆本土金融基建与多国REITs杀跌宏观政策事件，日本央行释放提前加息及上调通胀预期信号，叠加美债10年期收益率升至4.37%，近1-2日直接驱动受益于利率上行的日本金融及基建板块出现一致性暴涨，同时重挫对利率高度敏感的日韩REITs板块，属中高强度跨市场事件。隔夜美股：微软(-1.0%), 苹果(-1.0%)日本开盘：きんでん(+14.4%), 関電工(+13.6%), 地方银行板块(+9.0%), REITs板块(-5.0%)韩国开盘：韩华REITs(-10.8%), SK REITs(-6.4%)关联A股板块: 银行, 建筑工程, 特高压工程, 房地产关联A股个股: 农业银行, 中国建筑, 中国西电, 平高电气, 万科A4. Erasca临床死亡事件重挫海外创新药情绪公司事件，ERAS在胰腺癌临床试验中出现药物副作用相关患者死亡，当日引发美股生物科技板块严重的外溢性恐慌抛售，属中级单市场外溢事件，可能对A股同类靶点或出海创新药情绪造成短期压制，持续1-2天。隔夜美股： ERAS(-48.3%), RLAY(-12.8%), BBIO(-6.5%), IMVT(-5.7%)日本开盘：无显著反应韩国开盘：生物医药个股(+7.0%)关联A股板块: 创新药, CRO, 生物制品关联A股个股: 药明康德, 恒瑞医药, 百济神州, 康龙化成5. 韩国电力设备与军工板块脱离指数独立暴涨行业订单需求事件，在指数受AI和宏观拖累下，韩国电网基础设施与军工重工板块受全球能源转型与地缘局势双重催化，早盘出现资金高度集中与显著超额收益，属中等强度日韩局部事件，直接映射A股出海链高景气方向。隔夜美股：无显著反应日本开盘：关电工(+13.6%)韩国开盘： LS生态能源(+12.0%), 现代罗特姆(+8.8%), LIG Nex1(+6.5%)关联A股板块: 电网设备, 变压器出海, 军工装备, 船舶制造关联A股个股: 许继电气, 思源电气, 中国船舶, 中航沈飞, 海兴电力昨夜美股和今日日韩关键股票数据 ( 2026-04-29 08:49 )美股： KNSA(23.5%), MAAS(21.4%), OMCL(20.9%), QMMM(19.4%), SANM(14.6%), CECO(14.4%), CNC(13.9%), CVLT(10.8%), RVMD(10.0%), WLDN(8.7%), WVE(8.4%), LGIH(8.0%), YSWY(7.7%), BEN(6.9%), CSIQ(6.7%), ALVO(6.7%), AXGN(6.6%), LFST(5.5%), OPRA(5.3%), AVB(5.3%), GLXY(5.2%), NWBI(5.0%), UDR(4.8%), BEAM(4.8%), CLOV(4.8%), NEO(4.8%), PKG(4.7%), NUE(4.7%), GTLB(4.6%), EQPT(4.6%), NBN(4.6%), EQR(4.5%), ALHC(4.5%), FIGR(4.4%), ESS(4.3%), CPT(4.3%), IP(4.2%), FBYD(4.1%), CCB(4.1%), ARLP(4.0%), MAA(4.0%), KO(3.9%), PLBL(3.8%), FA(3.7%), COKE(3.7%), STEP(3.6%), NRIX(3.6%), BL(3.4%), UNH(3.4%), VTR(3.4%)日本：きんでん(14.4%), 関電工(13.6%), 豊田合成(13.6%), 愛知製鋼(12.8%), オリックス(9.8%), パワーエックス(9.8%), 第四北越フィナンシャルグループ(9.6%), 清水建設(9.4%), 鹿島建設(9.2%), りそなホールディングス(9.1%), 群馬銀行(8.9%), ほくほくフィナンシャルグループ(8.8%), 北洋銀行(8.8%), 千葉興業銀行(8.5%), ＮＩＰＰＯＮ　ＥＸＰＲＥＳＳ　ホールディングス(8.3%), 五洋建設(8.2%), ジェイテクト(8.1%), 紀陽銀行(8.0%), 高砂熱学工業(8.0%), ふくおかフィナンシャルグループ(8.0%), 大成建設(7.9%), 千葉銀行(7.9%), 百十四銀行(7.8%), 日比谷総合設備(7.6%), ちゅうぎんフィナンシャルグループ(7.4%), 岩手銀行(7.3%), スカパーＪＳＡＴ(7.3%), 山口フィナンシャルグループ(7.2%), フェローテック(7.2%), 東京瓦斯(7.2%), 七十七銀行(7.1%), 八十二長野銀行(7.0%), 山梨中央銀行(7.0%), あいちフィナンシャルグループ(7.0%), トーエネック(7.0%), めぶきフィナンシャルグループ(6.9%), 百五銀行(6.9%), 九州フィナンシャルグループ(6.9%), 三十三フィナンシャルグループ(6.9%), 富山第一銀行(6.8%)韩国： LS에코에너지보통주(12.0%), 에스케이이터닉스보통주(11.8%), 서진시스템(10.1%), 가온전선보통주(9.9%), 엔씨소프트보통주(9.0%), 현대로템보통주(8.8%), 롯데케미칼보통주(8.7%), 롯데정밀화학보통주(8.1%), 고영테크놀러지(7.8%), 엘에스머트리얼즈(7.3%), 에스티큐브(7.1%), 대한전선보통주(6.8%), SK가스보통주(6.6%), LIG넥스원보통주(6.5%), 젬백스&카엘(6.4%), 지아이이노베이션(6.1%), 큐리옥스바이오시스템즈(5.5%), 케이엠더블유(5.3%), 리브스메드(5.1%), 삼표시멘트(5.0%), 두산퓨얼셀보통주(4.8%), 일진전기 보통주(4.7%), 오리온보통주(4.7%), SNT다이내믹스보통주(4.7%), 현대제철 보통주(4.6%), 휴림로봇(4.5%), SK이노베이션 보통주(4.5%), 올릭스(4.3%), S-OIL보통주(4.0%), 오름테라퓨틱(3.9%), 메디포스트(3.9%), SK오션플랜트보통주(3.8%), 비츠로셀(3.6%), 에이프릴바이오(3.4%), 알에프에이치아이씨(3.4%)

2026-03-04

·中国实用外科杂志

述评｜从精准解剖性根治手术到精准功能保全：直肠癌治疗理念变迁与未来展望

通信作者：张忠涛教授杨正阳医师【引用本文】杨正阳，张忠涛. 从精准解剖性根治手术到精准功能保全：直肠癌治疗理念变迁与未来展望[J]. 中国实用外科杂志,2026,46(2):180-183. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2026.02.04 从精准解剖性根治手术到精准功能保全：直肠癌治疗理念变迁与未来展望杨正阳，张忠涛中国实用外科杂志,2026,46(2):180-183 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2026.02.04 摘要直肠癌治疗理念正经历从根治性切除向功能保全的根本性转变。传统全直肠系膜切除可降低局部复发率，但常以牺牲肛门及生活功能为代价。以分子分型为导向的精准治疗时代，特别是新辅助放化疗联合免疫治疗的应用，显著提高了病理完全缓解率，为部分病人实现完全缓解后豁免手术提供了可能。等待观察策略的实践结果表明，达到临床完全缓解的病人长期生存结局与行根治术者相当，同时能最大程度保留器官功能与生活质量。然而，目前仍面临评估准确性不足、适宜病人选择标准模糊以及长期随访体系有待优化等挑战。未来，直肠癌治疗需综合考虑肿瘤控制、器官保全与生活质量等多重目标，这一变化不仅是技术的进步，更是以病人为中心的医学人文精神重要体现。基金项目：国家科技支撑计划项目（No.2015BAI13B09）作者单位：首都医科大学附属北京友谊医院普外科，北京 100050 通信作者：张忠涛，E-mail：zhangzht@ccmu.edu.cn 在我国，约2/3的直肠癌病人在诊断时已为局部进展期（Ⅱ/Ⅲ期）［1-2］。直肠癌，尤其中低位直肠癌，由于其解剖位置的特殊性，一直是临床治疗中的难点问题。其中，新辅助放化疗联合全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）是目前的标准手术治疗方案，新辅助治疗后的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率常<20%，绝大多数病人仍需行根治性手术［3］。TME的核心是沿解剖层面将直肠及系膜整体切除，可显著降低局部复发率。然而，根治性手术往往伴随肛门功能、泌尿生殖功能及生活质量的牺牲，尤其是中低位直肠癌病人，“保命”与“保肛”已成为难以两全的选择。过去二十年，肿瘤治疗进入了以分子分型为导向的精准治疗时代。靶向治疗与免疫治疗的兴起，不仅改变了晚期肠癌的治疗结局，也向肿瘤治疗的更早阶段推进［4］。其中，免疫检查点抑制剂不仅在微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷型（mismatch repair-deficient，dMMR）肿瘤中展现出显著疗效，其联合新辅助放化疗也能使微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）/错配修复完整型（mismatch repair-proficient，pMMR）直肠癌病人获得>40%的pCR率，使得实现临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的病人比例大幅提升［5-7］。在这一背景下，一个根本性问题随之浮现：对于通过精准新辅助治疗达到cCR的病人，传统的根治性TME是否仍是必需的；是否有可能在确保肿瘤学安全的前提下豁免手术，最大程度地保留器官与功能。这一问题推动了直肠癌诊疗理念的改变：从“无肿瘤的生存”转向“有尊严地生存”［8］。本文围绕直肠癌治疗理念的变迁，探讨从精准解剖性根治手术到精准功能保全的安全性、目前挑战与未来展望。 1 |从“根治”到“保功能”：治疗理念转变近两个世纪以来，直肠癌的外科治疗经历了从原始切除到解剖性根治，再到以器官保全为导向的精准治疗的演变历程。19世纪末，Miles创立的腹会阴联合切除术确立了直肠癌外科治疗的基本原则，但其代价是永久性腹部造口和泌尿生殖功能损伤。1982年，Heald提出的TME显著提高了局部控制率并降低了复发风险，成为现代直肠癌外科的“金标准”。TME的理论基础在于直肠系膜内可能存在的微小癌灶或转移淋巴结，完整切除可减少肿瘤残留。TME可显著降低局部复发率，并改善长期生存，这一技术迅速成为中低位直肠癌的标准术式。然而传统的TME仍存在明显局限性，尤其是对于中低位直肠癌病人，仍难以避免术后排便、排尿及性功能障碍，严重影响病人生活质量。其中，低位前切除综合征（low anterior resection syndrome，LARS）是TME后最常见的功能障碍，表现为排便频率增加、急迫感、失禁及排空困难，发生率高达50%~90%［9-11］。此外，盆腔自主神经损伤导致的性功能障碍和泌尿功能障碍同样严重影响生活质量。我国直肠癌发病特点与西方国家存在显著差异，中国的直肠癌多数属于中低位直肠癌［1-2］。因此，中国的直肠癌病人更加需要直面怎样从“如何切得更彻底”转向“如何在不影响疗效的前提下切得更少”这一临床问题。新辅助治疗概念的引入是治疗理念转变的第一个关键推动力，术前新辅助放化疗能显著降低局部复发率、提高R0切除率，并使部分肿瘤降期，为保肛手术创造可能。然而，传统新辅助治疗的pCR率仅在10%~20%，限制了手术豁免的进一步开展［12］。在此基础上，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）的出现进一步提升了术前治疗效果，在标准放化疗基础上增加诱导或巩固化疗，可将pCR率提升至25%~30%，并可有效控制微转移灶、改善远期生存［13］。免疫治疗的发展为直肠癌病人的“保功能”带来了更多的可能，2022年的突破性研究结果显示，dMMR局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）病人可单用多塔利单抗新辅助治疗，cCR率达100%，所有病人均避免了放化疗和手术，且随访期间无复发［14］。然而，dMMR/MSI-H型在直肠癌中占<10%，绝大多数病人为pMMR/MSS型，对单纯的免疫治疗反应不佳，属于“免疫冷肿瘤”。将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”是突破的关键。放疗在其中扮演了“免疫增敏剂”的核心角色，因此新辅助放化疗联合免疫治疗成为pMMR/MSS型LARC的重要治疗策略。笔者中心牵头开展的“友谊探索”系列研究结果显示，长程放化疗联合免疫治疗pMMR/MSS型LARC，pCR率达到40.0%且安全性良好［15］。进一步的随机对照Ⅱ期研究结果也证实了联合策略能显著提升pCR率［16］。据此，2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》首次明确推荐，将新辅助免疫治疗用于pMMR/MSS直肠癌（Ⅱ/Ⅲ级推荐）［17］。这标志着该疗法获得了国内权威指南的重要认可。 2 |等待观察策略实践与挑战巴西学者Habr-Gama开创性提出等待观察策略，即对于新辅助治疗后达到cCR的病人，采用密切随访观察而非立即手术的策略，使病人有机会避免手术创伤，同时保留器官功能［18］。这一策略的核心在于cCR是豁免手术的依据，其标准化定义是等待观察策略安全实施的前提。国际等待观察数据库的长期随访数据提示，cCR病人选择等待观察策略后长期肿瘤学结局（5年总生存率、5年无病生存率）与行根治性TME的病人相比，差异无统计学意义。更重要的是，选择等待观察的病人在肛门功能、泌尿功能和性功能的各个维度评分均显著优于行TME的病人［19］。相关生活质量研究结果证实，避免永久性造口和严重LARS综合征，能使病人在社交、心理和整体健康感知方面获得巨大收益。笔者团队发表的一项网状Meta分析结果显示，新辅助治疗后行TME的病人2年局部复发率最低，但等待观察和局部切除的病人在长期的生存结局（3年及5年总生存期）上均不劣于TME［20］。等待观察策略的成功实践标志着直肠癌治疗目标的正式转变：在追求肿瘤学安全性的基础上，器官功能的保全和生活质量的提升已成为重要的核心治疗目标。然而，cCR的标准化定义是等待观察策略安全实施的前提。目前cCR评估依赖于MRI、肠镜和直肠指诊结果：（1）直肠指诊无残留肿块或溃疡。（2）高清肠镜下黏膜完整、无肿瘤性溃疡或结节，原有病变部位为平坦瘢痕、黏膜苍白或毛细血管扩张。（3）高分辨率MRI影像显示肿瘤信号消失，纤维化组织无结节样强化，弥散加权成像无高信号。（4）可疑部位的活组织病理学检查结果呈阴性。满足以上标准方可定义为严格意义上的cCR。然而，以上方法均存在显著局限性。MRI难以区分纤维化与微量残存肿瘤；内镜活组织病理学检查存在取样误差；不同观察者间的指诊结果可能存在差异［21］。有研究结果显示，临床评估的cCR与pCR的一致性为70%~80%，若新辅助治疗联合免疫治疗则一致性更低［22-23］。因此，在临床实践中应高度重视cCR的精准评估，并在等待观察后实施更严格、更密集的随访方案，尤其在初始阶段缩短复查间隔，结合影像学检查、内镜及肿瘤标记物等多手段进行动态监测。此外，并非所有达到cCR的病人均适合等待观察策略，因此选择更加适合的病人同样重要。目前国内外共识均倾向于推荐“低复发风险且外科切除有技术难度或功能损伤大”的病人应用等待观察策略，例如低位直肠癌保肛困难者［21］。但“低复发风险”的定义较模糊，大致认为是早期肿瘤分期（cT2-3期）、无高危因素［如血管壁外侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）阴性、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）阴性］的病人更适合考虑等待观察策略。一旦选择等待观察策略，严密的监测是治疗安全的保障。国际等待观察数据库报告结果显示，约25%的病人在2年内会出现局部再生，其中绝大多数发生在肠壁原发灶部位，且88%发生在治疗后2年内［19］。因此，前2~3年的随访必须高度密集和规范，但最佳的评估手段和频率仍需探索。如何早期、精准识别出高复发风险的病人，对其发生肉眼可见的局部再生如何进行干预是重要挑战。 3 |未来展望目前直肠癌治疗目标已从单一的肿瘤控制扩展为肿瘤控制、器官保全与生活质量的三位一体。具体而言，直肠癌治疗目标的扩展体现在多个层面：在肿瘤学结局上，不仅关注短期缓解率，更重视长期生存；在功能结局上，注重保留排便、排尿及性功能；在生活质量上，强调社会心理适应和整体生活满意度［24］。这种多维目标的实现需要多学科团队的紧密协作，为病人提供全方位、全周期的管理。这种转变体现了对病人生活质量的重视，也反映了治疗理念的人文主义。随着治疗理念的转变，结直肠外科医生的角色也在发生深刻变化，从传统的“手术执行者”转变为“综合治疗策略的制定者与团队协调者”。这一转变要求外科医生不仅掌握手术技能，还需要深入了解肿瘤生物学特性、免疫微环境、影像学评估以及全身治疗策略，在直肠癌病人全程管理中主导治疗决策［25］。在治疗初始阶段，判断哪些病人可能通过新辅助治疗实现cCR；在治疗结束后，精准评估疗效，与病人充分沟通手术与等待观察策略的利弊；在等待观察策略期间，主导严密的随访，并随时准备进行挽救性手术。手术本身从常规治疗方案转变为一种补救性手段。目前，直肠癌精准功能保全治疗在临床实践中仍面临挑战［26-27］。外科医生与病人共同制定治疗决策，阐明等待观察策略的获益与潜在的不确定性。此外，长期随访体系必不可少，明确的监测频率及检查项目有利于提高病人随访依从性，进一步提升病人远期生存率。未来，直肠癌研究将聚焦于新型免疫联合疗法、基于多组学多模态的预测模型以及人工智能技术的应用［28］。其中，人工智能技术的应用前景广阔，其可通过多模态信息（影像学、基因学、病理学、临床数据等）实现早期风险预测、辅助诊断、精准术前评估［29-30］。例如基于MRI影像特征联合临床指标预测新辅助治疗后肿瘤完全缓解的可能性，或构建多模态融合模型动态评估复发风险。在药物研发层面，人工智能也可辅助药物靶点的发现、药物组合优化，提高临床转化效率。随着这些研究的深入，直肠癌治疗将更加精准、高效，最大程度地满足病人的个体化需求。直肠癌治疗理念经历了从“根治性切除”到“功能保全”的演变，这一发展趋势不仅是技术的进步，更是医学人文精神的重要体现。当前，直肠癌治疗在追求肿瘤学安全的同时，更加注重器官功能保全和生活质量提升。未来，随着分子生物学、免疫学、人工智能等技术的不断进步，直肠癌治疗将继续沿着精准化、个体化、微创化的方向前进，外科手术的角色将不断调整，非手术综合治疗策略的重要性将进一步提升。手术豁免并非意味着外科手术重要性的下降，而是标志着直肠癌整体治疗理念进入更个性化、更精准的新阶段。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明杨正阳负责检索文献、撰写稿件；张忠涛负责修改和审定稿件参考文献（在框内滑动手指即可浏览）［1］姚宏伟, 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2026-02-28

·毕凯今选

【重磅】Gut(IF-26.2)局部晚期直肠癌中免疫检查点抑制剂的共识指南

局部晚期直肠癌中免疫检查点抑制剂的共识指南摘要过去5年间，关于免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗局部进展期直肠癌(LARC)的临床研究在全球范围内蓬勃发展，中国已成为该领域领先的地区之一。为应对关键临床研究的突破性进展和证据积累，中华医学会外科学分会结直肠外科学组认识到有必要更新关于LARC围手术期及器官保留治疗策略制定的共识指引。本专家共识指引为ICIs在LARC人群中的适应症、用药方案、疗效评估及随访提供了统一标准，主要聚焦于围手术期管理和器官保留策略。本共识指引的诊断部分基于国际公认的错配修复/微卫星不稳定性检测定义，并强调了多学科团队在治疗决策中的重要性。在治疗方面，基于过去5年改变临床实践的关键研究结果，本专家共识对术前免疫治疗的持续时间、术后辅助治疗的必要性、局部切除及器官保留策略等提供了分级推荐。此外，我们细化了围手术期免疫治疗安全性的管理流程。本文件旨在为参与LARC治疗的外科医生、内科、放疗、病理及影像科医生、患者、护理人员以及卫生政策制定者提供参考。引言结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症，而直肠癌约占结直肠癌病例的近一半。局部进展期直肠癌(LARC)通常指II-III期疾病，其特征为T3-4肿瘤或淋巴结阳性(N+)且无转移。在免疫检查点抑制剂(ICIs)出现之前，LARC的标准治疗是新辅助同步放化疗(CRT)联合全直肠系膜切除术(TME)。然而，病理学完全缓解(pCR)率低于20%，这并不令人满意。约40%接受CRT联合TME治疗的患者会出现术后并发症，包括吻合口漏、泌尿系统功能障碍、性功能障碍和低位前切除综合征。一些患者还可能面临临时造口转为永久性造口的风险，不仅导致生活质量显著下降，还会带来社会适应挑战。 DNA错配修复功能缺陷(dMMR)会导致重复序列内的错配、插入和缺失累积，这种现象称为微卫星不稳定性(MSI)。高度微卫星不稳定(MSI-H)是一个明确界定的、独特癌症亚群的遗传标志，其特征是错配修复功能缺陷(dMMR)系统及其随之而来的无法纠正DNA损伤(主要是DNA复制过程中可能发生的单碱基对插入或缺失)的能力。根据患者的MMR功能和微卫星状态，直肠癌可分为三种类型：dMMR/MSI-H、错配修复功能完整(pMMR)/低度微卫星不稳定(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)。约5%-15%的直肠癌患者为dMMR/MSI-H型，尤其是在早期疾病患者中；其余患者(超过80%)为pMMR/MSI-L或MSS型。在绝大多数情况下，dMMR和MSI-H代表相同的生物学事件。因此，在临床实践中，dMMR和MSI-H通常被视为等效的生物标志物，而pMMR通常等同于MSS或MSI-L。值得注意的是，dMMR和MSI-H检测结果的不一致率约为10%。多项研究表明，在dMMR/MSI-HLARC的新辅助治疗中应用ICIs可显著提高pCR率，并使部分患者达到临床完全缓解(cCR)。该策略允许患者在获得疾病缓解的同时避免手术，从而使直肠和肛门功能得以完全保留。pMMR/MSS或MSI-L患者对免疫治疗反应不佳，而单纯免疫治疗对于转移性直肠癌患者基本无效。在CheckMate-142研究中，反应有限，20名接受程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)阻断抗体联合治疗的患者中仅1例有反应。然而，许多因素影响LARC患者的免疫治疗效果，包括免疫微环境和肠道菌群。此外，放疗对免疫微环境具有增敏作用。因此，对于pMMR/MSS或MSI-LLARC患者，免疫治疗联合放疗仍具有巨大潜力。大量研究表明，对此类LARC采用免疫治疗联合同步放化疗或短程放疗(SCRT)可显著提高pCR和cCR率，并使更多患者获得潜在的器官保留机会。本共识指引基于已发表的研究和共识指引专家组成员的临床经验，对免疫治疗的应用进行了阐述并形成推荐，旨在帮助全球临床医生安全地实施该技术，并为收集更多其在LARC中疗效的证据奠定基础。方法学检索策略与筛选标准对英文数据库(Medline、Embase、Web of Science、Cochrane Library)和中文数据库(CNKI、万方、维普)进行共识文献检索。检索策略详见在线补充附录1。纳入的研究为：2016年1月至2025年12月期间，发表于英文期刊、中文核心期刊或国际会议官方网站的、纳入LARC患者接受ICIs新辅助或围手术期免疫治疗的前瞻性或回顾性临床研究。本共识排除了文献综述、荟萃分析和病例报告。纳入的研究见在线补充附录2。共识制定共识指导小组由多学科、跨专业团队组成，包括34.1%(63/185)的结直肠肿瘤外科医生、28.6%(53/185)的肿瘤内科医生和37.3%(69/185)的放疗科医生。采用德尔菲法，基于所有专家的同意、不同意和有条件同意投票选项，达成共识建议。此过程以匿名方式进行，以确保每位专家意见的独立性。推荐强度分为强推荐(≥90%同意)或弱推荐(75%-90%同意)。采用GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)质量评估(高、中、低、极低)对本共识中现有证据的质量进行评级。共识形成和德尔菲法的详细过程见在线补充附录3和在线补充附录4。推荐意见 MMR/MSI检测推荐1：治疗前应常规确定患者的MMR和MSI状态(证据质量：高；推荐强度：强)。 MMR和MSI检测可用于LARC患者的预后分层、指导免疫治疗，并筛查林奇综合征等疾病。dMMR/MSI-H肿瘤携带大量突变，呈现广泛的免疫原性，因此对ICIs反应良好。多项研究表明; PD-1抑制剂在dMMR/MSI-HLARC患者中的有效性显著优于接受类似治疗的pMMR/MSS患者。因此，MMR/MSI状态是指导免疫治疗选择的重要生物标志物。建议所有LARC患者在治疗开始前常规检测其MMR/MSI状态。通常，dMMR等同于MSI-H，而pMMR等同于MSI-L或MSS。然而，MSI和MMR检测结果天然存在不一致，不一致率为10%-15%。对于有条件者，应同时检测MMR和MSI状态，以避免漏检，为患者争取最佳免疫治疗方案的机会。推荐2：应采用免疫组织化学(IHC)检测MMR，采用PCR检测MSI(证据质量：高；推荐强度：强)。推荐使用IHC法确定患者的MMR状态。四种MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)中任何一种缺失，即判定为dMMR；检测到四种MMR蛋白均表达，则判定为pMMR。推荐采用PCR毛细管电泳法确定患者的MSI状态。目前推荐采用国际金标准方法“2B3D(BAT25、BAT26、D2S123、D17S250和D5S346)”进行位点检测；该方法包括五个微卫星位点，由两个单核苷酸位点(BAT-25和BAT-26)和三个二核苷酸位点(D2S123、D5S346和D17S250)组成。评估标准分为三组：(1)无不稳定位点定义为MSS；(2)一个位点不稳定定义为MSI-L；(3)两个或以上位点不稳定定义为MSI-H。鉴于IHC方法简便易行，若无法同时检测患者的MMR和MSI状态，应先确定MMR状态；若检测结果为pMMR，再检测MSI状态。近年来，随着高通量测序平台的广泛应用，基于下一代测序平台的目标区域测序、全外显子组测序和全基因组测序已开始应用于MSI状态的判定。建议使用经认证的检测平台或在有资质的检测中心进行检测，以确保结果的准确性。多学科团队在治疗决策中的重要性推荐3：治疗前应建立MDT团队。治疗方案应根据持续评估动态调整(证据质量：高；推荐强度：强)。越来越多的临床证据表明，在LARC患者的新辅助治疗和器官保留治疗中使用ICIs，可显著提高pCR率、cCR率和R0切除率，表明ICIs是实现各项治疗目标的有前景的选择。中国及全球都在努力积累PD-1/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂临床应用的经验，期望这些新型疗法能帮助LARC患者获得更好的生存和生活质量。然而，外科医生对某些关键临床问题，如精确的疾病分期、cCR评估和不良事件(AEs)的管理等，尚不够熟悉。因此，MDT团队至关重要。我们建议组建MDT，全面评估患者的一般状况、诊断疾病、确定肿瘤侵犯的阶段/范围、根据其治疗目标评估是否适合免疫治疗，并参与全程治疗决策，包括药物选择、治疗持续时间、治疗反应评估、TME时机选择、局部切除或观察等待(W&W)策略的取舍，以及是否需要辅助治疗，从而使患者获得最适合的治疗。MDT应包含结直肠外科、肿瘤内科、放疗科、放射科、病理科和消化内科等科室人员。有条件中心也可邀请经验丰富的药学专家加入MDT。本共识指引中所有治疗决策的推荐必须基于MDT评估和讨论的结果。 dMMR/MSI-HLARC患者新辅助治疗推荐4：患者应接受为期3个月的PD-1/PD-L1抑制剂和/或CTLA-4抑制剂治疗，并立即评估疗效。未达到cCR的患者，可再进行3个月的ICI治疗，然后重新评估疗效(证据质量：中等；推荐强度：强)。众多小样本2期研究表明，可切除的II-III期dMMR/MSI-HCRC患者接受PD-1抑制剂治疗后行TME; PCR率>50%，且少有患者报告AEs。在单臂II期RATIONALE-214临床研究中，33例II/III期dMMR/MSI-HCRC患者接受了三个周期替雷利珠单抗治疗，其中29例(87.9%)接受了手术。切除标本的病理检查显示，主要病理缓解(MPR)率为89.7%(26/29); PCR率为62.1%(18/29)。PICC研究纳入了34例dMMR/MSI-H局部晚期CRC患者，随机接受特瑞普利单抗单药或联合塞来昔布治疗，结果显示，经过6个周期的新辅助治疗后，联合治疗组的pCR率达到88%，而特瑞普利单抗单药组为65%。II期NEOCAP研究纳入了53例dMMR/MSI-H或POLE/POLED-1突变型局部晚期CRC患者。经过3个月的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗后，23例患者接受了手术，14例(61%)达到pCR。在另一项纳入35例局部晚期不可切除或高风险可切除MSI-H/dMMR实体瘤患者的II期研究中，27例CRC患者入组，接受了6个月的帕博利珠单抗治疗，之后行手术切除。在接受手术的17例患者中; PCR率为65%。数项研究探索了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂作为dMMR/MSI-HLARC患者短周期新辅助治疗策略的初步疗效。虽然NICHE研究系列是该领域的开创性研究，但其具体结论主要聚焦于dMMR结肠癌。在一项1b期研究中，101例IIB-III期dMMR CRC患者按1:1的比例随机接受两剂信迪利单抗(第1天、第22天)联合一剂IBI310(一种CTLA-4抑制剂，第1天)或两剂信迪利单抗单药治疗，其中96例接受了手术。双免疫治疗组的pCR率显著高于单药治疗组(80% vs. 47.7%; P=0.0007)。丹麦的另一项研究评估了一个周期纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在早期dMMR直肠癌患者中的疗效和耐受性。5例患者达到cCR，且所有患者均选择W&W策略，避免了放疗和手术。在这些研究中，接受ICI新辅助治疗的大多数患者为II-III期(cT3/cT4或N+)CRC。具体而言; PICC研究中cT4患者的比例分别达到65%和88%。一项针对73例dMMR CRC患者的回顾性分析显示，cT4患者与cT2/cT3患者新辅助免疫治疗后的影像学缓解率无显著差异(84.0% vs. 85.4%；P=0.999)，cT4患者的pCR率与所有患者相当(分别为59.5%和57.1%)。在一项II期单臂研究中，32例高复发风险II期或III期dMMR/MSI-HCRC患者接受了1-3个周期帕博利珠单抗治疗后接受手术，最终pCR率达到59%(19/32)。一项单中心回顾性观察研究的结果显示，接受新辅助免疫治疗的cT4bM0期dMMR CRC患者的pCR率显著高于接受新辅助放化疗的患者(70.0% vs. 0.0%; P=0.004)。此外，与新辅助放化疗相比，新辅助免疫治疗显著降低了开腹手术率(P=0.000)和多器官切除率(P=0.025)，并显著提高了无病生存期(DFS)(P=0.0078)。因此，cT4肿瘤患者，尤其是cT4b肿瘤患者，从PD-1抑制剂新辅助治疗中的获益程度与cT2/cT3肿瘤患者相同，且能获得比同步放化疗更好的短期和长期疗效。然而，新辅助免疫治疗带来的pCR率提高能否转化为总生存期(OS)的延长仍不确定。数项研究回顾性分析了接受新辅助PD-1抑制剂治疗的dMMR CRC患者的复发和生存率，中位随访时间为17.1-27个月。接受手术治疗的患者2年肿瘤相关DFS率、2年局部无复发生存(RFS)率、2年无远处转移生存率和2年OS率均为100%。在PICC研究中，2024年更新的3年随访数据显示; PD-1抑制剂联合塞来昔布组的无事件生存(EFS)率为100%; PD-1抑制剂单药治疗组为94%。目前，两项3期研究正在进行中，即Neoshot研究(NCT05890742)和AZUR-2研究(NCT05855200)，分别探索信迪利单抗联合IBI310(一种CTLA-4抑制剂)以及多塔利单抗(一种PD-1抑制剂)用于局部晚期dMMR/MSI-HCRC患者的新辅助和围手术期治疗。这两项研究的发表将为免疫治疗的围手术期应用提供更多依据。新辅助ICIs的最佳持续时间尚未最终确定。在当前研究中; PD-1抑制剂通常作为单药治疗9-18周(3-6个周期，Q3W)，或在术后联合CTLA-4抑制剂治疗4‒6周(2剂PD-1抑制剂，Q2W或Q3W；1剂CTLA-4抑制剂)。有报道称，使用帕博利珠单抗进行1个周期新辅助治疗后，术后pCR率可达44%-46%，而增加新辅助ICIs治疗的周期数可提高pCR率。然而，这些研究均为单臂研究; PCR率与治疗周期数之间的关系需通过随机对照研究(RCTs)进一步证实。基于以上考虑，本编写组建议在完成3个月新辅助ICIs治疗后进行疗效评估，以便早期发现疾病进展、AEs和延迟手术。对于未能达到cCR的患者，可再进行3个月的ICIs治疗，之后重新评估。辅助治疗推荐5：对于已接受新辅助ICI治疗的患者，尚无公认的术后辅助治疗方案推荐。未能达到pCR的患者可继续原方案治疗或转为标准辅助化疗(证据质量：极低；推荐强度：强)。关于已接受PD-1抑制剂新辅助治疗的dMMR/MSI-H患者的最佳术后辅助治疗，证据尚不充分。根据"术前有效方案可用于术后治疗"的原则，术前治疗后无疾病进展的患者可使用术前方案。然而，达到pCR的患者预后极佳，因此这些患者可以选择不接受任何辅助治疗。对于淋巴结阳性且未达pCR的患者，可继续术前ICI治疗或进行辅助化疗。是否进行辅助化疗应与患者充分讨论。推荐6：未接受新辅助ICI治疗的患者，不应常规给予辅助ICI治疗。高复发风险患者可积极参与临床研究(证据质量：极低；推荐强度：强)。 ATOMIC研究是首个评估ICIs作为dMMR CRC辅助治疗疗效的III期临床研究。该研究纳入III期dMMR结肠癌患者，旨在探讨阿替利珠单抗联合mFOLFOX6化疗的疗效和安全性。mFOLFOX6单药组的3年DFS率为76.6%，而阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组为86.4%。两组间3-4级免疫相关不良事件(irAEs)发生率无显著差异。然而，免疫治疗在dMMR/MSI-HLARC辅助治疗中的应用仍在探索中，数项研究正在进行。例如，一项III期研究(NCT06520683)正在评估替雷利珠单抗对比标准治疗(化疗或观察)作为未接受过免疫治疗、肿瘤复发高风险的II期dMMR/MSI-HCRC患者术后辅助治疗的疗效。目前尚无ICIs辅助治疗的长期生存数据发表；因此，常规不推荐临床使用。鼓励患者积极参与辅助免疫治疗的临床研究。 dMMR/MSI-HLARC患者的器官保留 5-10年前，全程新辅助治疗(TNT)和新辅助治疗被认为是LARC患者的标准治疗。然而，最新NCCN指南推荐新辅助免疫治疗而非TNT作为dMMR/MSI-HLARC患者的首选治疗策略。放疗和手术可能导致永久性损伤，如泌尿系统损伤和性功能障碍，显著降低患者的生活质量。LARC新辅助治疗后的W&W策略或局部切除可以帮助患者在保留直肠肛门功能和生活质量的同时获得更长的生存。鉴于中低位直肠癌患者对保留直肠肛门功能的强烈需求，近期发表和正在进行的新辅助治疗临床研究大多将完全缓解(CR)率(定义为cCR+pCR率)作为主要研究终点。在接受数个周期的新辅助治疗后，患者可以选择TME手术或W&W策略，以避免手术并发症。推荐7：有强烈保肛意愿的中低位dMMR/MSI-H患者应接受至少6个月的新辅助ICIs治疗，达到cCR的患者可行W&W策略管理(证据质量：低；推荐强度：强)。多项小型II期研究和回顾性研究表明; PD-1抑制剂单药或联合其他方案治疗dMMR/MSI-HLARC患者可获得较高的cCR率和持久的缓解。W&W期间无疾病复发或转移。纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)发起的一项里程碑式研究显示，首批12例dMMR/MSI-H直肠癌患者接受多塔利单抗治疗6个月的cCR率达到100%。所有患者随后均接受W&W策略管理，随访期间(6-25个月)未发生局部肿瘤再生长或远处转移。进一步分析显示，49例dMMR LARC患者均达到cCR并接受非手术治疗。另一项纳入16例T3-T4期或淋巴结阳性dMMR/MSI-H直肠癌患者的II期研究显示，接受8个周期信迪利单抗治疗后，9例患者达到cCR。在中位17.2个月的W&W策略后，所有患者均存活且无复发。关于器官保留治疗中PD-1抑制剂使用的最佳持续时间尚无确切结论，但足够的药物暴露可能带来更高的cCR率。另一项在dMMR LARC患者中开展的新辅助双免疫治疗研究显示，2/7的患者在1个月后未达到cCR，而所有7例患者在额外一个月的双免疫治疗后均达到cCR。当前研究大多采用PD-1抑制剂单药治疗6个月，这比新辅助治疗的持续时间更长。NEOCAP研究结果显示; PD-1单药治疗6个月后的cCR率达到54%，而在MSKCC研究中，100%的患者在治疗6个月后达到cCR。数项研究表明，从开始PD-1抑制剂治疗到达到cCR的中位时间为3.8-5.8个月；接受PD-1抑制剂治疗1年的患者疾病进展可能性更低。因此，治疗6个月或更长时间可为肿瘤退缩提供充足时间，使更高比例的患者达到cCR，从而接受W&W策略管理。如果患者在不足6个月的治疗后达到cCR; PD-1治疗应持续至满6个月。上述研究纳入的dMMR/MSI-H直肠癌患者大多为II-III期，少数为I期患者。然而，本共识重点关注并针对II-III期疾病提出建议。在MSKCC研究中，T0-2患者比例为21%(10/48)，淋巴结阴性患者比例为15%(7/48)。在一项回顾性研究中，纳入的19例患者中仅1例为I期疾病，而NEOCAP研究中未纳入I期患者。PD-1抑制剂用于I期肿瘤患者以实现器官保留的临床证据尚不充分。而且，局部切除和同步放化疗也可用于实现保肛，提高cCR率和W&W策略的可行性，且预后良好。因此，我们不建议对I期疾病患者使用PD-1抑制剂。此外，这些研究中相当一部分cT4疾病患者接受了W&W策略管理。目前无证据表明接受免疫治疗的cT4肿瘤患者在W&W策略后具有更高的复发风险或更短的OS。因此，该策略可安全地提供给cT4肿瘤患者。近期研究大多采用PD-1抑制剂单药治疗。PD-1抑制剂联合其他药物是否能更快达到cCR或产生更好的长期生存数据尚不清楚。因此，鼓励积极开展临床研究。推荐8：对于ICI治疗6个月后未达到cCR的高复发风险患者，推荐进行放化疗(CRT)。放化疗后达到cCR的患者仍可选择W&W策略(证据质量：低；推荐强度：强)。一项研究纳入了16名接受PD-1抑制剂治疗的患者，其中13名接受了至少6个月的治疗。在接受TME的6名患者中，3名达到pCR，另外9名(56%)达到cCR并接受随访。达到完全缓解(pCR或cCR)的中位时间为5.2个月。其中两名患者在接受PD-1抑制剂治疗6个月后达到近临床完全缓解(ncCR)，并选择继续治疗；一名患者在治疗25个周期后接受手术并达到pCR，另一名患者仅经过12个周期治疗就达到了pCR。这些结果表明，在个别病例中，灵活确定治疗持续时间可能是必要的。另一项纳入dMMR实体瘤患者的II期研究包括8名(23%)直肠癌患者。新辅助帕博利珠单抗的预定疗程为6个月，之后进行手术或非手术治疗，之后患者继续接受帕博利珠单抗治疗6个月。两名患者接受了手术切除，一例因接受两个周期治疗后疾病进展，术后病理证实有残留癌，另一例患者术后达到pCR。在6名接受非手术治疗的患者中，2名达到cCR，3名达到部分缓解，1名病情稳定。接受帕博利珠单抗治疗9个月后，1名患者出现疾病进展，另一名患者撤回知情同意，其余患者已完成或正在继续接受12个月的治疗。这些结果表明，应在治疗开始后3个月内进行影像学评估，以早期发现局部复发和远处转移。对于新辅助治疗反应欠佳或在6个月内未能达到cCR的患者，特别是那些具有高复发风险的患者，应考虑及时进行TME。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，未接受过免疫治疗的dMMR/MSI-HLARC患者应接受6个月的PD-1抑制剂单药新辅助治疗。治疗期间，建议每2-3个月通过影像学进行重新分期。达到cCR的患者符合积极监测的条件。对于肿瘤退缩不佳的患者，建议进行放化疗(CRT)。如果放化疗后达到cCR，W&W策略仍然是一个可行的选择。目前，对于初始免疫检查点抑制剂治疗后未达到cCR的患者，没有证据支持将免疫治疗延长至6个月以上。由于免疫治疗的特殊性，其疗效评估面临独特挑战。影像学检查(MRI/正电子发射断层扫描-CT)在区分病理学完全缓解和影像学假性进展方面存在显著局限性。这种挑战是由于免疫治疗后肿瘤床内持续的炎症反应、纤维化和免疫细胞浸润，这些在影像学上可表现为持续存在的肿块或异常信号，因此难以与活性肿瘤细胞区分。一项针对13名患者的队列研究显示，接受新辅助免疫治疗后出现假性残留的患者比例高达76.9%。三名达到pCR的患者曾被诊断为疾病进展，经历了假性进展(23.1%，3/13)。此外，免疫治疗组中有四名患者(30.8%)出现新发淋巴结肿大，而术后病理提示为非转移性。如果患者在免疫治疗6个月后仍未达到cCR，应考虑假性残留肿瘤的可能性。如果患者器官保留意愿强烈，建议进行局部切除。若结果为阴性，在与患者及其家属充分沟通和慎重考虑后，可选择局部切除或W&W策略。推荐9：应充分告知患者免疫治疗和W&W策略的获益与风险。W&W期间需密切监测，以评估潜在的肿瘤再生长和转移(证据质量：低；推荐强度：强)。关于多塔利单抗治疗dMMR LARC患者的II期研究仍然是免疫治疗后W&W策略最具影响力的临床研究，最初招募的12名患者均已达到cCR并进入监测阶段。81%的患者报告在9周内症状得到缓解。2025年报告了最新结果，共有103名患者完成治疗。经过6个月的多塔利单抗治疗，49名dMMR LARC患者(队列1)达到cCR并接受了非手术治疗。在纳入54名dMMR非直肠实体瘤患者的队列2中，35名患者达到cCR，33名选择进行非手术治疗。在所有117名纳入的患者中，2年RFS为92%，复发的中位随访时间为20.0个月。这项研究代表了dMMR实体瘤治疗的一个里程碑，特别是在直肠癌患者中取得的卓越结果。我们期待在更大规模的II期AZUR-1研究(NCT05723562)中观察到更多显著结果。另一项多中心回顾性队列研究纳入了61名dMMR/MSI-H LARC患者，其中44名(72.1%)符合cCR标准，中位随访时间为29.1个月。随访期间未观察到任何患者出现局部复发或远处转移，3年DFS和OS率均为100%。在这项研究中，一名患者在停止治疗11个月后，CT影像提示疑似腹主动脉旁和髂总动脉淋巴结转移，且血清癌胚抗原水平升高。然而，淋巴结活检提示为伴有免疫细胞浸润的炎症，而非肿瘤细胞。免疫治疗后出现淋巴结肿大可能是由于肉芽肿/类结节病样病变或淋巴结免疫反应。另一项纳入73名患者的回顾性研究显示，在中位随访时间17.2个月后，一名死于心血管疾病的患者和一名肿瘤无法切除的患者出现疾病进展。2年肿瘤特异性OS和DFS率均为100%。现有研究表明，W&W策略仍然安全，局部肿瘤再生长后的切除率很高。OPRA研究的结果显示，在5年随访期间，达到cCR或ncCR后采用W&W策略管理的患者，其肿瘤学安全性与接受TME手术的患者相似。局部肿瘤再生长后，接受TME的患者中有80-91%实现了R0切除。尽管如此，接受W&W的患者仍面临局部再生长和远处转移的风险增加，需要更密切的随访(在线补充附录5)。虽然小型II期和回顾性研究的证据表明，该策略在免疫治疗后可能相对安全，但相关风险不容忽视。至关重要的是，目前缺乏大规模研究数据来证实其长期肿瘤学安全性。 MMR/MSI状态未知或pMMR/MSS的LARC患者众多临床研究探索了将PD-1/PD-L1抑制剂作为pMMR/MSS LARC患者新辅助治疗和器官保留治疗的组成部分。PD-1/PD-L1抑制剂可以提高接受新辅助治疗患者的pCR率；然而，很少有研究表明PD-1/PD-L1抑制剂能够延长DFS。但这些研究多为小样本量的II期研究。临床医生在考虑将PD-1/PD-L1抑制剂用于pMMR/MSS LARC患者的新辅助治疗和器官保留治疗时，应谨慎行事。然而，当ICIs与TNT或新辅助治疗联合使用时，仍需密切监测潜在的累积毒性风险。irAEs可能与化疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应以及放疗引起的放射性皮炎或肠炎等副作用叠加或混淆。这些副作用使不良事件的归因和管理变得复杂。因此，强烈建议在治疗前进行全面的基线评估，并在治疗期间实施密切监测。相关内容请参考“围手术期免疫治疗的安全性管理”部分。 pMMR/MSSLARC患者的新辅助治疗长程放化疗(LCRT)联合ICIs LCRT(1.8-2Gy/次×22-25次，同步口服卡培他滨)是pMMR/MSS或MMR/MSI状态未知LARC患者的标准新辅助治疗，但pCR率低于20%。在包括长程放疗在内的TNT方面，在放化疗前后加入数个周期的诱导化疗或巩固化疗可以提高pCR率。大量研究表明，使用PD-1/PD-L1抑制剂联合CRT或LCRT为基础的TNT，对于pMMR/MSS LARC患者是一种安全有效的新辅助治疗形式，可以增加肿瘤退缩和器官保留的可能性。推荐10：LCRT可与3-6个周期的ICI新辅助治疗同时或序贯进行，之后行TME。术后可常规进行辅助化疗(证据质量：中等；推荐强度：弱)。数项单臂II期研究探索了CRT同时或序贯联合3‒6个周期PD-1/PD-L1抑制剂治疗LARC患者的初步疗效; PCR率在22%至34.5%之间。AVANA研究探索了术前化疗和放疗联合avelumab治疗LARC的疗效。在96名可评估病理反应的患者中，22名(23%)达到pCR，59名(61.5%)达到MPR。II期单臂研究VOLTAGE、NSABP-FR2和PANDORA分别探索了序贯使用5个周期纳武利尤单抗、4个周期度伐利尤单抗和3个周期度伐利尤单抗的疗效，报告的pCR率分别为30%、22.2%和32.7%。在CHOICEI研究中，探索了信迪利单抗与4个周期LCRT同步用于LARC治疗的疗效。cCR率为38.9%，CR率为52.2%，器官保留率为61.1%，肛门保留率为94.4%。多中心NECTAR研究报告，LARC患者接受CRT联合3个周期替雷利珠单抗作为新辅助治疗。在纳入研究的50名患者中; PCR率达到40%。进一步的RCT研究纳入了186名LARC患者，随机分为CRT联合同步替雷利珠单抗组(A组)、序贯替雷利珠单抗组(B组)或单纯CRT组。结果显示，A组和B组的pCR率分别为27.1%和32.7%。在联合治疗方面，一项回顾性研究探索了CRT联合替雷利珠单抗和胸腺法新作为LARC患者新辅助治疗的方案。pCR率达到61.5%，高于CRT联合替雷利珠单抗治疗组的38.5%。上述研究初步探索了LCRT联合ICI新辅助治疗，可以显著提高pCR率，且无明显安全性问题。因此，在临床实践中可考虑这种联合治疗方案。推荐11：基线高复发风险或保肛意愿强烈但治疗困难的患者，可采用TNT联合ICIs治疗，之后行TME手术(证据质量：中等；推荐强度：弱)。一项II期RCT纳入了134名LARC患者，其中近80%的高风险患者被随机分配到研究组(四个周期信迪利单抗联合CAPEOX方案并同步进行LCRT)或对照组(四个周期CAPEOX方案单药并同步进行LCRT)；达到cCR的患者继续接受四个周期CAPEOX方案巩固治疗，其余患者接受TME手术并在术后接受四个周期CAPEOX辅助化疗。主要终点CR率(cCR率+pCR率)在研究组显著高于对照组(44.8% vs. 26.9%)。在PKUCH04、DUREC和NRG-GI002研究中，卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗分别与基于LCRT的TNT方案联合用于高复发风险患者，产生的pCR率分别为33.3%、39%和31.9%。NRG-GI002研究的随访数据显示，接受帕博利珠单抗联合TNT治疗患者的3年OS率显著高于TNT组患者(95% vs. 87%)，首次证实新辅助免疫治疗可能改善长期生存。上述研究纳入了具有至少一项高复发风险因素(包括cT3c-d/4、壁外血管侵犯(EMVI)、直肠系膜筋膜(MRF)受累、N2、低位或手术无法实现直肠保留)的LARC患者，以探索基于LCRT的TNT联合ICIs作为新辅助治疗的初步疗效。这些研究中采用的新辅助方案各不相同，包括诱导化疗+单纯CRT、联合巩固化疗或CRT+巩固化疗。PD-1/PD-L1抑制剂可在TNT全程使用，或在一个或两个阶段使用。然而，许多临床问题，如CRT或TNT与PD-1/PD-L1抑制剂的最佳联合方式、术前放疗与手术的间隔时间、全身治疗周期，以及加入PD-1/PD-L1抑制剂对延长生存期的影响不确定性等，仍有待通过更大样本量的临床研究进行验证。鉴于pCR率的显著提高，临床医生可根据患者的具体情况实施该方案，或建议患者参与相关的临床研究。短程放疗(SCRT)联合免疫治疗推荐12：患者可采用SCRT联合ICIs及2‒6个周期CAPEOX治疗，之后行TME。免疫治疗总持续时间不应超过6个月(证据质量：中等；推荐强度：强)。 SCRT续贯CAPEOX也是LARC的标准治疗方案之一。UNIONII期前瞻性单臂研究研究了LARC患者接受SCRT后行两个周期CAPEOX化疗联合卡瑞利珠单抗和TME的初步疗效。MSS/pMMR组的pCR率为46%，R0切除率为100%，肛门保留率为89%。进一步的III期RCT研究(UNION)纳入了231名LARC患者，其中113名研究组患者接受SCRT后行两个周期卡瑞利珠单抗联合CAPEOX作为新辅助治疗。对照组患者接受常规同步CRT后行两个周期CAPEOX新辅助治疗。研究组的pCR率显著高于对照组(39.8% vs. 15.3%)，而3年随访后中位EFS和OS均未达到。此外，数项II期研究采用了类似的方案，即SCRT后行2-4个周期PD-1/PD-L1抑制剂联合CAPEOX或mFOLFOX6方案作为新辅助治疗; PCR率在37.5%至58.5%之间。评估mFOLFOX6续贯6个周期avelumab治疗LARC疗效和安全性的多中心、开放标签、单臂II期Averectal研究显示; PCR率为37.5%，MPR率为67.5%。PERCAM研究纳入了32名MSSLARC患者，接受SCRT后行两个周期CAPEOX和六个周期PD-L1抑制剂(恩沃利单抗)治疗；pCR率为62.5%，MPR率为75%。另一项单中心、开放标签RCT纳入111名pMMR/MSSLARC患者，随机分配接受SCRT后行四个周期替雷利珠单抗联合CAPEOX(研究组，n=53)或SCRT后行四个周期CAPEOX(对照组，n=58)。在接受TME的82名患者中，研究组的pCR率为58.5%(23/42)，对照组为37.5%(15/40)。两组间3-4级AEs发生率相当。此外，一项单臂II期研究探索了CAPEOX联合六个周期替雷利珠单抗联用5次分割的短程低分割放疗的疗效。在新辅助治疗结束后2-4周进行TME。在接受手术的23名患者中; PCR率为56.5%，R0切除率为100%。有观点认为，放疗照射直肠系膜和区域淋巴结可能损伤T淋巴细胞并导致放射性纤维化。基于此考虑，一项开放标签、多中心、II期研究纳入了MSS/pMMR LARC患者，接受淋巴结保留的改良SCRT(照射靶区仅包括原发肿瘤，不包括肿瘤引流淋巴结)，随后行四个周期CAPEOX联合替雷利珠单抗治疗。共纳入46名患者，其中80%为淋巴结阳性。其中33名患者接受了手术，R0切除率、pCR率和MPR率分别为100%、78.8%和90.9%。因此，对于pMMR/MSS或MMR/MSI状态未知的LARC患者，可考虑采用SCRT后行免疫治疗和化疗作为新辅助治疗。或者，可建议患者参与类似的临床研究。然而，该方案的长期生存获益仍不清楚，需要确证性III期研究的长期随访数据。 pMMR/MSSLARC患者的器官保留鉴于接受免疫治疗的pMMR/MSS或MMR/MSI状态未知LARC患者的pCR和cCR率明显低于dMMR/MSI-H肿瘤患者，研究者对此类患者进行旨在器官保留的探索变得更加谨慎。因此，相关的临床证据较为缺乏。临床医生在实施基于PD-1/PD-L1抑制剂的器官保留治疗方案时也应更加谨慎。本节仅对此类患者的器官保留治疗方案提供建议。其他关于器官保留治疗的建议与dMMR/MSI-H LARC患者相同(参见“dMMR/MSI-HLARC患者的器官保留”部分)。推荐13：保肛意愿强烈的患者，在达到cCR后可选择W&W，同时临床医生应充分告知其可能无法达到cCR(证据质量：低；推荐强度：强)。旨在研究W&W策略或器官保留的临床研究有限。大多数研究使用CR(cCR+pCR)率或生存指标作为终点。目前缺乏III期临床研究，相关数据受限于显著的异质性和小样本量。尽管如此，LCRT联合免疫治疗在器官保留和延长生存方面显示出巨大潜力。一项单臂II期临床研究纳入了23名无危险因素的I-III期低位MSS直肠癌(距离肛缘<5cm)患者，接受LCRT联合信迪利单抗治疗。结果显示cCR率为43.5%(10/23)。总体肛门保留率为95.5%(21/22)，而直肠保留率为59.1%(13/22)。同样，在另一项单臂、开放标签II期研究中，纳入了18名极低位直肠癌(距离齿状线≤2cm)患者，接受了LCRT。在首次放疗后2周加入2个疗程的PD-1抑制剂方案。放疗结束后，给予卡培他滨或CAPEOX治疗，随后再进行2个疗程的PD-1抑制剂治疗。共有7名患者(38.9%)达到cCR，器官保留率为61.1%，肛门保留率为94.4%(17/18)。另一项II期RCT显示，44.8%的LARC患者在接受LCRT联合免疫治疗后达到CR。这些患者实现了直肠和肛门等重要器官的保留，但长期生存数据尚未公布。首个探索SCRT联合免疫治疗用于LARC患者器官保留疗效的TORCH研究，纳入了130名LARC患者，并按1:1随机分配至巩固组(A组)或诱导组(B组)。A组患者接受SCRT后行六个周期特瑞普利单抗联合CAPEOX化疗。B组患者接受两个周期特瑞普利单抗联合CAPEOX后行SCRT，之后再接受四个周期特瑞普利单抗联合CAPEOX作为巩固治疗。在最终纳入分析的121名患者中，A组(n=62)的CR率达到56.5%(15cCR+20pCR)，而B组(n=59)的CR率达到54.2%(15cCR+17pCR)。A组患者的cCR率更高(43.5% vs. 35.6%)，表明巩固新辅助免疫治疗方案可能为W&W策略和器官保留提供更多机会。总之，LCRT或SCRT联合ICIs可以提高cCR率和器官保留率。然而，关于采用W&W策略是否会导致远处转移风险增加或OS降低，目前尚未达成共识。临床医生在充分评估疾病复发风险后，应慎重考虑此策略。因此，鼓励研究者开展更多以器官保留策略为目标的临床研究，将W&W策略或器官保留率作为研究终点之一，以期LARC患者在延长OS的同时获得更好的生活质量。根据临床评估，采用W&W策略的禁忌症包括：(1)具有高局部复发或远处转移风险的直肠癌；(2)无法耐受新辅助治疗；(3)不愿意或不能接受W&W相关的风险；(4)因依从性差而无法坚持密切监测。此外，必须尊重患者意愿，并与患者充分讨论治疗方案、随访方案以及潜在的复发和转移风险。双免疫治疗推荐14：不推荐将双免疫治疗方案用于新辅助治疗或器官保留治疗。考虑到可能的获益，可推荐患者积极参与临床研究(证据质量：极低；推荐强度：强)。目前纳入双免疫治疗作为pMMR/MSS LARC患者新辅助治疗的临床研究很少，且样本量极小。NEST-1研究纳入了10名CRC患者，接受一剂BOT(一种CTLA-4抗体)联合两剂BAL(一种PD-1抗体)治疗。在7名MSSLARC患者中，两名出现3级AEs，仅一名达到pCR。在NEST-2研究中，BAL的治疗周期数增加到四个周期。在15名MSS LARC患者中，6名达到cCR，7名未完成全部四个周期治疗。CHINOREC研究的中期分析结果显示，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的10名LARC患者中，8名出现1-2级手术并发症，未发生3级手术并发症。鉴于转移性CRC中双免疫治疗相关的AEs数量多于单免疫治疗，在确定LARC患者是否需要接受双免疫治疗时需谨慎。由于缺乏疗效数据和irAEs的可能性，不建议对这些患者进行双免疫治疗。鼓励积极参与临床研究。局部切除推荐15：新辅助ICIs治疗后，ycT1N0M0或保肛意愿强烈但治疗困难的ycT2N0M0病例，经过审慎的MDT评估后可接受局部切除(LE)。对于基线高复发风险的ypT1-2患者，推荐行TME；对于ypT0患者，在充分告知获益与风险后，推荐采用W&W策略(证据质量：极低；推荐强度：强)。局部切除(LE)方法，如内镜下切除或经肛切除，是早期直肠癌的主要根治性治疗形式。一项纳入20项临床研究，比较LE和TME治疗早期直肠癌肿瘤学结果的系统回顾和荟萃分析显示，LE更适合无危险因素的直肠癌患者。接受LE治疗的直肠癌患者，在监测临床分期的情况下，治疗效果令人满意，R0切除率为96.7%，5年DFS率为93.0%，5年OS率为81.6%。由于能比TME更好地保留直肠和肛门结构和功能，新辅助治疗后使用LE的情况越来越普遍。里程碑式的GRECCAR2研究纳入了186名cT2-3N0-1直肠癌患者。其中，145名对新辅助治疗反应良好，被随机分配到LE组和TME组。两组在5年局部复发率、转移性疾病、OS或DFS方面均无显著差异。多中心、随机对照、非劣效性III期TAU-TEM研究纳入了cT2-3abN0M0直肠癌患者。共有173名患者被随机分配到新辅助治疗联合LE组或TME组。最终，新辅助治疗联合LE组中有82.7%(67/81)的患者实现了器官保留; PCR率为44.3%(35/79)。此外，CARTS研究纳入了55名cT1-3N0M0直肠癌患者，他们在接受新辅助放化疗后接受了LE，器官保留率为63.6%(35/55)。长期肿瘤学结果令人满意，5年局部复发率为7.7%，5年DFS率为81.6%，5年OS率为82.8%。新辅助治疗后进行LE的关键是识别合适的患者并密切随访。仅推荐ycT1N0M0肿瘤患者在LE后采用W&W策略，且应在高质量中心进行，以确保准确的病理分期和良好的患者管理。研究表明，含PD-1抑制剂的新辅助治疗可以显著促进肿瘤退缩，提高cCR率和接受W&W策略管理的患者比例。因此，对于新辅助治疗后残留肿瘤较小的患者，LE后采用W&W可能是一种安全有效的器官保留策略。目前，新辅助免疫治疗后使用LE的长期随访数据尚缺乏，但鼓励开展更多临床研究。围手术期免疫治疗的安全性管理免疫治疗在提高pCR率和cCR率的同时，也可能诱发一系列不同程度的irAEs。irAEs的发生时间、累及器官和临床表现多样。此外，在pMMR/MSSLARC患者中，新辅助免疫治疗通常与化疗和放疗联合使用；因此，irAEs可能与放化疗引起的不良反应相混淆。临床医生应努力更准确地识别irAEs，并对整个治疗过程实施严格管理。推荐16：应识别特定人群，并进行完整的基线检查和新辅助治疗期间的irAE监测。应特别关注免疫介导的心肌炎和肺炎，因为这两种情况与高死亡率相关(证据质量：高；推荐强度：强)。免疫治疗的安全性相对较好。根据多项研究，大多数irAEs为1/2级，≥3级irAEs的发生率相对较低。对于可能存在ICI相关毒性或其他意外毒性潜在风险的患者，如器官移植后、老年或患有自身免疫性疾病(银屑病、类风湿性关节炎等)的患者，应谨慎选择免疫治疗方案。全面的基线评估有助于识别irAEs高风险患者，包括常规生命体征测量和体格检查(特别注意皮肤和粘膜状况)；血液学和生化检查(全血细胞计数、肝肾功能检查、电解质水平)；心肌酶谱(特别注意肌钙蛋白I/T和肌酸激酶-MB水平)；甲状腺功能(促甲状腺激素、FT3和FT4水平)；肾上腺皮质激素(血清皮质醇水平)；垂体功能检查；心电图和超声心动图(适用于有危险因素的患者)；肺功能；尿常规；以及传染病筛查。数项研究表明，直肠癌患者接受免疫治疗联合放化疗后出现irAEs，主要与内分泌系统、肝脏、皮肤、胃肠道和骨骼肌肉系统相关。irAEs可发生在免疫治疗的任何阶段，但通常具有延迟性和持久性，甚至可能在ICI治疗结束后1年出现迟发性irAEs。血液学毒性是最常见的AE，主要由细胞毒性化疗药物引起，通常归类为化疗相关AE。通过定期监测，大多数irAEs可以被及时发现。在处理某一事件之前，应进行鉴别分析，以确定该事件是irAE、放化疗引起的AE还是疾病本身的症状。尽管免疫性心肌炎发生率低，但其死亡率高，且临床表现非特异。在临床实践中，通过定期监测心肌酶水平和心电图可以早期发现免疫性心肌炎。虽然ICI相关肺炎发生率不高，但一旦发生，患者病情往往较重。新发或加重的咳嗽和呼吸困难是免疫性肺炎最常见的临床症状，需要足够的临床重视和及时干预。推荐17：应组建MDT来应对irAEs，提高irAEs诊疗的效率和准确性(证据质量：极低；推荐强度：强)。与作用于代谢活跃细胞的化疗药物不同，irAEs可发生在身体的任何组织或器官。外科医生中存在许多问题，例如对irAEs认识不足和专科经验不足。因此，建议组建包括肿瘤内科、呼吸内科、风湿免疫科在内的MDT进行科学指导和管理。通过MDT对irAEs进行多维度讨论，可以尽快明确诊断。MDT还可为不同专科医生共同制定治疗方案提供组织保障和平台，从而快速确定最佳治疗策略，缩短治疗时间，提高治疗效果。处理irAEs时，必须遵循国内外分级分类指南，如《2024年中国临床肿瘤学会免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》和NCCN指南。对于≥2级的irAEs，建议及时进行纳入肿瘤科、相关专科(如心内科、内分泌科、呼吸科)、重症监护和临床药学的MDT会诊。对于因irAEs而暂停免疫治疗的患者，应进行全面的MDT评估，以确定恢复治疗的可行性。特别是对于pMMR/MSS患者，建议优先选择替代治疗方案。MDT协作可以充分发挥不同学科专家的优势，从不同角度分析和判断患者病情，从而降低误诊的可能性。因此，基于MDT形成管理意见是改善irAEs的关键。推荐18：新辅助治疗期间对irAEs的规范化处理通常不会影响手术安全性，但仍存在术后并发症的风险。建议在irAEs恢复至≤1级后进行手术(证据质量：极低；推荐强度：强)。根据不良事件通用术语标准，1级AEs无需特殊处理，可继续免疫治疗。对于皮肤和内分泌系统的2级不良反应，可在对症治疗的基础上持续使用ICIs。若AEs持续存在，应停止治疗并使用糖皮质激素。对于其他系统的2级AEs，应暂停免疫治疗直至症状缓解。出现3-4级AEs时，患者应接受糖皮质激素治疗，同时暂停甚至永久停止免疫治疗。若糖皮质激素治疗48-72小时后症状无明显改善或显著恶化，应考虑使用免疫抑制剂、免疫球蛋白、血浆置换以及英夫利西单抗等新型生物制剂。目前大多数指南建议，对于所有发生4级irAEs的患者，不建议重新开始ICIs治疗。对于1-3级AEs的患者，应在irAEs降级至1级后，重新评估重启ICI治疗的获益。重启治疗的最终决定应在MDT讨论后作出。没有证据表明新辅助免疫治疗会影响手术安全性或增加术后并发症的发生率。但是，只有在irAEs已缓解至≤1级且经MDT评估风险可控后，才能进行手术，并加强围手术期监测以确保安全。既往研究表明，长期使用糖皮质激素会增加手术部位感染的发生率。然而，发生irAEs的患者在术前仅短期使用糖皮质激素，可能对手术结果无显著影响。虽然免疫治疗疗效良好，但也可能导致irAEs。尽管大多数irAEs预后良好，但部分可能对患者造成永久性损伤甚至导致死亡。临床医生应权衡利弊，在综合考虑治疗需求、患者自身状况和意愿的基础上谨慎使用免疫治疗，并在治疗期间密切监测和处理irAEs。展望肠道微生物群对ICIs疗效的调节作用已成为新的研究热点。针对晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌等其他癌种的初步研究表明，通过粪菌移植(FMT)调节肠道微生物组可能逆转对免疫治疗的耐药性并提高缓解率。一项在难治性MSS转移性CRC中进行的值得关注的II期研究(ChiCTR2100046768)证明，将FMT与ICIs和抗血管生成治疗相结合，带来了有希望的生存获益。然而，在LARC领域，相关的临床证据仍然很少。此外，本共识主要基于现有使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的证据。尽管"淋巴细胞活化基因3"和"含免疫球蛋白和酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体"等新靶点显示出巨大潜力，但由于针对LARC围手术期治疗的临床研究数量有限，本共识未能将其纳入。我们期待进一步的临床证据，以在这些相关领域不断完善治疗策略。本共识是通过系统检索并整合全球发表的相关文献，并采用国际公认的德尔菲法形成的。我们注意到，纳入分析的高质量研究中相当一部分来自中国人群(在线补充附录2)。这一分布反映了中国学者在该领域的积极临床研究贡献，但也可能构成潜在的选择偏倚。此外，所有参与德尔菲投票并制定本共识的专家均来自中国。最终推荐意见在一定程度上受到中国临床实践模式、药物可及性和区域诊疗经验的影响(在线补充附录4)。因此，我们建议国际同行在参考本共识时，根据当地的诊疗指南、药物可及性和患者的具体情况做出最终决定。我们将邀请来自北美、欧洲、亚洲等在该领域拥有丰富临床经验的全球知名专家，共同参与制定进一步的国际版共识。本共识回顾了使用各种ICIs治疗LARC的研究数据。然而，我们必须明确指出，目前的证据仍不足以支持直接比较不同药物的疗效。现有研究多为单臂、II期研究，缺乏比较不同ICIs的头对头RCTs。此外，各研究在肿瘤分期、治疗方案(免疫治疗周期数、化疗药物和放疗方式)以及主要终点方面存在显著差异。因此，本共识主要基于ICIs用于治疗dMMR/MSI-H LARC患者的总体证据强度，而非特定于任何单一药物。未来的研究应侧重于通过RCTs比较不同ICIs的相对疗效。医疗技术的快速发展有助于证明ICIs在LARC围手术期和器官保留治疗中的巨大潜力，但未来仍有进一步发展的空间。首先，长期生存数据有限。更多的多中心临床研究将为ICIs的应用提供更多证据基础。大规模的临床研究可以更好地评估不同治疗方案的疗效和安全性，为临床决策提供更可靠的依据。此外，个体化治疗将是未来的重点。根据患者的遗传特征、肿瘤生物学特征等因素制定个体化治疗方案，以提高治疗的针对性和有效性。而且，ICIs与其他治疗的最佳联合方式仍有待探索。最后，优化患者管理非常重要。除了治疗前评估、治疗中监测和治疗后随访外，及时发现和处理不良反应可以提高患者的生活质量。总之，ICIs在LARC的围手术期和器官保留治疗中具有巨大潜力。未来需要不断探索和创新，以提高治疗效果和患者的生活质量。参考文献：Yang Z, Xia F, Li J, Jin J, Wang G, Lin G, Li X, Wu A, Zhang T, Zhang W, Xu J, Tao K, Ding P, Li Y, Xu Y, Song Z, Li L, Deng Y, Wan X, Xu RH, Zhang Z, Yao H, Zhang Z; Chinese Society of Colorectal Surgery, CNSCRS; Chinese Society of Colorectal Surgery CNSCRS. Consensus guidance of immune checkpoint inhibitors in locally advanced rectal cancer. Gut. 2026 Feb 25:gutjnl-2025-336979. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336979. Epub ahead of print. PMID: 41748160. 本微信公众号内容仅供医疗专业人士参考不代表对任何药物或者治疗的推荐由于时间和水平有限，如有错漏敬请谅解，不吝赐教 (以上内容借助KIMI+/DeepSeek翻译整理所成) 加入毕凯今选粉丝群获取更多更新文献资讯~

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NCT00804570 (CTgov)	临床2期	酗酒	375	LY2196044 (LY2196044)	鏇襯窪製繭範顧襯觸鏇(廠積範築簾範夢獵鏇積) = 廠蓋簾繭範蓋夢選構範製遞齋獵獵積範蓋遞鬱 (鑰鹹簾積網衊繭齋觸壓, 2.09) 更多	-	2017-02-03
				placebo (Placebo)	鏇襯窪製繭範顧襯觸鏇(廠積範築簾範夢獵鏇積) = 獵積觸選選憲艱繭蓋構製遞齋獵獵積範蓋遞鬱 (鑰鹹簾積網衊繭齋觸壓, 2.12) 更多