Izalontamab Brengitecan

一、38个全球最新，从跟跑到领跑的拐点38个1类创新药与全球新拐点 先说清楚全球新药是什么概念。1类创新药意味着这个分子在全球都没上市过，是最纯粹的源头创新。上半年这38个，拆开看是20个化药、17个生物制品和1个中药。 那11个新靶点新机制的国产药，覆盖了抗肿瘤、抗感染、医学影像、内分泌、外科及其他、血液等6个领域。国家药监局的原话值得记一下，上半年批准了全球首个双抗ADC、全球首个实体瘤CAR-T、全球首创的乙肝丁肝单抗，还有中国自主研发的首个全球新放射性药物。这几个全球首个加在一起，说明中国创新药不只是数量上来了，质量也在跳级。 对做研发和BD的人来说，这个信号比单品获批更值得关注。它意味着监管端已经认可国内企业的源头创新能力，后续同类产品的申报预期会更稳。二、双抗ADC，中国包揽全球七成管线双抗ADC：中国包揽全球七成管线 ADC也就是抗体偶联药物，过去几年是全球最拥挤的赛道，单靶点管线快速堆积，后来者很难靠同一靶点建立差异。于是双抗ADC被推到台前，它同时识别两个肿瘤相关靶点，试图扩大患者覆盖、提高递送效率。 今年ASCO年会上，有6款双抗ADC首次公布临床数据，其中5款来自中国，覆盖的组合包括EGFR×HER3、TROP2×HER3、MUC1×HER3、EGFR×c-Met等。 百利天恒的BL-B01D1（iza-bren）是全球首个获批上市的双抗ADC，靶向EGFR×HER3。鼻咽癌后线治疗的III期数据里，确认客观缓解率54.6%，对照组只有27.0%，中位无进展生存期8.38个月对4.34个月。这款药已经拿下7项适应症的CDE突破性疗法认定，食管鳞癌和三阴性乳腺癌的上市申请也都进了受理通道。更关键的是，它和BMS达成了总金额超80亿美元的合作。 康宁杰瑞的JSKN016走TROP2×HER3方向，是全球唯一进入临床的同靶点产品。三阴性乳腺癌的I期数据里，客观缓解率61.7%，在HR+/HER2-人群里疾病控制率100%，中位无进展生存期11.1个月，也没出现ADC高发的间质性肺病。 还有正大天晴的TQB6411（EGFR/c-Met）、思道医药的DM002（MUC1×HER3）、君实的JS212（EGFR/HER3）等。一个数据能说明领先程度，全球约70%的双抗ADC项目来自中国药企，一年前这类管线还只有44项，今年AACR大会上已经超过100项。君实那款JS212也是EGFR/HER3，≥3级不良反应只有31.7%，比头部产品还低，安全性是它想打的一张牌。 说句心里话，五年前我们聊ADC还在追着第一三共的脚印跑，现在全球七成双抗ADC管线在中国手里。这背后没有单个神药，是一整代工程师把分子结构玩到极致的结果，普通人看不懂分子式，但能看懂这条线背后的国运转向。三、实体瘤CAR-T，从禁区破冰到临床落地实体瘤CAR-T：从禁区破冰到临床落地 CAR-T在血液瘤里早已成熟，但用在实体瘤上，因为肿瘤微环境屏障和靶点特异性，一直是世界级难题。这事挺有意思，今年上半年，这个禁区被打破了。 科济药业的舒瑞基奥仑赛注射液（恺力美）2026年6月22日获批，这是全球首款实体瘤CAR-T，靶向CLDN18.2，用于至少二线失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。它的确证性随机对照研究发在了《柳叶刀》上，现在上海多家医院已经开始临床应用，连外籍患者也在用。 更前沿的还在后面。易慕峰的IMC002是全球首款进入III期临床的纳米抗体CAR-T，用骆驼源纳米抗体识别CLDN18.2，I/IIa期客观缓解率66.7%，有一例患者持续完全缓解已达60周。茂行生物用CRISPR编辑做出通用型CAR-T，针对脑胶质瘤，鞘内注射客观缓解率80%，研究发在《自然·通讯》。精准生物的C-13-X靶向CEA治疗肺癌，一年总生存率71.1%。科济自己也在铺后手，自体、通用型、体内CAR-T三条线并进，实体瘤的体内CAR-T计划2027年下半年交IND。 实体瘤CAR-T已经从能不能做，走到了能不能落地。四、双抗与小核酸，工程学创新的两条线双抗与小核酸：工程学创新两条线 除了ADC和细胞治疗，上半年还有两条线值得单独拎出来看。 一条是双抗。康方的依沃西（PD-1/VEGF）头对头击败进口K药，总生存期数据显著占优，已经向美国FDA递交上市申请，审批日期定在11月14日。三生的PD-1/VEGF双抗授权辉瑞，首付款12.5亿美元。恒瑞的瑞拉芙普α是全球首批的PD-L1/TGF-β双抗。 另一条是小核酸。全球小核酸市场规模预计从2024年57亿美元涨到2034年549亿美元。国内瑞博、舶望（与诺华合作）、悦康等都在布局，目标是实现一年一针的长效给药。瑞博的GalNAc平台是国内首个授权给跨国药企的，舶望跟诺华合作冲的就是一年一针。 这几条线有一个共同点，都是工程学创新，靠结构设计和组合筛选取胜，新靶点只是起点，把分子工程做到极致才是胜负手。这一点对从业者的启示很直接，未来几年的竞争，关键不在于谁先撞上一个靶点，而在于谁能把分子工程磨到极致。五、繁荣之下，离全球新还有几道坎繁荣之下的隐忧与短板 说句实话，成绩亮眼，隐忧也在。 一是同质化。双抗ADC看似新，但靶点组合一旦被验证，又会快速拥挤，GLP-1、PD-1的前车之鉴并不远。二是支付和可及性。38个药获批只是第一步，进院、医保、商保能不能接住，决定患者最终能不能用上。三是源头创新仍稀缺，真正的全新靶点还是少数，多数还是me-better层面的工程迭代。 国家层面已经在补这些短板。2026政府工作报告首次把生物医药列为新兴支柱产业，医保准入周期从过去的5到8年缩短到当年申报当年准入，商保目录也在扩容。北京、上海已经明确对符合条件的创新药不计入DRG，单独支付，首版商保目录纳了19种药，谈判成功率到了88%。 我一直琢磨一个事，这波全球新里，真正稀缺的其实不是技术，敢押注源头创新的耐心才是更难得的那块。下半年的看点，就看哪些企业能把今年的临床数据，变成明后年实打实的上市和放量。 这一波全球新里，你最看好哪个方向，是ADC、细胞治疗，还是小核酸？你们团队最近在跟哪条管线？评论区投个票聊聊，我看能不能把下半年的看点补齐。 你身边有没有那种化疗吃到后面、医生直说没啥招了的晚期胃癌病人？今年上半年，一款国产细胞疗法获批，把这条几乎判了死刑的线，往回拽了一把。 2026上半年，国家药监局批准了38个1类创新药，也就是全球范围内都还没上市过的新药。更关键的变化在后面，这38个里，有11个属于新靶点、新机制的药品，全部是国产自主研发。一年前，同样口径下11个里只有4个是国产。 这11个国产新机制药里，藏着两个全球首个，一个是全球首个双特异性抗体ADC药物，另一个是全球首个治疗实体瘤的CAR-T药物。今天这篇，我们就来盘一盘，这些所谓的全球新到底新在哪里，又是谁在领跑。

01 引言 抗体药物偶联物(ADC)是创新且复杂的治疗实体，已经改变了癌症治疗格局。其初步临床获益在血液系统恶性肿瘤中实现，吉妥珠单抗奥佐米星是首个获得 FDA 加速批准的 ADC(2000 年)，用于治疗 CD33 阳性的成人急性髓系白血病。十年后，恩美曲妥珠单抗(T-DM1) 获 FDA 批准用于 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，标志着首个用于实体瘤的 ADC 获批。基于前几代产品的经验教训，当代 ADC 已得到实质性优化。目前，已有 14 个 ADC 获得 FDA 批准，重要的是，其中大部分是在过去 5 年内获批的。此外，另有 5 个 ADC 在中国获得监管批准。 在结构上，ADC 由三个组分组成： (1)抗体，通常为全人源化或人源化的免疫球蛋白 G(IgG)单克隆抗体； (2)连接子，分为可裂解或不可裂解型； (3)有效载荷，对于所有临床获批的 ADC 而言，均为细胞毒性药物。 关键的设计参数，如药物抗体比(DAR)(定义每个抗体上连接的有效载荷分子数量)、连接子稳定性、偶联化学和药代动力学(PK)，对于平衡疗效和安全性至关重要。 文献中描述的假定作用机制(MoA)可概括为四个主要步骤： (1)靶点识别及ADC-靶点复合物内化， (2)内化的 ADC-靶点复合物细胞内运输至溶酶体， (3)连接子裂解， (4)释放有效载荷，导致细胞凋亡。 如果有效载荷具有旁观者效应(即释放后可穿过细胞膜扩散)，则邻近的抗原阴性细胞也可能被消除。ADC 还通过直接和间接机制调节免疫反应，包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP) 和免疫原性细胞死亡(ICD)。ADC 现已成为多种恶性肿瘤的重要治疗选择，包括德曲妥珠单抗(T-DXd) 在 HER2 表达(IHC 3+)实体瘤患者中的肿瘤不可知论适应症。尽管取得了这些进展，ADC 仅在有限的临床情境中产生了持久的、改变实践的获益，且大多数患者最终会出现获得性耐药。这凸显了验证生物标志物以优化患者选择、指导下一代 ADC 开发和合理联合策略的必要性，旨在为更广泛的人群带来持久的、变革性的获益。此外，ADC 的安全性特征影响患者的日常生活，某些毒性的管理仍是一项关键的临床挑战，常需停药或减量。因此，同样需要相关的生物标志物来识别毒性风险增加的患者，以补充疗效生物标志物，共同实现提高治疗精准度的目标。过去十年，技术进步使得肿瘤生物学的表征日益详细，加速了肿瘤学向精准医学的转变。这些发展得益于越来越多地使用根据患者个体和疾病特异性特征(预测最大获益可能性)量身定制的疗法，从而显著改善了许多癌症的预后。虽然 ADC 在设计和作用机制上有潜力作为靶向疗法，但大多数 ADC 的研发是在缺乏能够预测疗效或毒性的验证性生物标志物的情况下进行的。这一差距严重限制了充分实现这些化合物变革潜力的能力。在本综述中，我们概述了 ADC 研发中必须解决的关键差距，以便将其整合到精准医学策略中，从而优化疗效、最小化毒性，并最终实现其变革性影响。 02 变革性成功案例 与以往的变革性癌症疗法一样，ADC 若被视为变革性的，应具备以下能力：(1)显著且持久的临床获益，不仅反映在生存终点上，还体现在缓解的深度和持久性上；(2)维持或改善生活质量，特别是与现有治疗方案相比；(3)可控的安全性特征，包括急性毒性与长期或累积性不良事件风险之间的可接受平衡；以及(4)在不同疾病阶段、治疗线数和具有未满足医疗需求的人群中均有活性。审视 ADC 在实体瘤中的历史发展轨迹，只有有限数量的 ADC 能满足上述不止一项标准，能够全面满足的则更少。 一个显著例子是 T-DXd 在 HER2 阳性乳腺癌中的应用。T-DXd 最初基于 DESTINY-Breast01 研究获 FDA 加速批准用于重度预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌，随后的 III 期试验证实其优于 T-DM1 和标准化疗+曲妥珠单抗，从而支持其进入二线治疗。最近，DESTINY-Breast09的中期结果促使其联合帕妥珠单抗获 FDA 批准用于一线治疗，进一步将T-DXd 的治疗线数提前。除了生存获益的幅度外，还有其他多个维度支持 T-DXd 在 HER2 阳性乳腺癌中的变革性影响。首先，其安全性总体可控，主要表现为疲劳和胃肠道不良事件，间质性肺病(ILD) 发生在少数患者中，且多为 1-2 级，但需要仔细监测。其次，T-DXd 实现了前所未有的缓解深度和持久性，在随机研究中完全缓解率是标准治疗方案的两倍以上，且在 DESTINY-Breast03 和 -09 等试验中中位缓解持续时间超过 3 年。这些发现提出了一个引人深思的问题：一部分 HER2 阳性转移性乳腺癌患者是否实际上可能被治愈？ 重要的是，T-DXd 的变革潜力不仅限于单一疾病类型。在多种 HER2 表达的肿瘤类型中观察到的持续活性(客观缓解率超过 50%，持久缓解接近一年)支持其广泛组织学类型的临床相关性。另一个变革性故事，特别是因为它对预后不良且既往治疗选择有限的疾病的生存结局产生了影响，是恩诺单抗维多汀(EV)联合帕博利珠单抗治疗转移性尿路上皮癌。与铂类化疗相比，该方案显著改善了无进展生存期(PFS) 和总生存期(OS)，且安全性可控，主要表现为周围神经病变和皮肤毒性，因此获得了 FDA 和 EMA 的监管批准。尽管 EV 单药在其他肿瘤类型中显示获益有限，但其联合帕博利珠单抗的变革性影响也得到肌层浸润性膀胱癌围手术期中无事件生存期(EFS) 和 OS 显著改善的证实，且不受顺铂适用性影响。 T-DXd 的成功案例共享一个关键的生物学基础：HER2 阳性乳腺癌是一种癌基因成瘾性疾病，这种生物学依赖性可能部分解释了HER2 靶向 ADC 在此背景下的卓越疗效。相比之下，在 HER2 低表达转移性乳腺癌中，T-DXd 并未达到相同的临床获益水平，这凸显了靶点依赖性对 ADC 成功的重要性。有趣的是，尽管T-DXd 在转移性环境中已推进至更早的治疗线数，获益幅度似乎并未增加。这一观察提出了关键的生物学和药理学问题。一种可能的解释是，一旦达到最佳靶点结合，ADC 活性即趋于饱和。肿瘤生物学也可能深刻影响 ADC 在不同肿瘤类型中的疗效，例如，虽然 T-DXd 在 HER2 阳性转移性胃癌中显示了临床活性，但其结果不如在乳腺癌中显著。这种差异可能归因于胃癌中 HER2 表达的瘤内异质性更大，这是一种固有的生物学特征，限制了均匀的 ADC 结合和有效的有效载荷递送。 关于 EV 联合帕博利珠单抗，这种组合利用了 ADC 的免疫调节潜力，为与免疫肿瘤学(IO)药物联合提供了强有力的依据。在临床前模型中，ADC 已被证明可激活树突状细胞(DC)、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞，从而促进免疫启动并增强抗肿瘤反应。在 DAISY 试验中，T-DXd 并未降低免疫细胞密度(包括 CD8+ T 淋巴细胞)，这与细胞毒性化疗通常相关的淋巴细胞耗竭效应形成对比。同样，在 ICARUS-Breast01 研究中，对帕曲妥单抗德鲁替康(一种抗 HER3 ADC)有反应的患者表现出干扰素信号通路上调，进一步强化了 ADC 活性与免疫激活之间的联系。除了这两个典范性例子外，近年来还有其他 ADC 通过在“难治性”恶性肿瘤(通常对细胞毒性化疗表现出原发性耐药)中显示出具有临床意义的获益而获得监管批准。这些包括替索妥单抗维多汀(一种靶向组织因子(TF)的 ADC，偶联 MMAE)用于转移性宫颈癌患者和米维妥昔单抗索拉维坦辛(MIRV)用于铂耐药、叶酸受体-α(FRα) 阳性卵巢癌患者。然而，这些“变革性故事”，特别是 T-DXd 和 EV 联合帕博利珠单抗所观察到的，提出了关键问题：为什么在其他肿瘤类型中未能实现类似的获益？哪些生物学、药理学和临床因素构成了在这些背景下观察到的超常疗效的基础，以及这些见解如何为开发新型 ADC 构建体(例如，双有效载荷或双特异性 ADC)和合理的联合策略(例如，与免疫双特异性抗体(如 PD-(L)1/TIGIT)联合)铺平道路？ 03 ADC 研发挫折的教训 过去十年，ADC 的临床研发频繁遭遇挫折。这些失败引发了关于最佳患者选择、ADC 活性的生物学决定因素以及临床前模型能在多大程度上忠实预测临床疗效、毒性和耐药性的根本性问题。肺癌是全球诊断率最高的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因，一直是 ADC 研发的主要焦点之一。尽管在早期试验中显示出令人鼓舞的信号，但评估戈沙妥珠单抗(SG)、妥沙米塔单抗拉夫坦辛或达托泊单抗德鲁替康(Dato-DXd) 在未经选择的、经预处理的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的 III 期研究，未能达到其主要终点，或仅显示出相对于多西他赛的轻微获益。值得注意的是，这些研究一致未能在鳞状细胞癌中证明 TROP2 靶向 ADC 的 PFS 获益。从组织学角度看，虽然没有临床证据支持鳞状和非鳞状 NSCLC 对拓扑异构酶I(TOP1) 抑制剂存在差异敏感性，但溶酶体蛋白酶表达和药物外排泵活性的差异已被提出为可能导致 Dato-DXd 在鳞状肿瘤中活性降低的因素；然而，这些假设仍未得到证实，需要进一步验证。汇总和随机试验数据也表明，EGFR 突变型 NSCLC 对 TROP2 靶向 ADC 特别敏感，在 EGFR-TKI 治疗后进展的患者中，不同药物均观察到一致的疗效信号。这支持了EGFR 突变型疾病可能定义了 TROP2 ADC 获益的临床相关亚组，而非仅限于单一化合物。TROP2 靶向 ADC 在 EGFR 突变型 NSCLC 中获得更好结局的一个潜在机制可能与靶点内化有关。虽然膜性 TROP2 表达与 TROP2 靶向 ADC 的临床获益尚未可靠地相关，但抗原内化似乎是疗效的关键决定因素。临床前研究显示不同细胞系间 TROP2 内化存在显著差异，这促使开发了一种基于计算病理学的定量连续评分(QCS) 系统，该系统测量 TROP2 标准化膜比率(NMR)，反映膜定位与总细胞 TROP2 的比例。在 TROPION-Lung01 研究中，TROP2 QCS-NMR 阳性肿瘤患者接受 Dato-DXd 治疗的缓解率和 PFS 均高于NMR 阴性患者。这些发现与临床前和临床数据一致，显示在 EGFR 突变存在下，sac-TMT 和 Dato-DXd 的内化和活性更高。虽然 TROP2 内化的临床相关性尚需在肺癌和其他肿瘤类型中评估，但这些数据表明，靶点内化动力学可能是 ADC 疗效的关键驱动因素，至少对于 TROP2 靶向 ADC 而言，这强化了对临床验证的、功能相关的生物标志物的需求，而非仅仅依赖传统的 IHC。 关于通过 IHC 进行靶点评估，靶点表达与疗效之间的关联对于基于 TOP1 的 HER2 靶向 ADC 似乎最强，更高的 HER2 水平(尤其是 IHC 3+) 始终与跨肿瘤类型的更大获益相关，表明可能存在类别效应。相比之下，尽管维迪西妥单抗在某些情况下显示出与 HER2 表达相关的活性，但在 HER2 阳性和 HER2 低表达疾病中的相似反应表明它可能不那么严格依赖于靶点密度，这可能与有效载荷相关的差异有关。所有这些例子都突显了生物标志物检测标准化和阈值定义以及不同 ADC 类型的肿瘤组织学的至关重要。生物标志物评估欠佳的后果的一个典型例子来自 MIRV 在卵巢癌中的应用：FORWARD I III 期试验的阴性结果主要归因于次优的、过于宽松的 FRα 评分，而使用更严格方法进行回顾性重新评分则确定了 FRα 高表达可预测获益，并促成了随后成功的生物标志物选择试验，最终导致监管批准。同样，对于替利索妥单抗维多汀(TV)(一种靶向 MET 的 ADC)，在 NSCLC 中，跨 c-MET 表达水平均观察到疗效，但在 c-MET 过表达患者中更为显著，因此 FDA 在该亚组中获得了加速批准。这些经验进一步强调了为每种生物标志物设定精确且可重复的阈值的必要性，以防止治疗效果被稀释以及药物开发和批准的延迟。 关于肿瘤组织学和基质结构在 ADC 活性中的作用，胰腺导管腺癌(PDAC) 提供了一个特别突出的例子。尽管针对多个靶点(包括 GPC-1、MET、uPAR、MUC1-C、TROP2、EphA2、EGFR 等)在临床前显示出强劲活性，但临床转化受到 PDAC 内在特征的阻碍，例如低抗原密度、ADC 内化效率低下，以及致密的促结缔组织增生性基质限制了 ADC 在瘤内的穿透；这些特征在当前临床前模型中未能充分再现。此外，与其他实体瘤相比，T-DXd 在 HER2 表达 PDAC 中显示出最低水平的活性。尽管如此，早期临床试验已开始报道在重度预处理的 PDAC 患者中观察到初步抗肿瘤活性，特别是靶向 CLDN18.2、TF、CEACAM5/6 和 cMET 的 ADC。因此，持续的努力集中在优化抗原选择上，包括采用基质调节方法，以克服微环境驱动的耐药性。 最后，多项 ADC 试验未能证明优于标准化疗，这不仅反映了缺乏稳健且标准化的生物标志物，还反映了研究设计、患者选择和毒性管理方面的局限性。例如，在 III 期 TROPICS-04 试验中，SG 未能改善尿路上皮癌的 PFS 和 OS，早期毒性相关并发症可能削弱了治疗效果，这从≥3 级不良事件发生率较高以及在高危人群中预防性使用 G-CSF 不够理想可以看出。最近，在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中进行的 III 期 ASCENT-07 试验未能证明SG 在一线治疗中优于化疗，这与“早期使用 ADC 必然转化为更大临床获益”的初始假设相悖。从这些教训中可以明显看出，准确模拟 ADC 相关的临床反应和毒性也存在挑战。事实上，ADC 的临床前研究通常在重复给药后显示出完全缓解，但很少能再现获得性耐药或临床相关毒性。 尽管临床前模型与临床结局之间的转化差距在不同药物类型中普遍存在，但 ADC 带来了独特的挑战，这些挑战应为未来模型和研究的设计提供信息。首先，所使用的抗体通常不识别鼠类对应抗原，这可能夸大抗肿瘤效应，并缺乏脱靶(on-target off-tumor)分布和毒性的体现。其次，有效载荷的裂解机制可能涉及在模型系统中差异表达的组织特异性酶活性。第三，剂量-反应关系(包括 PK-PD)在人与小鼠之间通常不明确相似。第四，临床前模型通常对细胞毒性药物表现出更大的耐受性，允许使用比临床环境更高的给药剂量。同时，体外试验类型无法重现延长药物暴露的潜力或这些药物在肿瘤微环境(TME) 中的独特效应。虽然迄今为止没有完美的模型，但关注这些方面的研究将具有无可估量的价值。这些包括人源化小鼠模型(使抗体能识别鼠类表位)、使用免疫活性模型、开发和使用真正的耐药模型，以及旨在重现人类全身有效载荷暴露的实验系统。此外，肿瘤类器官共培养和器官芯片(可以模拟基质或免疫环境)可能有助于在更生理的环境中研究 ADC 活性。最后，需要更精细的检测方法来量化不同 ADC 组分随时间的分布，包括重复给药后，以更好地为临床转化提供信息。这类研究在 ADC 联合疗法和新型有效载荷不断发展的过程中将尤为重要。 04 解码 ADC 耐药机制 对靶向治疗耐药机制(MoR) 的研究加深了我们对药物作用机制和驱动特定癌症类型的致癌依赖性的理解，例如，发现 EGFR 突变型 NSCLC 对 T-DXd 的耐药性归因于EGFR 激酶活性的突变再激活以及 MET 激酶的平行激活。这强化了受体酪氨酸激酶(RTK)活性在 EGFR 突变型 NSCLC 中的关键作用，并支持了下一代 EGFR 抑制剂和 EGFR-MET 联合策略的开发。由于这些药物的多效性效应以及开发稳健的非遗传性反应和耐药生物标志物的困难，对传统化疗进行类似研究的工作一直受限。鉴于当前一代 ADC 的设计，耐药性研究是否会产生同样可操作的生物学见解仍不确定；然而，新出现的发现开始提供重要线索。 4.1 靶点表达 与众多单克隆抗体甚至细胞疗法一样，靶点表达降低或完全丧失已被认为与 ADC 耐药相关。对于 HER2 靶向 ADC(包括 T-DXd)，HER2 表达的完全丧失是一个具有临床意义的生物标志物，因为这些药物均未被批准用于 HER2 阴性肿瘤。临床前研究进一步支持，HER2 表达的显著降低可损害 ADC 疗效。除了抗原表达减少外，影响抗体结合表位的突变也偶有观察到，并显示可介导耐药。这些数据共同将靶点完全丧失定位为一种真正的耐药机制。然而，一个主要挑战是定义损害 ADC 活性所需的 HER2 损失的定量阈值，特别是对于 T-DXd。从数量上讲，并未定义产生实质性抗肿瘤益处所必需的表面 HER2 水平。然而，这并不意味着 HER2 水平与缓解深度和持续时间无关。在乳腺癌中，虽然几乎任何水平的 HER2 表达都可能导致 T-DXd 活性，但最佳活性始终在 HER2 水平显著高的肿瘤中观察到。这种结果在其他癌症类型中更为明显，其中 T-DXd 仅被批准用于ERBB2 扩增的肿瘤。确定靶点表达作用的第二个挑战是所用生物标志物的半定量或非定量性质，主要是定制的 IHC 检测。这些检测在可重复地定义靶分子表面水平方面大多缺乏严谨性。此外，确定获得性靶点表达降低是反映孤立的抗原丢失，还是反映细胞状态、谱系身份或克隆选择的更广泛转变，仍然困难。例如，Nectin-4 的丢失可能确实导致对 EV 的耐药，或者可能仅仅是伴随可能混淆耐药的谱系大规模变化。综上所述，这些数据表明，靶点表达改变或抗体结合受损代表了某些癌症逃避 TME 中有效 ADC 内化的复发机制。然而，确定这些机制的普遍性和临床相关性将需要更强大的诊断工具。 4.2 裂解改变 归因于连接子裂解的耐药机制仅在临床前模型中观察到，且仅被推测有助于临床耐药。特别是，溶酶体蛋白水解活性的失调被报道为细胞系模型中 T-DM1 耐药的机制。同样，溶酶体中 V-ATP 酶活性异常已在体外显示可损害 T-DM1 的分解代谢，导致活性T-DM1代谢物的形成减少。然而，这些机制是否在其他使用广泛使用的可裂解连接子的 ADC 中共享，以及它们是否在临床环境中导致对 ADC 的内在或获得性耐药，仍不清楚。 4.3 ADC 内化 对于大多数临床批准的 ADC，有效载荷释放优先发生在内体或溶酶体区室中，这些区室具有低 pH 值和大量蛋白酶，可作用于有效载荷-抗体连接子。因此，促进有效的癌细胞内化一直是许多用于 ADC 的抗体的核心设计目标。这种对内化的依赖性也造成了一个潜在的脆弱性：能够阻断 ADC 摄取或运输的细胞适应性变化被认为是额外的潜在耐药模式。这些范围从靶抗原在细胞表面的锚定、完整抗体-ADC 向细胞表面的再循环增强，或细胞内抗体运输的破坏。例如，在结直肠癌中，EGFR 的过表达被发现可通过EGFR 与 HER2 形成异二聚体来抑制 HER2-T-DXd 的内化。确定这些机制临床相关性的一个主要挑战是缺乏绘制 ADC 或其单个组分在患者体内分布的方法，以及缺乏使用传统组学方法(如 RNA 或 DNA 测序)评估其功能活性的工具。因此，通过系列、微创取样获得的易于获取的替代生物标志物对于量化这些机制和潜在的耐药途径至关重要。例如，NCT06222489 等试验正利用放射性标记 ADC 的免疫 PET 成像来评估全身靶点表达和 ADC 生物分布，提供 ADC 药理学和疗效的非侵入性替代生物标志物。 4.4 有效载荷效率 也许最难以捉摸的耐药模式是所谓的“有效载荷耐药”，这与广泛认可但定义仍然不清的癌症化疗耐药有广泛的相似之处。虽然化疗耐药的临床现象众所周知，但其在实体瘤中实际发生的方式一直难以使用临床生物标志物来定义和验证。例如，尽管使用了几十年，但没有用于定义紫杉类、蒽环类或铂类药物耐药的稳健方法。因此，对于常见的 ADC 有效载荷如 MMAE、SN38 或 DXd，也缺乏有效的生物标志物。一个值得注意的例外是最近发现的一小部分患者存在 TOP1 基因突变。功能研究已将其中一部分突变定位到药物结合位点，并帮助证明这些是真正的耐药介导因素，主张在这种情况下测试有效载荷切换策略。就此类功能研究的程度而言，TOP1 突变可能代表了 TOP1 有效载荷靶向 ADC 耐药的一种真正机制。此类突变的普遍性未知，但初步数据表明它们非常罕见。同样，SLFN11 缺失也被描述为 PDX 模型中对 T-DXd 的耐药机制。对于考虑广泛“化疗耐药”的大多数情况，一系列涉及药物外排和药物代谢的酶可能相关。一些临床试验报告了 ATP 结合盒(ABC)转运蛋白(如 ABCB1、ABCC1 和 ABCG2)的上调，作为 TOP1 抑制剂有效载荷耐药的潜在机制。不幸的是，目前还没有一套生物标志物或检测方法，其定义的表达水平已知对应于药物耐药性。在缺乏此类检测方法的情况下，当前 ADC 之外的创新(很大程度上依赖于有限的有效载荷类别)将有可能依赖于对新药的经验性、试错性探索。最后，除了有效载荷对其靶点的直接作用外，在靶点下游的细胞死亡通路执行中还存在进一步耐药的可能性。理论上，这涵盖了广泛的通路，如凋亡、铁死亡、衰老和免疫介导的死亡。例如，最近的一项临床前报告揭示了一种截短形式的 HER2(称为 p95)的表达如何促进免疫抑制性 TME，从而阻止了 T-DXd 在模型系统中的一些主要效应。 05 解码 ADC 毒性 ADC 毒性的几种潜在机制已被描述：靶向-脱瘤(on-target off-tumor)、脱靶-脱瘤(off-target off-tumor)、Fcγ 受体介导的摄取、循环中释放的有效载荷以及白蛋白-偶联物分布。脱靶-脱瘤毒性是最常见的机制之一，并解释了观察到的许多不良事件。ADC 可通过巨胞饮作用被健康细胞摄取，或者一旦 ADC 在血流中被裂解，有效载荷若具有足够亲脂性则可穿过细胞膜。连接子稳定性也至关重要，并对 ADC 的毒性特征具有重大影响。 5.1 ADC 分布与连接子稳定性 ADC 与其他基于抗体的疗法一样，主要通过细胞内分解代谢消除。摄取可能通过靶点结合以及恶性和正常组织中的非特异性途径发生。与此一致，临床研究表明，抗体和 ADC 给药剂量中仅有很小一部分(通常估计低于 1%)积聚在肿瘤内。对于携带疏水性药物-连接子的 ADC，清除率通常依赖于 DAR，DAR 更高且更疏水的构建体表现出更快的消除。 连接子大致分为可裂解和不可裂解两类。可裂解和不可裂解连接子均可能在循环中表现出内在连接子不稳定性，即在预期裂解过程之外的自发化学转化。大多数 FDA 批准的 ADC 至少包含一种不稳定性，这种不稳定性不同于预期的有效载荷释放机制。 值得注意的是，不可裂解连接子不一定稳定。例如，T-DM1 会随时间部分去偶联 DM1 有效载荷，而贝兰塔单抗玛福度汀会随时间去偶联整个 MC-MMAF 药物-连接子，尽管这两种 ADC 都被归类为含有不可裂解连接子。十多年来，设计越来越稳定的连接子的努力一直主导着 ADC 技术的发展。许多方法，包括位点特异性偶联、新型马来酰亚胺和非马来酰亚胺化学、半胱氨酸桥接平台和酶促连接，其设计初衷都是期望循环中更高的稳定性能直接转化为改善的安全性和有效性。然而，临床证据，特别是来自共享相同抗体和有效载荷但连接子稳定性不同的 ADC 的比较表明，更稳定的连接子并不一定能产生更好的安全性-有效性特征。这可以在 ADC 分布的背景下理解：因为正常组织的摄取通常主导整体分布，具有更稳定连接子的 ADC 可能产生比稳定性较差的同类产品更高、更持久的正常组织暴露，可能导致不太有利的特征。尽管存在这些复杂性，新兴的连接子技术仍然是调节非特异性摄取、ADC 清除率以及有效载荷释放的时空控制的重要工具。 5.2 Fc-γ 相互作用与毒性 ADC 毒性的另一个促成因素是潜在的 Fc 介导的免疫系统参与。Fc 结构域与免疫细胞上的 Fc 受体之间的相互作用可能驱动ADC 进入非靶细胞，促进细胞内有效载荷释放和脱靶毒性。Fc 参与还可能触发效应功能，如 ADCC 或吞噬作用，进一步导致组织特异性不良事件。这些效应的程度取决于抗体同种型、Fc 工程以及正常组织中的受体表达，这突显了ADC 安全性超出抗原靶向和有效载荷生物学的另一层复杂性。例如，与 T-DM1 相关的血小板减少症被推测与抑制巨核细胞分化有关，后者进而损害血小板生成，且依赖于 FcRIIa，但不依赖 HER2。在 T-DXd 的背景下，ILD 被假设源于Fc-FcR 与血管周围肺泡巨噬细胞的相互作用。然而，其他研究表明，分化巨核细胞中的 ADC 摄取是由巨胞饮作用介导的，且不依赖 FcRIIa。此外，尽管所有获批的 ADC 和大多数临床开发中的 ADC 都保留了 Fc 活性骨架，但只有一部分与 ILD 相关。此外，将ADC 或有效载荷在特定细胞类型中的摄取与人类毒性相关联的研究仍然缺乏。总之，这些观察结果表明，对 FcR 参与与患者特定毒性之间关系的理解尚不完全。尽管如此，越来越多的 ADC 被设计为减少或消除Fc 受体相互作用，旨在限制在表达 FcR 的细胞中的摄取，并可能减轻某些不良事件。鉴于这种不确定性，在设计可能改变 Fc 功能性的结构修饰(如 Fc 区突变、位点特异性偶联或糖偶联)时，应仔细考虑 Fc 沉默、保留或增强的潜在优缺点。在某些情况下，通过抗体骨架设计保留或增强 Fc 介导的相互作用可能是优化治疗活性的理想选择。 5.3 ADC 的暴露-效应关系分析 ADC 的药代动力学行为本质上是多方面的，具有不同 ADC 组分的不同分布、分解代谢和消除途径，以及具有不稳定连接子的 ADC 的 DAR 动态变化。这种复杂性推动了不同药理学计量框架的发展，以更好地定义 ADC 分布。例子包括基于生理的、半机制性的和群体 PK 模型。这些模型通常采用完整偶联物和释放药物来表征暴露-反应、暴露-毒性关系，并指导剂量优化。早期(第 1 周期) 和稳态暴露指标均已用于表征 ADC 的暴露-反应关系，稳态指标通常信息量更大，因为它们捕捉了清除率随时间的变化以及重复周期中剂量调整的影响。鉴于 ADC 的内在复杂性，包括连接子稳定性、DAR、异质性的差异以及多种循环分解代谢物的形成，仔细选择分析物对于稳健的暴露-反应分析至关重要。常用的暴露参数包括曲线下面积(AUC)、最大浓度(Cmax) 和谷浓度(Cmin/CTrough/Ctau)，每个参数都捕捉了全身暴露的不同方面。源自总抗体、偶联抗体、抗体偶联药物和释放的有效载荷的暴露指标均已评估，反映了每个组分对疗效和毒性的潜在贡献。在 14 种 FDA 批准的 ADC 中，没有单一分析物能一致地预测暴露-反应关系，根据分子和终点不同，相关性在偶联抗体、总抗体或释放的有效载荷中均有观察到。ADC 的暴露-反应模型面临若干挑战。一个主要限制是缺乏精心设计的剂量范围研究，这限制了定义稳健暴露-反应关系的能力。基于单剂量方案的分析限制了探索暴露和临床结局变异性的可能性，尽管最近的监管举措(如 FDA 的 Project Optimus)旨在实现剂量优化，开始解决这一差距。群体 PK 分析已经确定了影响 ADC 和有效载荷暴露的多个协变量，包括体重、白蛋白水平、肿瘤负荷、抗原表达以及抗药物抗体的产生。这些因素可以显著影响全身暴露，并因此影响安全性和有效性。为了考虑这种变异性，一些 ADC 采用了根据患者特征定制的给药策略，包括超过一定体重的 ADC 剂量上限、根据每位患者的调整理想体重(AIBW)计算剂量，或按体表面积而非体重给药。这些观察结果表明，ADC 的安全性不能仅从抗体剂量预测。2024 年 3 月，FDA 发布了 ADC 药物开发的具体指南，建议使用完整偶联物及其组分的暴露-反应分析来支持剂量选择和优化。中国药品审评中心(CDE)和国家药品监督管理局(NMPA) 也于 2025 年 9 月发布了类似指南。这些监管框架突显了日益增长的共识，即ADC 的剂量优化不能仅依赖最大耐受剂量范式，而是需要对暴露、疗效和毒性在多种分析物间的关系进行定量理解。 对于 ADC 开发而言，一个进一步有前景的改进是使用 ctDNA 动力学作为早期治疗中的疗效生物标志物。在多种实体瘤中，早期 ctDNA 下降或清除可预示影像学获益，初步 ADC 数据也支持这一概念：在一项HER2 靶向 ADC SHR-A1811 的早期研究中，治疗中 ctDNA 的变化与肿瘤缩小相关。因此，前瞻性早期研究应在 PK、疗效和毒性评估的同时纳入系列 ctDNA 采样，以确定 ctDNA 是否可作为 ADC 剂量优化的稳健中间生物标志物。在不久的将来，全面的 ADC 精准医学策略必须整合药代动力学和药物基因组学分析，以及预测毒性的生物标志物的开发，以优化给药、患者选择和长期耐受性。 06 迈向 ADC 的精准肿瘤学框架 在过去的二十年里，分子和基因组表征的进步使得能够在正确的时间为正确的患者选择正确的治疗，从而催生了精准医学。其最切实的临床实现是靶向治疗的成功开发和实施。与对快速增殖细胞施加非特异性细胞毒性效应的化疗不同，靶向治疗在生物标志物定义的患者群体中选择性地抑制肿瘤生长的关键分子驱动因素，从而带来改善的疗效、耐受性以及靶点结合与药物活性之间的直接相关性。在这个概念框架内，ADC 的分类仍然微妙。目前，只有有限数量的生物标志物可被视为 ADC 的临床验证生物标志物，包括用于 HER2 靶向 ADC 的 HER2 表达和激活突变、使用 FDA 批准的 VENTANA FOLR1 检测用于 MIRV 在卵巢癌中的 FRα 表达、用于 TV 的 c-MET 过表达，以及用于 TROP2 靶向 ADC 在 NSCLC 中的 EGFR 突变。相比之下，诸如 TROP2 内化、HER3 表达、TOP1 突变、SLFN11 缺失和 ABC 转运蛋白过表达等生物标志物，迄今为止仅在探索性回顾性研究中被发现，尚待前瞻性验证，而与 ADC 内化和溶酶体加工相关的生物标志物则主要处于临床前阶段。 从设计上看，ADC 构成了一种靶向治疗形式，因为单克隆抗体组分能够在高靶抗原表达存在下实现优先的肿瘤积聚和增强的活性。与这一原理一致，临床前研究已证明靶点表达或扩增与 ADC 活性之间存在强关联。例如，如上所述，T-DXd 显示出 HER2 表达依赖性的生长抑制，EV 在 Nectin-4 高扩增的肿瘤中显示增强的疗效，SG 在 TROP2 高表达细胞中相对于游离 SN-38 显示出更低的IC50 比率。同样，Dato-DXd 在具有升高TROP2 表达的 PDX 模型和同基因细胞系中显示出增加的抗肿瘤活性。然而，在临床试验中，靶点表达的预测价值在不同 ADC 间存在差异，例如，对于靶向TROP2、Nectin-4、HER3 或 TF的药物，其关系尚不明确。对于大多数 ADC，其活性受肿瘤类型、组织学和共存的致癌通路影响。例如，已显示 EGFR 表达升高可能促进 EGFR-HER2 异二聚化，从而降低 T-DXd 的内化和疗效。 组织学特异性分子背景也调节 ADC 活性，如 TROP2 靶向 ADC 在 EGFR 突变型 NSCLC 中疗效增强所例证。 除了靶点丰度之外，其他决定因素包括决定连接子裂解、有效载荷释放和免疫调节的 TME 依赖性因素。因此，肿瘤对 ADC 的反应反映了多个生物过程的整合，而非仅仅是靶点表达。综上所述，这些观察结果挑战了将 ADC 严格归类为靶向治疗的观点。相反，ADC 可能更准确地被概念化为“肿瘤生态系统靶向疗法”，其预测性生物标志物包含一个多维度的全景，影响ADC 在肿瘤部位和正常组织中的分布、抗原结合和内化、连接子裂解、有效载荷命运以及免疫参与(图 1)，这些因素之间的相互作用最终决定了疗效和耐受性之间的平衡。凭借其作用机制和生物标志物依赖性，ADC 与精准肿瘤学的原则相符，该原则整合分子、基因组和临床数据以优化治疗选择。然而，必须承认，大多数关于 ADC 在肿瘤和 TME 内药理学的证据，如瘤内分布、抗原内化动力学(QCS)和有效载荷释放，源自基于有限样本量的回顾性、探索性分析。这些研究是产生假设的，但在很大程度上缺乏前瞻性验证。因此，许多拟议的多维生物标志物策略在很大程度上仍是概念性的，且尚未可扩展到常规临床使用。目前，只有有限数量的前瞻性验证且临床可部署的生物标志物可用，且这些仍然依赖于通过 IHC 评估的靶点表达(例如，HER2、FRα 和 cMET)。 如表 1 所总结，ADC 精准医学框架的实施受到一系列相互关联的障碍的制约。前三个优先事项代表了必须解决的基础性挑战，以实现后续进展。具体而言，使用可靠的定量检测对抗原表达和抗原空间异质性的不完全表征(优先事项1)；对 ADC 在肿瘤和TME 内药理学的有限理解(优先事项2)；以及对临床耐药机制的表征不足(优先事项3)，共同削弱了我们定义 ADC 活性和耐药的生物学决定因素的能力。这些上游限制直接阻碍了下游转化应用的进展，特别是，它们妨碍了利用深度学习模型整合多组学数据的稳健预测性复合生物标志物的开发，以及适用于大规模临床应用的标准化伴随诊断的验证，而这些对于临床实施至关重要。因此，将肿瘤生态系统靶向范式转化为临床实践需要向集成的、生物标志物驱动的框架进行根本性转变，该框架将重新定义试验设计和治疗决策(图 1)。这一转变依赖于三个趋同的支柱：首先，早期试验必须演变为深度转化平台，系统地纳入纵向肿瘤和血液采样，以探究 ADC 的体内药理学，捕捉瘤内分布、抗原内化、有效载荷释放和耐药动态。诸如 DAISY、ICARUS-BREAST01、ICARUS-LUNG01 和 FASCINATE-N 等研究展示了这种方法的力量，揭示 ADC 的反应受空间靶点分布、肿瘤基因组学和免疫背景的复杂相互作用支配。其次，这些多维度的见解必须转化为复合的、前瞻性验证的生物标志物。新出现的证据支持使用先进的计算方法将临床、分子、空间和影像数据整合到预测模型中的可行性。在 FASCINATE-N 中开发的多模式框架，以及正在进行的如 ADC-Match [NCT06311214] 和 OASIS [NCT07259226] 等倡议，就是其中的一些例子。这些方法有潜力将该领域超越静态的、单一参数的生物标志物，转向能够预测疗效和毒性的动态、多维特征。第三，必须重新构想临床试验设计以实施这些生物标志物。未来的研究应超越基于靶点表达的入组，转向适应性的、生物标志物富集的，且主要是基于平台的设计，根据复合肿瘤特征(包括抗原异质性、TME 特征和基因组依赖性)来分配患者。已建立的框架如 I-SPY 和 NCI-MATCH 证明了这些研究的可行性，并可以为 ADC 特异性应用铺平道路。最终，随着 ADC 格局的扩大，N-of-1 试验设计结合算法匹配评分可能实现将患者实时匹配到最合适的 ADC 或 ADC 组合。这条道路将标志着从基于人群向高度个性化、数据驱动的 ADC 开发的转变，并由能够提供实时多组学分析和跨机构数据共享的强大数据基础设施支持。 图 1. ADC 作为肿瘤-生态系统-靶向疗法，需要开发和验证多维生物标志物。 肿瘤对 ADC 的反应由多个生物过程的整合决定，这些过程超出了靶抗原的丰度。除了抗原表达外，肿瘤和 TME 依赖性因素关键性地影响 ADC 的瘤内分布、抗原结合和内化、连接子裂解、有效载荷释放和命运，以及下游免疫调节。这种多维依赖性挑战了将 ADC 严格归类为靶向药物的观点，并支持将其重新概念化为肿瘤-生态系统-靶向药物。将肿瘤生态系统靶向策略转化为临床实践需要专门的研究设计：(1)转化性早期试验，通过纵向肿瘤和血液采样来定义 ADC 的体内药理学；(2)开发复合的、前瞻性验证的生物标志物，通过计算模型整合临床、分子、空间和影像特征；(3)生物标志物富集的平台研究，根据复合肿瘤特征分配患者。这些策略共同旨在支持更精确的患者选择，并加速下一代 ADC 的临床实施。 07 最大化 ADC 疗效 7.1 联合策略 越来越多的研究正在评估 ADC 联合疗法，以通过增强内化、改善细胞内有效载荷递送以及促进细胞毒性或免疫学协同作用来优化 ADC 疗效。一些研究已经报告了ADC 与免疫检查点抑制剂(ICI) 联合使用的有意义活性，特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)和 NSCLC 中，其疗效似乎超越了经典的 PD-L1 表达分层，表明涉及不同或互补的免疫机制。使用 ADC 减灭肿瘤，随后使用免疫治疗维持反应，也可能是一种有吸引力的治疗策略，因为 ADC 可快速降低肿瘤负荷，同时通过抗原释放和 TME 重塑来增强免疫启动。然而，这种方法的临床实例仍然有限，且大多在治愈性环境中进行探索(NCT06055465, NCT06112379)。最佳给药顺序需要通过前瞻性试验来定义，直接比较序贯与同步策略，最好纳入转化终点。诸如 ctDNA 清除率、免疫细胞浸润和 ICD标志物等动态生物标志物可能有助于确定从 ADC 减灭到免疫维持治疗的最佳过渡时机。 增强 ADC 内化的策略在 HER2 阳性转移性乳腺癌中显示出有前景的活性，图卡替尼在加入 T-DM1 时改善了结局，正在进行的试验正在评估基于 T-DXd 的组合，如 T-DXd 联合奈拉替尼。同样，DESTINY-Breast09 研究中 T-DXd 联合帕妥珠单抗的优越疗效可能部分反映了帕妥珠单抗介导的 HER2 内化增加和下游通路抑制。一些联合策略正在利用合成致死性，将基于 TOP1 抑制剂的 ADC 与靶向 DNA 损伤反应(DDR) 的药物(主要是 PARP 和 ATR 抑制剂)配对。尽管将 PARP 抑制剂与 TOP1 靶向 ADC 联合的首批临床试验因重叠的血液学毒性而终止，但随后使用降低 PARP 抑制剂剂量和交错给药方案的研究已显示出有前景的临床结局和可接受的安全性。正在进行的试验也在评估选择性 PARP1 抑制剂与 Dato-DXd 或 T-DXd 的联合；然而，尚不清楚这些组合是扩展了 ADC 疗效，还是也能克服由 DDR 通路激活驱动的耐药性。鉴于复制应激可由 TOP1 靶向 ADC 诱导，同时进行 ATR 抑制代表了利用复制应激诱导的脆弱性并增强肿瘤细胞致死性的合理策略。 其他策略包括 ADC-ADC 组合。值得注意的是，SG 和 EV 的组合是为了利用TROP-2 和 Nectin-4 的双重靶向，具有机制上不同的有效载荷和部分非重叠的毒性。来自 I 期 DAD 试验的早期疗效数据在临床上看起来有前景，在转移性尿路上皮癌患者中，ORR 为 70%(95% CI 47-87)，中位PFS 为 8.9 个月(95% CI 4.8-11.8)。然而，小的非随机数据集需要在正在进行的 II 期扩展队列和 DAD-IO 项目中得到证实，这将阐明持久性、患者选择以及该策略相对于当前标准的作用(NCT04724018)。 最后，基于已识别耐药机制的联合方法也在探索中。例如，MET 扩增或过表达可驱动 HER3 依赖性 PI3K 信号通路激活，作为对 TKI 的耐药机制，这为联合 MET 或 HER3 靶向 ADC 与 TKI 提供了生物学依据。然而，TV 联合 TKI 的临床经验因不可接受的毒性而受限，导致一些开发项目终止。若干临床试验目前正在评估大量的 ADC-TKI 组合(NCT04676477, NCT06895928, NCT06350097, NCT06670196, NCT06417814)，其中特别大量正在进行的研究关注与奥希替尼的组合。 7.2 新兴平台和其他靶向策略 ADC 的研发正迅速发展，朝着更具肿瘤特异性的抗原选择、新型有效载荷的整合以及下一代构建体的设计方向迈进，例如双有效载荷平台、双特异性或双互补位抗体、免疫刺激性 ADC 和蛋白质降解剂偶联物。这些方法旨在改善瘤内药物递送、应对靶点异质性，并将活性扩展到当前 ADC 设计的局限性之外。通过使靶点选择和药物设计与肿瘤生物学及其微环境相一致，这些进展可能实现将 ADC 更精确地匹配到患者和肿瘤特异性特征，前提是从早期开发阶段就实施全面的生物标志物策略，包括纵向肿瘤和血液采样以支持多组学分析。然而，大多数研究仍局限于靶点表达评估，且未纳入多维肿瘤特征。 靶向格局正随着新型抗原的出现而丰富，包括免疫检查点相关靶点如 PD-L1、B7-H3 和 B7-H4，以及肿瘤特异性抗原如 SEZ6 和 DLL3，以及广泛的钙粘蛋白(CDH3、CDH6、CDH17)、紧密连接蛋白(CLDN6、CLDN1、CLDN18.2) 和整合素(ITGB6、ITGA2)。TME 导向的 ADC 代表了一种通过参与基质、血管和免疫抑制区室来扩大疗效的策略，这些区室不易发生体细胞突变，且在不同肿瘤类型中更一致地存在。ADC 工程的一个重大进展是双互补位和双特异性构建体的开发。双互补位 ADC 识别单个抗原上的两个非重叠表位，导致结合亲和力增加、增强的受体聚集和更有效的内化。双特异性 ADC 可以同时结合两种不同的表面抗原(图 2A)，要么扩大患者资格并应对瘤内异质性，要么通过要求两种靶点共表达来增强特异性，从而可能保护正常组织。近年来，已有超过 40 种双特异性 ADC 进入临床开发(图 2B)。鉴于 HER3 似乎是 EGFR TKI 的耐药机制，几种靶向 EGFR 和 HER3 并携带 TOP1 抑制剂有效载荷的双特异性 ADC 正在开发中。BL-B01D1(扎隆他单抗布瑞替康)是一种靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性 ADC，偶联了 TOP1 抑制剂。早期研究已在多种实体瘤中显示出显著的抗肿瘤活性，包括乳腺癌和肺癌，导致了多项正在进行的 II/III 期试验。同样，共同靶向 EGFR 和 cMET 已成为一种流行的双特异性 ADC 策略，建立在双特异性抗体 Amivantamab 的临床成功之上。条件激活 ADC 构成了另一个创新类别，旨在在 TME 内响应酸性 pH、酶活性或氧化还原条件而选择性激活。为了进一步改善瘤内分布，小规格偶联物如肽基药物偶联物和小分子药物偶联物(SMDC) 正在被积极探索。然而，较小的规格通常与快速清除相关，使得剂量和给药方案成为在维持可控安全性特征的同时最大化疗效的关键变量。 有效载荷多样化代表了创新的另一个轴心。非细胞毒性有效载荷，特别是免疫刺激性药物(ISAC)，正在被探索以通过激活 DC 和巨噬细胞并促进 T 细胞募集来诱导持久的抗肿瘤免疫。ISAC 通常将肿瘤靶向抗体与 TLR 或 STING 激动剂偶联，这些激动剂通过 Fcγ 受体介导的摄取被递送至抗原呈递细胞，触发先天免疫激活，并可能增强免疫记忆。然而，ISAC 的临床开发仍然具有挑战性，因为早期研究因不可接受的全身毒性而受限，这突显了改善治疗指数的必要性。一种不同的策略涉及降解剂抗体偶联物(DAC)，其包含 PROTAC 或分子胶作为有效载荷，以诱导细胞内蛋白质的选择性降解。同样在这种情况下，最近分子胶基 DAC(ORM-5029) 和双功能 PROTAC 基 DAC(ABBV-787) 的临床终止突显了需要更好地理解细胞内递送、靶点参与和降解效率的决定因素，以便在耐受剂量下实现疗效(即，实现有意义的治疗窗口)。最后，双有效载荷 ADC 代表了一种有前景的方法，通过同时递送两种或多种细胞毒性或免疫调节药物来应对肿瘤异质性和耐药性。几种双有效载荷 ADC 已进入早期临床开发，例如将 TOP1 抑制剂与 RNA 聚合酶 II 抑制剂、微管抑制剂、ATR 抑制剂或 STING 激动剂等药物组合。整合创新有效载荷的 ADC 仍然稀缺。然而，具有多样化有效载荷类别的构建体最近已进入临床开发，包括携带 PI3K/PIKK 抑制剂或 Eteincasidin 有效载荷的化合物，最近，GFS784(携带 RAS 抑制剂)的 IND 申请已被中国 NMPA 受理。 新的 ADC 平台带来了新的机遇，但也带来了重大挑战。对于 ISAC，主要问题是定义抗体剂量与 PRR 激动剂有效载荷暴露之间的最佳平衡，以实现瘤内免疫激活而不产生过度的全身免疫毒性，包括细胞因子相关不良事件。对于 DAC 和双有效载荷 ADC，一个主要限制是需要高 DAR 才能递送足够的活性药物，这增加了疏水性，使制剂复杂化，并可能加重毒性；在双有效载荷构建体中，有效载荷选择也至关重要，需要组合具有互补机制和平衡效力的药物。对于双特异性 ADC，仔细选择靶点和表位对于最大化肿瘤选择性和内化同时限制毒性至关重要。此外，这些日益复杂的药物的临床潜力可能因次优的患者选择、不一致的疗效信号和可避免的毒性而被稀释。ADC 治疗创新与生物标志物开发和实施之间仍然存在不平衡。填补这一差距现在迫在眉睫，因为下一代 ADC 的未来影响不仅取决于持续的工程进步，还取决于能够指导精确患者选择和最终优化临床获益的稳健、多维生物标志物的平行开发。 图2. 临床发展中的双特异性ADC及相关靶对。 (A)目前在临床开发的双特异性ADC中使用的最常见靶标对；(B)截至2026年4月25日进入临床开发的双特异性ADC清单。 08 将 ADC 推向治愈性环境 ADC 在转移性环境中取得的显著疗效自然促使其在早期疾病中进行评估，在此阶段，全身治疗通常与局部治疗结合，以治愈为目的进行给药。早期使用 ADC 的理由很充分，首先，在此阶段的干预允许在广泛的基因组复杂性和耐药机制出现之前靶向分子脆弱性。其次，ADC 调节 TME 的能力为与 ICI 的联合策略提供了强有力的生物学基础，特别是在早期疾病中，抗肿瘤免疫反应可能更强大。第三，基于 ADC 的策略可能减少与化疗相关的长期且有时不可逆的毒性，包括紫杉类相关的神经毒性、蒽环类相关的心脏毒性和生育能力损害，这些结局在长期幸存者中尤为重要。这些概念已转化为快速扩张的临床试验组合，在多种肿瘤类型的新辅助、辅助和术后辅助环境中研究 ADC。在早期乳腺癌中，基于 KATHERINE试验，T-DM1 的获批确立了 ADC 在治愈性环境中的首个原理验证。最近，DESTINY-Breast05 和 DESTINY-Breast11 试验表明，与既定标准相比，基于 T-DXd 的方案可显著改善iDFS 和 pCR 率。然而，在新辅助环境中，出现了重要的局限性。一些研究表明，短期新辅助 ADC 单药治疗不足以实现有意义的 pCR 率增加，且不能替代标准的、更长的化疗方案，如 TNBC 中的 NEOSTAR A1/A2 队列和 I-SPY 2.2 平台所例证。相反，积累的证据表明，ADC 在新辅助环境中的疗效可通过给予更长的治疗疗程(接近传统多周期化疗的持续时间)或通过用 ADC 战略性替代标准化疗的选定组分而非完全省略化疗来最大化。除了乳腺癌，其他肿瘤类型也出现了令人鼓舞的信号。在可切除 NSCLC 中，早期新辅助研究表明，将 Dato-DXd 加入度伐利尤单抗可提高pCR，且不显著增加毒性。同样，在肌层浸润性膀胱癌中，将 EV 与帕博利珠单抗联合的围手术期策略已产生前所未有的 pCR 率和生存获益，强化了 ADC-免疫治疗组合在早期疾病中的潜力。尽管取得了这些进展，仍有几个关键挑战(图 3)：首先，将 ADC 最佳整合到治愈性治疗方案中，如顺序、持续时间和联合策略，尚未确定。其次，更重要的是，患者选择仍然不够精确。随着 ADC 的使用扩展到早期疾病，迫切需要稳健的生物标志物来指导 ADC 选择、治疗强度，并避免过度治疗，治疗决策必须平衡每名个体的毒性与绝对获益。因此，ADC 应仅限于已证明可明确降低复发风险的患者群体和疾病阶段，DESTINY-Breast05 试验例证了这一范式。在具有残留病灶的高危 HER2 阳性早期乳腺癌中，T-DXd 相较于 T-DM1 显著降低了复发或死亡风险(HR 0.47)。绝对获益(约 8.7%)意味着大约治疗 11 名患者以防止一次复发，同时使所有患者暴露于增加的毒性，包括在治愈性环境中 9.6% 的 ILD 发生率。新兴策略如基于 ctDNA的微小残留病灶(MRD)评估和适应性、生物标志物驱动的试验设计可能为更个性化、更短的治疗疗程(避免不必要的毒性)提供一条途径。最后，基于 ADC 的方案最终是否能转化为与传统化疗相比有意义的晚期和不可逆毒性减少，仍然是一个悬而未决的问题，需要长期随访。周围神经病变说明了这种不确定性，虽然传统紫杉类治疗后持续性神经病变已有报告，在 2-3 年时影响近半数患者，但含有 MMAE的 ADC 与长期周围神经病变的相关程度仍不清楚。此外，含有 PBD 的 ADC 引起了显著的遗传毒性担忧，反映了其作为共价 DNA 小沟交联剂的作用机制，且在临床前研究中已证实遗传毒性。解决这些未满足的需求对于确保 ADC 在早期癌症中的前景在不损害生存率和生活质量的情况下实现至关重要。 图 3.在治愈性环境中纳入 ADC：机遇与挑战。 在早期癌症中临床使用 ADC 应遵循毒性与绝对获益之间的仔细平衡，将治疗限制在已证明可明确降低复发风险的情境中。关键未解决问题包括最佳给药方案、患者选择以及基于 ADC 的方案是否能减少与传统化疗相比的晚期和不可逆毒性，这仍需要长期随访。 ADC 在选定的临床情境中已带来真正变革性的获益，但其总体影响仍不均衡，且远未完全实现。尽管 ADC 被设计为靶向治疗，但其开发和临床实施在很大程度上缺乏定义现代精准肿瘤学的严格生物标志物整合和患者分层框架。因此，ADC 的疗效通常不可预测，毒性难以预料，且耐药性频繁出现，限制了持久获益。从临床和转化研究中得出的一个核心教训是，单独的靶抗原表达不足以解释或预测 ADC 活性。相反，ADC 反应很可能反映了多个层面的整合，包括肿瘤细胞内在特征、基质结构、免疫背景以及连接子-有效载荷的药理学特性。这种复杂性挑战了将 ADC 严格归类为靶向药物的观点。相反，ADC 可能更准确地被视为肿瘤-生态系统-靶向疗法，其成功取决于多维的生物学和药理学决定因素。必须解决几个关键差距，以实现将 ADC 整合到精准医学框架中，这些包括：(1)缺乏经过验证的生物标志物检测方法，因为大多数证据来自有限样本量的回顾性分析，因此缺乏前瞻性验证；(2)评估 ADC 瘤内分布、内化和免疫参与的工具有限；(3)对临床相关耐药机制的理解不完全；以及(4)患者选择策略不充分。迈向真正的精准 ADC 将需要复合生物标志物，整合空间抗原分布、内化能力、肿瘤遗传学和 TME 特征。伴随诊断的协调和验证，并具有明确定义的阈值以确保可重复性和临床实用性，同样重要。只有通过这种整合的方法，ADC 才能超越有限成功案例，成为惠及更广泛患者群体的广泛变革性疗法。 Ref: Antibody-drug conjugates in precision oncology. Cancer Cell. 2026, 44.  https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.05.004. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学