Sodium Valproate

8月10日，信达生物与第一三共官宣：信达获得第一三共盐酸奎扎替尼片在中国大陆市场的独家推广权。 这是第一三共刚在2026年6月获批的品种，是一种口服、高效II型FLT3抑制剂，选择性靶向FLT3-ITD突变。适应症为：与标准化疗联合，用于新诊断的FLT3-ITD阳性急性髓系白血病（AML）成人患者，是全球首个获批用于这一患者群体的FLT3抑制剂。 短短一个多月内，信达接连拿下两款MNC重磅产品。此前的6月30日，信达刚从礼来手中接过阿贝西利片的中国大陆商业化权益。 急性髓系白血病是中国成人患者最常见的急性白血病类型。据官方披露，2022年中国新增约8.2万白血病病例，AML2022年新发超过4万例。而FLT3-ITD突变在所有AML病例中约占25%，是一个患者基数有限、却高度未被满足的细分人群。 外界最大的疑问是：这么好的品种，第一三共为何不自己做商业化？ 第一三共：All in ADC 有一种说法是，目前的第一三共重心并不在血液肿瘤上。 第一三共能在日本一批药企中崛起、走向国际化，靠的就是一招“All in ADC”的战略。第一三共的王牌药物DS-8201德曲妥珠单抗，2025年全球销售额约43.73亿美元，增幅近25%，凭一己之力证明：ADC是单抗药物之后，比双抗更受市场欢迎的品种。 但客观来说，第一三共的ADC能在全球横扫，最主要的原因还是借助了阿斯利康的力量。因此对第一三共来说，将好产品BD给其他更有销售能力的企业，并不是一种示弱，而是各自资源最大化的表现。 而且，新上市的奎扎替尼是一款血液肿瘤药物，与专注实体瘤的公司ADC产品并不重合。AML患者群体相对小众、又需要血液肿瘤专业推广能力的品种，第一三共自建团队的投入产出比并不高。把它交给一个“专业对口”的本土伙伴，是更划算的选择。 为什么选择信达？答案藏在一组数字里。 2026年8月5日，信达生物发布上半年业绩公告：产品收入超82亿元，同比增长55%以上；第二季度单季超43亿元，同比增长约60%，创历史新高。信达目前有一支约超3500人的销售团队，渠道能力在国内创新药企中稳居第一梯队。 而“专业对口”更是关键。白血病属于血液肿瘤，和信达现有推广体系高度契合。信达早已按治疗领域将商业化架构拆分为IO、VEGF、TKI、血液、GBU、非肿瘤等多个独立业务单元，血液肿瘤线的架子早就搭好，奎扎替尼拿过来团队直接上手，几乎零边际成本。 更重要的是，信达与MNC的合作信任早已建立。据官方披露，信达已与礼来、罗氏、武田、辉瑞、赛诺菲、Incyte、MD Anderson等国际合作方达成超20项战略合作，其中包含多个共同开发及共同商业化管线。 今年5月，信达与辉瑞签下总额最高105亿美元的全球战略合作，涵盖12个肿瘤早期创新项目；2025年10月，又与武田达成12亿美元首付款、最高102亿美元里程碑的合作，核心涉及IBI363等管线；与礼来的合作更是已到第八次，落地中国市场的合作产品扩容至七款。在中国做肿瘤药物的头部药企中挑一挑，信达应当是最好的合作选择之一。 一场正在扩散的行业转向 随着中国创新药竞争加速、本土企业商业化能力提升，越来越多跨国药企开始寻找更高效率的商业化路径。 就在一个月前，GSK将氟替美维吸入粉雾剂和乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂的中国内地商业化权益授予正大天晴，同时大幅精简呼吸事业部人员编制。GSK算的账很清楚：中国市场份额有限，面临集采和本土竞品冲击，维持庞大销售团队成本太高。交给正大天晴后，覆盖医疗机构不仅大幅跃升，还省去了团队成本。 这样的选择并非孤例。赛诺菲2023年底就把“克赛”、“德巴金”、“乐沙定”、“泰索帝”等六款产品交给上药控股推广，涉及大量销售人员安置；安斯泰来则早早将吉瑞替尼交给百洋医药商业化；辉瑞2020年入股基石药业，获得舒格利单抗在中国大陆的独家商业化权利；默克等跨国药企也多次牵手本土企业。 这些案例背后有共同逻辑：跨国药企正从“全链条运营”转向“价值聚焦”。集采常态化、医保谈判压价、本土创新崛起，成熟产品利润越来越薄，继续维持庞大销售团队就是赔本赚吆喝。非核心赛道、基层市场这些投入产出比不高的领域，统统交给本土伙伴，自己则把资源集中在最有竞争力的创新管线上。 这种模式收获实实在在：降本增效，砍掉非核心销售团队直接转化为利润；借助本土网络实现渠道下沉；把资源集中在王牌产品上；推广权交出后，风险也部分转移。 而对信达这样的本土龙头来说，每一次“接盘”，都是把别人的成熟产品，装进自己已经建好的商业化机器里。 撰稿丨王丽 编辑丨江芸 贾亭 运营｜廿十三 插图｜视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 药代违法已可查询；心血管专家败诉；替尔泊肽已内定今年药王 药明康德，告赢美国国防部 半年卖161亿的泽布替尼，也让百济神州焦虑

西诺氨酯（Cenobamate），是首个以选择性持续性钠电流（INaP）抑制联合非苯二氮䓬位点GABA-A受体正向变构调节为明确双重机制的第三代抗癫痫药物，2019年获FDA批准，2025年12月获中国NMPA批准上市。 该药适用于成人局灶性癫痫发作，特别针对既往1-3种抗癫痫药物控制不佳的难治性患者。 关键Ⅲ期临床试验（研究1、研究2及亚洲C035研究）均显示显著疗效：在C035研究的中国人群中，400mg/日剂量组维持治疗期中位发作频率降幅达100%，无发作率59.6%，远高于安慰剂组的4.0%。多项网络荟萃分析一致显示其实现无发作的概率居同类药物前列。 安全性方面，最常见不良反应为嗜睡、头晕、疲劳等中枢抑制表现，程度多为轻至中度。需特别警惕DRESS综合征（推荐滴定方案下发生率显著降低）、QT间期缩短（家族性短QT综合征为绝对禁忌）及自杀风险。 药物相互作用较为复杂——西诺氨酯为CYP2B6抑制剂、CYP2C19和CYP3A4诱导剂，与苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪及口服避孕药等均存在有临床意义的相互作用，联合用药时需密切监测。 给药方案强调缓慢滴定：从12.5mg/日起始，每2周递增一次，约10周达200mg/日目标维持剂量，最大可至400mg/日。禁用于重度肝功能不全、终末期肾衰竭及短QT综合征患者。 目前尚无西诺氨酯与奥卡西平的头对头随机对照试验。其在FDA和EMA均已获批单药及添加治疗适应证，但任何换药决策均须在癫痫专科医生指导下进行，不可自行调整。 西诺氨酯（Cenobamate）：药理特性、临床证据与治疗定位一、药物概述 西诺氨酯（Cenobamate），商品名翼弗瑞（Neoepitrin，中国）、Xcopri（美国）、Ontozry（欧盟），是一种第三代抗癫痫药物。由韩国 SK 生物科技（SK Biopharmaceuticals）原研，国内由翼思生物医药(苏州)有限公司负责注册和商业化。 上市时间线： 时间 地区 事件 2019年11月 美国 FDA 获批上市（商品名 Xcopri） 2021年 欧盟 EMA 获批上市（商品名 Ontozry） 2023年 中国香港 卫生署药物办公室批准 2025年12月9日 中国 NMPA 正式批准上市（商品名翼弗瑞） 2026年3-4月 中国 开始临床使用，与国药控股建立合作二、适应症 成人局灶性癫痫发作（又称部分性发作），这是成人癫痫最常见的类型。 关于单药治疗与添加治疗：美国 FDA 2025年已批准单药治疗和添加治疗两种适应证欧盟 EMA 欧盟产品信息（Ontozry）明确列出"单一疗法和辅助疗法"（monotherapy and adjunctive therapy）中国 NMPA 批准用于"成人癫痫患者部分性发作的治疗"特别适合 对 1-3 种抗癫痫药物治疗无效或难以耐受的难治性局灶性癫痫患者 在所有癫痫患者中，约 30%-40% 为药物难治性癫痫，过去三十年来，传统抗癫痫药物作为添加治疗用于此类患者时，实现完全无发作的比例长期徘徊在 10% 以下。三、作用机制——独特的双重通路 西诺氨酯具有双重作用机制：1. 抑制持续性钠离子电流（INaP） 选择性阻断持续性钠电流，减少神经元异常高频重复放电。其对钠通道的阻滞效力（IC50 = 10 nM）强于传统药物拉莫三嗪（IC50 = 150 nM）。2. 正向变构调节 GABA-A 受体 通过非苯二氮䓬位点（non-BZD site）正向变构调节 GABA-A 受体，增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性神经传导。这一作用并非通过苯二氮䓬类结合位点，因此不具有成瘾性。 通俗地说，它同时做了两件事："降低兴奋 + 增强抑制"，被比喻为同时安装"刹车"与"稳压器"。关于"首个"的准确定位 中文文献中有"全球首创的双通道机制药物"的表述。需要说明的是，丙戊酸、托吡酯、唑尼沙胺等也具有多靶点作用，但西诺氨酯的特定组合——选择性持续性钠电流抑制联合非苯二氮䓬位点 GABA-A 受体调节——在已上市抗癫痫药物中是首个 药代动力学 参数 数值 消除半衰期 50-60 小时 蛋白结合率 60%（主要与白蛋白结合） 口服吸收率 ≥ 88% 表观分布容积 40-50 L 达峰时间（Tmax） 1-4 小时 主要代谢途径 UGT2B7 葡萄糖醛酸化（主要）、CYP2E1/2A6/2B6 氧化（次要）、CYP2C19 和 CYP3A4/5（小部分） 排泄 尿液 87.8%、粪液 5.2% 食物影响 无临床意义差异四、临床证据——关键数据（一）全球Ⅲ期临床试验（研究1和研究2） 两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入 655 名成人患者，平均癫痫持续时间约 24 年，基线中位发作频率 8.5 次/28 天。 研究1（200mg/天 vs 安慰剂）： 组别 中位发作频率降幅 P 值 安慰剂 −21.5% — 西诺氨酯 200mg−55.6% < 0.0001 研究2（100mg / 200mg / 400mg vs 安慰剂）： 组别 中位发作频率降幅 P 值 维持期无发作率 安慰剂 −24.3% — 1% 100mg −36.3% 0.006 4% 200mg −55.2% < 0.001 11% 400mg −55.3% < 0.00121%（二）亚洲关键Ⅲ期研究（C035 研究）——对中国患者最具参考价值 C035 研究是一项覆盖中、日、韩 70 个中心的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 519 例难治性局灶性癫痫患者，中国亚组占比 43.7%，由复旦大学附属华山医院洪震教授牵头。 中国人群维持治疗期数据如下： 组别 N 中位发作频率降幅 P 值 无发作率 安慰剂 48 −24.57% — 4.0% 100mg 50 −39.52% 0.012 10.4% 200mg 47 −87.95% < 0.001 40.0% 400mg 50−100.00% < 0.00159.6% 关于"−100%"的说明：这是中位数（median）水平的完全消除，意味着超过一半的患者在维持治疗期达到了完全无发作，但并非所有患者均完全无发作（对应 59.6% 的无发作率）。这一数据基于维持治疗期，非长期数据。 C035 研究同时证实了亚洲人群对较低起始剂量（12.5mg）和较慢滴定方案（每2周一次）的良好耐受性。需要指出的是，这一滴定方案是全球统一标准，而非中国特有。（三）其他重要临床数据 对于手术治疗失败的癫痫患者，添加使用西诺氨酯后无发作率接近 30% 截至 2025 年底，该药物已被全球超过 27.5 万名癫痫患者使用 多项网络荟萃分析一致表明，西诺氨酯实现无发作的概率相对最高五、剂量与用法推荐滴定方案（全球统一标准） 周数 每日剂量 第 1-2 周 12.5 mg 第 3-4 周 25 mg 第 5-6 周 50 mg 第 7-8 周 100 mg 第 9-10 周 150 mg 第 11 周起200 mg （目标维持剂量） 如需要 可每 2 周增加 50 mg，最大 400 mg/日每日一次 口服，不受进食影响 可整片吞服，也可碾碎后与水混合经口服或鼻胃管给药必须缓慢滴定 ，不可骤然停药（应在至少 2 周内逐渐减量）特殊人群剂量调整 人群 建议 轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A/B） 最大剂量 200mg/日 重度肝功能不全（Child-Pugh C）禁用 轻度至中度肾功能不全（CLcr 30-90 mL/min） 慎用，考虑减量 重度肾功能不全（CLcr < 30 mL/min）/透析禁用 老年患者 从低剂量开始，谨慎选择六、安全性常见不良反应 境外临床试验（研究1和研究2汇总）： 不良反应 100mg 200mg 400mg 安慰剂 嗜睡 19% 22%37% 11% 头晕 18% 22%33% 15% 疲劳 12% 14%24% 7% 复视 6% 7%15% 2% 头痛 10% 12% 10% 9% 中国人群特异性不良反应（C035 研究，发生率 > 10%）： 头晕（400mg 组 63.2%） 嗜睡（400mg 组 33.3%） γ-谷氨酰转移酶升高（400mg 组 31.6%） 复视（400mg 组 17.5%） 食欲减退（400mg 组 14.0%） 呕吐（400mg 组 15.8%）需特别警惕的严重风险 1. DRESS 综合征（药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状） 根据说明书： 在快速滴定（每周或更快）的临床试验中，有患者出现 DRESS，其中一例死亡 在推荐滴定方案（12.5mg 起始、每 2 周递增）下，一项 1,339 名患者的开放标签安全性研究中未报告 DRESS 病例 但这并不意味着较慢的滴定速度能完全阻止 DRESS 风险 需在用药后 2-8 周内密切监测发热、皮疹、淋巴结肿大等早期信号 2. QT 间期缩短 200mg/日平均缩短约 11ms，500mg/日（超最大推荐剂量）平均缩短约 18ms家族性短 QT 综合征患者绝对禁忌 3. 自杀行为和想法 所有抗癫痫药物（包括西诺氨酯）均可增加自杀念头或行为的风险，需密切监测。禁忌证 对西诺氨酯或药物中任何非活性成分过敏 家族性短 QT 综合征 重度肝功能不全 终末期肾衰竭/需透析患者七、药物相互作用——临床用药的重要考量 根据说明书和药品信息：西诺氨酯对其他药物的影响 合并用药 影响苯妥英 Cmax ↑ 70%、AUC ↑ 84%（需监测血药浓度并酌情减量）苯巴比妥 Cmax ↑ 34%、AUC ↑ 37%（需监测并酌情减量）卡马西平 Cmax ↓ 23%、AUC ↓ 23%拉莫三嗪 浓度预期降低 21%-52%（可能需要提高拉莫三嗪剂量）奥美拉唑 （CYP2C19 底物） Cmax ↑ 83%、AUC ↑ 107%咪达唑仑 （CYP3A 底物） Cmax ↓ 61%、AUC ↓ 72%口服避孕药 可能降低其有效性，应使用额外非激素避孕措施 丙戊酸、左乙拉西坦、拉考沙胺 无临床意义的药代动力学差异关于与奥卡西平联用 说明书原文： "对于在研究 1 和研究 2 中接受本品治疗的受试者，有效性与合并用药奥卡西平之间无明确关系。因此，研究 1 和研究 2 的有效性数据不支持本品对奥卡西平产生与临床相关的相互作用。" 需要注意的是，这一结论基于的事后分析（post-hoc analysis），而非前瞻性设计的药物相互作用研究。考虑到西诺氨酯对 CYP2C19 和 CYP3A4 的诱导/抑制作用，长期联用时建议进行治疗药物监测（TDM），特别是如果患者发作控制变差时。其他注意事项 与中枢神经系统抑制剂（苯二氮䓬类、巴比妥类、酒精）合用可能增加嗜睡等副作用 与缩短 QT 间期的药物合用时应谨慎 八、能否替代奥卡西平？——循证医学的回答目前没有直接的头对头随机对照试验 搜索结果中未发现西诺氨酯与奥卡西平直接比较的 RCT。因此，没有高质量证据直接证明西诺氨酯可以替代奥卡西平。两者的关键差异 维度 西诺氨酯 奥卡西平 作用机制 双重机制：选择性 INaP 抑制 + 非 BZD 位点 GABA-A 调节 单一机制：活性代谢物 MHD 阻断电压敏感钠通道 半衰期 50-60 小时（每日一次） MHD 约 9.3 小时（每日两次） 适应证范围 添加治疗 + 单药治疗（FDA、EMA） 添加治疗 + 单药治疗 循证等级 多项 RCT 支持，多项网络荟萃分析中排名靠前 长期临床经验，经典药物合理的临床定位1.对于正在使用奥卡西平但控制不佳的难治性患者 ：西诺氨酯可作为添加治疗的选择之一，其关键临床试验均在现有 1-3 种抗癫痫药物基础上加用设计2.对于考虑换药的患者 ：鉴于两者均具有钠通道阻断机制，但西诺氨酯额外具有 GABA-A 调节作用，在理论上有提供不同作用维度的可能——但"是否更优"需要头对头临床试验验证3.FDA 和 EMA 均已批准单药治疗适应症 ，在药理学上具备单独使用的条件4.任何换药决定都必须在癫痫专科医生指导下进行 ，不可自行换药九、综合评价 维度 评价定位 第三代抗癫痫药物，以特定双重机制（选择性 INaP 抑制 + 非 BZD 位点 GABA-A 调节）为特征的突破性选择疗效 中国人群 400mg 组维持期无发作率 59.6%（中位发作频率降幅 100%）；全球多项网络荟萃分析中排名靠前安全性 常见不良反应以轻中度中枢抑制为主；推荐滴定方案下 DRESS 风险低；需警惕 QT 缩短和自杀风险药物相互作用 是 CYP2B6 的抑制剂、CYP2C19 和 CYP3A4 的诱导剂；与多种抗癫痫药存在相互作用，联用时需注意监测主要限制 滴定周期长（10 周达目标维持剂量）、需警惕 DRESS、药物相互作用多、不适用于重度肝肾功能不全患者中国可及性 2025年12月获批，2026年3-4月开始在中国临床使用十、结论 西诺氨酯的获批上市，为我国约 640 万活动性癫痫患者中的难治性群体带来了新的治疗选择。其以选择性持续性钠电流抑制和非苯二氮䓬位点 GABA-A 受体正向变构调节为特征的双重机制，为"降低兴奋 + 增强抑制"提供了不同于传统单机制药物的作用维度。 在中国难治性局灶性癫痫患者中，400mg/日剂量组近 60% 的无发作率——这是在既往 1-3 种抗癫痫药物治疗失败的患者中取得的——代表了近三十年来该领域的重大进展。 #癫痫#癫痫病#抗癫痫药物#奥卡西平#左乙拉西坦#德巴金