SSGJ-707

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 引言 8月17日，阿斯利康宣布终止PD-1/CTLA-4双抗Volrustomig一线治疗转移性非小细胞肺癌的Ⅲ期eVOLVE-Lung02研究。 这项研究共纳入895例PD-L1＜50%的患者，比较Volrustomig联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗。独立数据监查委员会认为，试验方案在PD-L1＜1%人群中不太可能达到PFS和OS双重主要终点，因此建议提前终止。研究未发现新的安全性信号，Volrustomig在宫颈癌、头颈鳞癌和间皮瘤中的其他Ⅲ期试验仍将继续。 几乎同时，恒瑞医药一款代号为SHR-8203的生物药进入临床视野。根据公开登记信息，这是一项针对晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究。由于试验设计多次涉及出血、高血压及免疫相关风险，且设置了较宽的剂量探索范围，业界推测它可能是一款同时覆盖免疫检查点和VEGF的多特异性抗体。 这一判断并非没有依据。2026年AACR年会上，恒瑞已经公布一款PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。该分子保留PD-1和VEGF阻断活性，同时将CTLA-4设计为PD-1依赖性阻断：只有在PD-1和CTLA-4共同表达的细胞环境中，其CTLA-4活性才会明显增强，以减少外周系统性CTLA-4抑制带来的免疫毒性。 不过，截至目前，恒瑞尚未正式确认SHR-8203就是AACR披露的三抗。 阿斯利康双抗Ⅲ期失利，恒瑞却开始向三抗推进，看似方向相反，实际上共同反映了下一代肿瘤免疫治疗正在经历的变化：简单增加一条免疫检查点通路已经不够，企业开始尝试把免疫激活、抗血管生成和肿瘤微环境调节整合进一个分子。 这也让已经获得人体概念验证的基石药业CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三抗），重新进入BD视野。 01 双抗失败，给三抗提出了更高要求 Volrustomig的失败不能简单理解为PD-1/CTLA-4机制失效。 PD-1与CTLA-4联合已经在黑色素瘤、肾癌、肝癌和部分肺癌场景中证明临床价值。问题在于，CTLA-4阻断的治疗窗口较窄，增强T细胞启动和克隆扩增的同时，也容易带来结肠炎、肝炎和内分泌毒性。 Volrustomig通过一个分子同时结合PD-1和CTLA-4，希望提高肿瘤局部协同并降低全身毒性。eVOLVE-Lung02没有发现新的安全性问题，却仍无法在PD-L1阴性人群中击败帕博利珠单抗联合化疗，说明在PD-1强势瘤种上做出疗效差异性还是非常难的。 PD-1/VEGF/CTLA-4三抗试图进一步补上肿瘤微环境这一环节。PD-1负责恢复已经耗竭的效应T细胞，CTLA-4促进初始T细胞激活和克隆扩增，VEGF阻断则改善异常血管和免疫抑制环境，帮助免疫细胞进入肿瘤。 但三抗不等于三种机制简单叠加。它必须同时解决CTLA-4相关免疫毒性，以及高血压、蛋白尿和出血等VEGF相关风险，并最终证明这种机制整合能够转化为更持久的PFS和OS获益。 因此，阿斯利康的失败不是三抗胜出的证据，反而提高了三抗未来必须跨越的标准。 02 恒瑞为何在此时加码 恒瑞对三抗的布局并非从零开始。 公司此前已经推进PD-1/VEGF双抗SHR-4610，也拥有PD-1、CTLA-4和抗血管生成药物的长期研发积累。从双抗继续迭代至三抗，可以复用既有的抗体发现、临床开发和适应症资源。 更重要的背景是，PD-1/VEGF双抗已经完成一轮密集交易： 默沙东以5.88亿美元首付款引进礼新医药LM-299； 辉瑞以12.5亿美元首付款引进三生制药SSGJ-707； BMS与BioNTech围绕BNT327达成15亿美元首付款、另加20亿美元非或有付款的合作； 艾伯维以6.5亿美元首付款引进荣昌生物RC148。 这些交易证明，MNC愿意为可能替代第一代PD-1的下一代I/O骨架支付高额对价。但随着优质PD-1/VEGF资产陆续被锁定，仍未完成布局的药企如果继续购买相似双抗，很难建立明显差异。 在PD-1和VEGF基础上加入CTLA-4，正是恒瑞尝试进入下一轮竞争的方式。它既可以作为自主全球开发资产，也可以在获得初步人体数据后保留海外授权的可能。当然，也是本号的自行推断。但从近年来恒瑞逐步熟稔全球BD流程，这种推断还是有合理性的。 03 BD资金已经开始进入三抗 相比恒瑞内部研发，百济神州与华辉安健的交易提供了更直接的BD信号。 2026年4月，百济就PD-1/VEGF-A/CTLA-4三抗HH160获得全球独家选择权。百济支付2000万美元首付款；若行使选择权，还需支付1亿美元行权款，另设最高3.74亿美元开发及监管里程碑和15.3亿美元销售里程碑，潜在总金额超过20亿美元。 2026年6月，药物临床试验登记与信息公示平台显示，华辉安健登记了HH160的I期临床试验（登记号CTR20262532）。 这不是一次性买断，而是典型的早期资产风险分段。百济先以较低成本获得优先控制权，再根据Ⅰ期人体数据决定是否继续投入。 交易的意义并不在于20亿美元的名义总额，而在于HH160当时主要依据仍是临床前数据。百济愿意在人体数据尚未成熟时提前占位，说明PD-1/VEGF/CTLA-4三抗已经进入全球药企的早期项目筛选范围。 不过，目前只有一笔代表性交易，尚不足以断言三抗会立即复制PD-1/VEGF双抗的BD热潮。 MNC真正愿意为三抗支付较高首付款，仍需看到三项证据：人体疗效可以重复，安全性支持长期及联合给药，全球注册路径足够清晰。 这正是CS2009相较多数同靶点竞品的主要优势。 04 CS2009的BD价值来自临床进度及疗效和安全性数据的持续披露 截至ASCO 2026，CS2009全球Ⅰ/Ⅱ期研究已在中国和澳大利亚入组近300例患者，美国FDA也已批准其开展Ⅱ期临床。与多数仍处于临床前或刚进入Ⅰ期的同靶点三抗相比，CS2009已经形成相对完整的人体安全性、药效学和多瘤种疗效数据。 安全性方面，Ⅰ期剂量递增研究共纳入118例经多线治疗的晚期实体瘤患者，其中50.8%既往接受过免疫治疗，45.8%接受过抗血管生成治疗。研究覆盖1—45 mg/kg六个剂量水平，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量也未达到。 ≥3级治疗相关不良事件发生率为24.6%，≥3级免疫相关不良事件发生率为12.7%，可能与抗VEGF相关的≥3级不良事件发生率为5.1%；输注相关反应发生率为4.2%，且均为1—2级。 对于一款同时整合PD-1、CTLA-4和VEGF三种机制的药物，这组数据的意义在于，目前尚未观察到明显的毒性叠加。尤其是CTLA-4和VEGF通常是此类联合方案中最容易限制持续用药的两个环节，而CS2009现阶段显示出相对可控的免疫及抗血管生成相关毒性，为长期给药以及后续联合化疗、ADC提供了基础。 疗效方面，CS2009已经在三类具有不同临床意义的人群中观察到信号： 一线PD-L1 TPS≥50% NSCLC中，可评估患者接受CS2009单药治疗，ORR为81.3%，DCR为100%；鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为87.5%和75.0%，初步显示疗效并不局限于单一组织学亚型。 在既往接受免疫治疗联合含铂化疗后进展的NSCLC患者中，CS2009单药ORR为30.8%，DCR为84.6%。在缺少成熟标准治疗、免疫再挑战疗效通常有限的人群中，这一单药活性尤其值得关注。 在后线pMMR/MSS转移性结直肠癌中，可评估患者的ORR为25.0%，DCR为87.5%。CS2009还在软组织肉瘤和非透明细胞肾癌中分别取得33.3%的ORR，进一步支持其在传统免疫低反应肿瘤中的潜力。 CS2009已经在一线大瘤种、既往免疫治疗耐药人群以及MSS结直肠癌等冷肿瘤中连续观察到疗效信号，同时在118例患者中初步建立了可支持长期和联合用药的安全窗口。 这意味着，CS2009已经从机制验证进入临床概念验证阶段。与仍在依靠临床前模型说明三靶协同的竞品相比，其PD-1、CTLA-4和VEGF三种功能不仅在药效学层面得到验证，也开始表现为可观察的肿瘤缓解和疾病控制。 从BD角度看，MNC购买临床资产，本质上也在购买已经完成的试错过程和开发时间。CS2009现有数据可以帮助潜在合作方缩短剂量探索、人体机制验证和早期适应症筛选过程，并直接参与全球注册研究设计。这也是其相较刚进入临床的恒瑞三抗和HH160等产品，现阶段最具现实意义的先发优势。 基石计划于2026年底前启动首项全球Ⅲ期MRCT，并拟与FDA讨论一线NSCLC联合化疗对照帕博利珠单抗联合化疗，以及一线结直肠癌联合化疗对照贝伐珠单抗联合化疗的注册方案。公司同时披露，正在与多家跨国药企就三抗设计、安全性、肺癌及结直肠癌数据和全球注册路径进行深入讨论。 这并不意味着BD已经接近落地，但CS2009已经具备进入实质性交易评估的核心条件：差异化机制获得人体数据支持，安全性初步允许长期及联合给药，多适应症信号具有扩展潜力，全球Ⅲ期路径也在逐渐形成。接下来的关键，是扩大样本后能否维持当前疗效，以及早期高ORR能否进一步转化为持久的DOR、PFS乃至OS获益。 05 哪些MNC可能成为潜在合作方 以下判断基于各家现有管线、肿瘤业务重点和组合开发需求，并非已有交易消息。 其中，罗氏和GSK的业务契合度相对更高。 罗氏已经用Tecentriq联合Avastin建立了PD-L1与VEGF联合治疗体系，理解这一组合的临床价值，也拥有肺癌、肝癌和结直肠癌全球开发网络。CS2009若能证明CTLA-4模块带来额外获益，能够直接承接罗氏既有经验。 GSK则属于存在明显管线缺口的潜在买方。Jemperli已经成为其I/O基础药，但公司尚无领先的PD-1/VEGF双抗或三抗。2026年，GSK以106亿美元收购Nuvalent，明确从妇科和血液肿瘤向肺癌、胃肠道肿瘤及其他实体瘤扩张；其B7-H3 ADC Ris-Rez也已经进入Ⅲ期。CS2009既可以补充下一代I/O骨架，也能够承担ADC联合用药角色。 阿斯利康同样具有较高的技术和管线契合度，但存在两种相反可能：Volrustomig失败可能促使其寻找加入VEGF的新方案，也可能使其暂时降低对PD-1/CTLA-4相关资产的风险偏好。因此，它是最有话题性、却不是确定性最高的潜在买家。 相较之下，默沙东、辉瑞、BMS、艾伯维短期内再次引进CS2009的可能性未必最高。它们已经分别重金押注LM-299、SSGJ-707、BNT327和RC148，正在投入大量资金推进全球临床，继续购买机制高度重叠的三抗可能造成内部竞争。百济也已经通过HH160完成提前占位。 06 总结与展望 阿斯利康双抗Ⅲ期研究终止，提高了下一代I/O药物的临床验证标准；恒瑞布局三抗、百济提前锁定HH160，则表明PD-1/VEGF/CTLA-4已经进入头部药企的研发和BD视野。 相较多数仍处于临床前或Ⅰ期的同靶点产品，CS2009已形成近300例患者的临床数据，并开始筹备全球Ⅲ期研究。现阶段也是较合适的合作窗口：MNC可以提前参与适应症选择、试验设计和全球注册，基石则可借助合作分担Ⅲ期投入。交易形式可能包括海外权益授权、全球共同开发或分阶段选择权合作。 后续价值仍取决于数据本身，包括高ORR能否转化为持续的DOR和PFS，肺癌及MSS结直肠癌信号能否在扩大样本后重复，联合化疗后的安全性是否可控，以及Ⅲ期方案能否获得监管认可。 基石计划于8月下旬更新临床数据，并在四季度就肺癌和结直肠癌Ⅲ期方案与FDA沟通。如果后续数据继续验证疗效持续性和安全窗口，CS2009进入MNC实质性合作或全球权益交易的可能性将进一步提高。 风险提示： 本文仅为医药产业观察与信息整理，不构成任何投资建议。文中涉及上市公司及相关产品信息，仅用于行业分析，不代表对任何证券、产品或治疗方案的推荐。医药研发和资本市场均存在不确定性，请读者独立判断并注意风险。 ★