Odatroltide

——首都医科大学王玉记教授研究团队乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，其致死率在全球女性恶性肿瘤中位居前列。其中，三阴性乳腺癌恶性程度更高，治疗有效率仅为 20%，且具有较高的脑转移风险。一旦发生脑转移，其临床管理复杂，预后通常较差。目前，针对神经系统肿瘤(包括转移性脑瘤)的治疗方案仍面临多重挑战：一方面，已有治疗药物往往伴随较强的毒副作用，对患者生存期的延长作用有限;另一方面，神经系统肿瘤相关药物及辅助治疗费用持续攀升，高昂的治疗支出给患者家庭带来沉重的经济负担，甚至可能导致“因病致贫”。针对三阴性乳腺癌及转移性神经系统肿瘤缺乏有效治疗药物，以及我国在新药研发领域存在的薄弱环节，首都医科大学王玉记教授研究团队(以下简称“团队”)联合首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京医院肿瘤微创治疗中心开展了深度协作。团队聚焦未满足的临床需求，围绕分子靶向治疗与精准医疗等核心问题，系统开展了临床新靶点发现、临床前先导化合物研究，并通过推进高质量的临床试验，构建了从靶点验证到临床评价的全链条创新药物研发体系(图 1)。图1 团队主要研究工作示意图1 发掘关键靶点 PAD4酶，设计合成新型“三合一”酶抑制剂在基础研究方面，团队依托江涛院士牵头建立的中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)等国家医疗资源平台，通过大数据分析率先识别出蛋白精氨酸脱亚胺酶 4(PAD4)作为关键新靶点。2012 年，团队首次揭示了 PAD4 调控表观遗传的关键机制：PAD4 催化核小体精氨酸残基发生瓜氨酸化，同时抑制 p53 和 p21 表达，从而促进肿瘤细胞增殖。该研究揭示了 PAD4 作为抗肿瘤及自身免疫性疾病药物研发的新靶点。相关成果发表于 Journal of Biological Chemistry(2012，287：25941)，他引 80 余次，并且被美国国家卫生研究院 (NIH)官网等多家学术网站报道，指出“抑制 PAD4 酶可在肿瘤细胞内触发‘分子开关’，将细胞信号由促生长的 mTORC1/ 蛋白合成通路，转向以 p53-SESN2 轴为核心的应激反应与自噬抑制通路，从而抑制肿瘤细胞增殖”。基于该靶点，团队进一步揭示了肿瘤转移的新调控机制，并设计合成了可抑制肿瘤转移的新型PAD4 抑制剂。结合三阴性乳腺癌及转移癌的病理特征与前期研究积累，团队进一步开发出兼具抗肿瘤增殖、抑制转移及增强免疫应答功能的“三合一”酶抑制剂。相关成果已申请先导化合物发明专利 6 件，其中2 件美国专利已获授权(US2012/0108562A1 等 )。采用流式质谱技术(CyTOF)的分析表明，该新型“三合一”酶抑制剂不直接作用于 DNA，具有毒性低的特点。PAD4 抑制剂及相关钌络合物可降低髓源性免疫抑制细胞数量，促进肿瘤细胞分化，并可干扰细胞自噬及相关抑制通路。上述机制共同激活了肿瘤细胞死亡的开关，诱导肿瘤细胞凋亡。除在调控炎症反应方面具有显著效果外，PAD4 抑制剂在糖尿病肾病、创伤愈合、动脉瘤治疗及神经损伤修复等多种慢性与重大疾病领域也展现出广阔的治疗潜力。2 构建新型先导化合物库，揭示药物分子结构 - 纳米结构 - 活性关系基于临床需求，团队与首都医科大学附属北京天坛医院、中国医学科学院北京协和医院肾内科和首都医科大学附属北京同仁医院肾内科等临床科室紧密协作，共同揭示了 PAD4 抑制剂在多种重大疾病中的关键作用。进一步地，团队通过调控小分子 PAD4 抑制剂，使其自组装形成纳米颗粒，在体内实验中实现了 61.8% 的肿瘤抑制率，显著优于对照化合物(36.2%)，实现了抗肿瘤疗效提升近 2 倍。在此基础上，他们系统开展了小分子药物的分子结构 - 纳米结构 - 活性关系研究，并用 Material Studio 软件、核磁共振技术和高分辨质谱等技术，证实了小分子化合物结构的两亲性与电荷分布对其自组装形成纳米结构的关键调控作用，进一步阐明该纳米结构对药效的影响。此外，团队结合计算机辅助药物设计(CADD)与人工智能(AI)药物筛选方法，与首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士合作，成功建立了包含 1 万个分子的抗肿瘤转移和抗胶质瘤先导化合物实体库。相关研究成果已发表于Journal of Medicinal Chemistry(2024，67：7973)，并被选为该期封面文章。在此基础上，团队建立了以临床多组学数据为核心特色的数据资源库，实现多来源、多类型数据的高效整合与深度分析，为蛋白及其他新型药物靶点的发现提供了重要支撑。他们还开发了多模态人工智能算法，用于系统性识别潜在药物靶点并开展药物分子结构设计;建立了药物分子的高通量活性筛选平台，配备了包含超过 4 万个实体分子的化合物库，并拥有覆盖临床前研究全环节的完整实验体系。该平台还集成了可实时将实验数据反馈至人工智能模型的信息系统，形成“数据 - 计算 - 实验”闭环优化流程。目前，团队已就动植物来源PAD4 抑制剂及其纳米化技术提交了 5 件发明专利申请。此外，他们与中国医学科学院北京协和医院在糖尿病数字管理方面开展合作，相关成果已成功转化为适用于糖尿病患者的特殊医学用途配方食品和功能性饮料，为糖尿病患者的健康管理提供了创新性解决方案。3 制备协同纳米药物系统，提升创新药物的靶向性和治疗作用为响应国家在生物医药领域的战略需求，团队与首都医科大学附属北京天坛医院、首都医科大学宣武医院神经外科开展紧密协作，将纳米化技术应用于手术中硬膜组织抗菌新材料和抗菌涂层开发，并基于此研制出新型抗菌材料、化学药品 2 类新药及相关新型制剂。在此基础上，团队融合声、光、磁等多种物理手段与纳米技术，构建了针对乳腺癌和转移性脑部肿瘤的协同纳米药物系统。与现有临床一线药物相比，一种水滑石(LDH)纳米系统在超声触发下显著增强了药物在肿瘤部位的治疗效能，其抑瘤率达到 69.5%。同时，其血脑屏障穿透率提升了约 2 倍，为胶质瘤和脑转移瘤的治疗提供了更具潜力的新方案。目前，团队已围绕相关技术提交发明专利 8 件，其中 2 件协同纳米药物系统已进入临床前研究阶段。4 医药企联合促临床前全链条创新药物研发转化团队与浙江医药股份有限公司、悦康药业集团股份有限公司、北京零一万物科技有限公司、北京望石智慧科技有限公司、北京分子之心科技有限公司等 20 余家企业开展合作，累计推动 20 余项科研成果实现转化，为企业创造营收约 3.6 亿元。其中，参与研发的首款兼具溶栓与神经保护功能的脑卒中治疗药物 LT3001，已进入美国 IIb 期临床试验阶段，相关技术转让金额达 2.6 亿元。该药物预计上市后年市场规模将超过 50 亿元。团队基于首都医科大学丰富的医疗资源，建立以临床多组学数据为核心优势的数据资源库，实现不同数据来源的有效整合与分析。目前，针对重大慢病、肿瘤、艾滋病等重大问题，在央企和政府支持下，他们利用人工智能药物设计新结构、新组合、新纳米制剂，研发新纳米化技术，已有 10 余件相关专利实现转化(图2)。具体产品包括肿瘤用药耐瑞特纳米制剂(Science Bulletin，2023，4 件专利，临床前阶段)、肿瘤化疗辅助免疫调节肽(转让至浙江医药股份有限公司)、应用于促进慢病共病防治的病原微生物检测试剂盒、HIV 传递检测系统(中国疾病预防控制中心艾滋病预防与控制中心的大学生 HIV 筛查项目，试剂盒已获批注册证)。图2 医药产品研发全链条功能产业集群形成路径此外，肺纤维化防治产品和抗氧化抗衰老等 6 个“两品一械”项目正在转化，均在中国关心下一代工作委员会总委立项。获得人工智能相关专利或软件著作权 3 件，靶向 T 细胞的多肽技术已经开展新药转化项目 4 项，成果转化共计促进企业增加营业额 1.6 亿余元。5 打造“善研善成”科研团队行业无人才不兴。团队对接国家需求，着力推动以科技创新助力中国式现代化建设，建立国际化学术交流机制，助力科技创新和产业创新深度融合。他们通过举办药学院国际学术讲座和系列国际青年学者论坛，培养学生科学家精神，招收学科交叉学生，引导学生基于药物研发的基本科学问题，探索化学、生物学、医学和化学生物学等学科领域的相关科学和技术问题。对于青年教师，团队着重从对接国家需求、开拓创新等方面出发，通过项目实施不断提升团队的创新与成果转化能力，培养富有探索求知和勇于开拓精神的青年教师和研究生，其中 3 人次获国家留学基金管理委员会项目资助，5 人次赴美国短期交流。同时，团队也向国内外科研机构和制药企业输送了一批既懂药物设计合成又懂药效学和机理研究的硕士和博士，这些毕业生广受企业欢迎和好评。6 结语随着居民健康需求不断增加，在“人民至上、生命至上”目标的召唤下，团队紧扣抗肿瘤创新药物研发，强化学科交叉融合、科学家精神和师德师风建设，引育结合。他们以学科建设为抓手，以科教融合为核心，以国际化影响力和服务国家重大需求为目标，以产业化应用为导向，建设了一支国际一流的三阴性乳腺癌和脑部肿瘤的创新诊治药物研发团队，并在此基础上， 形成覆盖创新医药产品研发全链条的功能产业集群，让创新的价值在挽救生命、治愈疾病中得到最生动的体现。这份沉甸甸的责任，激励着团队在科研的道路上披荆斩棘，相信他们将以科技创新书写更多生命的奇迹。专家简介王玉记，博士，教授，首都医科大学药学院院长。聚焦肿瘤与心脑血管疾病的药物治疗，围绕纳米药物递送系统与表观遗传调控机制开展研究。在基础研究方面，率先揭示了蛋白精氨酸脱亚胺酶 4(PAD4)调控表观遗传的关键机制，相关成果发表于Journal of Biological Chemistry (他引 80 余次)。基于此开发了表观遗传学新靶点抑制剂，建立了先导化合物库，揭示了药物分子结构 - 纳米结构 - 活性关系，构建了协同纳米药物系统。主持国家 863 计划青年科学家专题项目等国家、省 部级项目 15 项。发表 SCI 期刊论文 150 余篇，其中以第一作者或通信作者 在 Science Bulletin、Advanced Science、Acta Pharmaceutica Sinica B 和 Journal of Medicinal Chemistry 等期刊发表论文 50 余篇，并有 5 篇被选为封面文章，单篇他引次数达 140余次。提出的“表观遗传 - 病理进程”调控策略被纳入 3 部行业专著。 责任编辑：柯鹏

前言 中风，又称脑卒中或脑血管意外，是由脑部血液供应受阻或突然出血所引发的急症。这种中断会使脑组织失去必需的营养和氧气。中风是全球第二大死亡原因，也是非传染性疾病导致死亡和残疾的第三大原因。中风的症状包括面部、手臂或腿部的无力或麻木，尤其是身体的一侧，突然失语、意识模糊、视力障碍、行走困难、头晕、共济失调、失忆等。既往有中风或短暂性脑缺血发作史、高血压、高胆固醇、心脏病、糖尿病、肥胖症和镰状细胞病等疾病会显著增加中风的风险。中风主要有两种类型：缺血性中风，由脑部血液供应受阻引起（通常由血栓或脂肪沉积所致），约占每年病例的65%；出血性中风，由脑血管破裂引起，约占病例的35%。根据最新的全球疾病负担统计数据，2019年全球新增中风病例1220万例，死亡660万例，因中风而早亡或致残的寿命损失达1.43亿年。据美国疾病控制与预防中心报告，美国每年有超79.5万人中风，每40秒就有一人中风，每3分14秒就有一人因中风死亡。 中风治疗方案 中风治疗关键是及时干预，但由于溶栓治疗的时间窗仅为3至4.5小时，因此仅有约0.5%的符合条件的患者接受了溶栓治疗。中风的药物治疗包括再灌注治疗、神经保护剂和预防策略。AIS的治疗包括溶栓、血管内血栓切除术、控制血压和支持性治疗，而出血性中风则不采用溶栓治疗，主要依靠降压药和抗凝逆转剂来预防并发症。 目前的治疗方法作用时间有限，且无法修复脑损伤，因此亟需开发新疗法以延长治疗时间窗并改善恢复效果。 中风研发管道洞察 截至2025年11月，IQVIA Pipeline Link和Trial Link列出了77个针对中风的在研发项目。图1展示了在特定患者群体中按最高研发阶段划分的产品分布。这些项目利用了多种机制和治疗策略，以提供创新的解决方案并最大限度地发挥临床效果。 图1：中风药物研发管线分布 研发管线以小分子药物（51%）为主，其次是间充质干细胞疗法（10%）（图2），这得益于其已证实的疗效、可扩展性和在监管方面的丰富经验。这一趋势表明行业正朝着精准医疗方向转变。 图2：中风药物研发管线分子类型 干细胞疗法因其在神经保护和再生方面的双重能力而势头正劲，同时，单克隆抗体、酶和肽也在助力产品组合多样化，强化了多模式的创新治疗方法。 针对中风的新兴治疗策略越来越侧重于与神经元损伤和修复相关的新型分子靶点。当前的研究重点在于高影响力的分子靶点，包括用于抗凝的凝血因子（F11A、F10A、F2R），用于减轻兴奋性毒性损伤的DLG4（PSD-95）和GRIN2B，用于减少氧化应激的自由基通路，以及用于溶栓、抗血栓和抗炎的SERPINF2、VWF和MPO。此外，NOS1和自噬调节剂也在探索中，以期减少继发性损伤并促进恢复。这些机制表明治疗策略正朝着多模式方向发展，既注重急性神经保护，也注重长期功能恢复。 图3：中风治疗的在研靶点 已进入后期研发阶段的项目 Healios的Invimestrocel（MultiStem；HLCM051）是进展最快的项目，预计将于2026年第一季度上市。Invimestrocel是一种多能成体祖细胞疗法，目前处于治疗AIS的III期临床开发阶段。Invimestrocel是一种即用型干细胞产品，通过静脉输注给患者使用，无需免疫抑制药物，如果在中风后36小时内使用，有望带来治疗效果。II/III期（TREASURE；NCT02961504）和III期（MASTERS-2；NCT03545607）试验未达到主要终点，即未达到良好结局（定义为日常生活基本无困难）的患者比例。尽管试验显示出良好的安全性，并达到了次要终点，即在给药365天后，与安慰剂相比，综合恢复评分和Barthel指数有显著差异。Healios公司计划在日本申请有条件且限期的批准。Invimestrocel已被指定为SAKIGAKE项目。 以岭药业的XY03-EA（自噬抑制剂）和宁丹新药的Y-3（GABRA2激动剂；MPO、DLG4和NOS1抑制剂）在临床前研究中表现出良好的效果，目前正处于III期临床试验阶段。预计它们将分别于2026年第四季度和2027年第二季度上市。 GNTP的nelonemdaz、Corxel的lemuplamor以及Diamedica的rinvecalinase alfa（DM199）均在中风发作后12‒24小时的延迟治疗时间窗内展现出具有前景的II期临床试验结果，具有促进血液循环和抗炎的双重作用。 表1：部分关键管线药物及最新进展 处于早期阶段的新型疗法 对中风病理生理学的理解不断深入，改善了急性治疗手段，但长期恢复仍有限。溶栓药物引发脑出血的风险阻碍了新型中风药物的研发。复杂神经回路受损使得功能恢复颇具挑战。细胞移植和刺激等新兴疗法旨在增强神经可塑性和重塑。其他策略则针对未受损的神经网络，来替代已丧失的功能。 Scp776 由Silver Creek研发的Scp776是一种胰岛素样生长因子1融合蛋白，目前正处于治疗AIS的II期临床开发阶段。它能够保护神经元免受兴奋性毒性、低血糖损伤、氧化应激、炎症的影响，并减轻细胞凋亡。在ARPEGGIO（NCT05585606）II期试验中，与安慰剂相比，Scp776使美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）评分提高了2.26分（p=0.066），并在晚期治疗窗口（发病24小时内接受治疗）的中风患者中，使90天mRS评分为0-2分的比例增加了15%。 ODATROLTIDE Odatroltide（LT3001）是由Lumosa Therapeutics和上海医药集团联合开发的一种肽-小分子药物偶联物，目前处于II期临床开发阶段。这是一种具有双重功能的药物，其一，所含肽段可诱导再灌注，以恢复被阻塞的血流；其二，所包含的小分子成分则通过抑制炎症及清除自由基，以减轻再灌注损伤。II期临床试验（NCT05686642；NCT05403866）已达到主要安全终点，未出现症状性颅内出血。在第90天，接受LT3001治疗的患者实现功能独立（mRS评分为0至2分）的比例比安慰剂组高出7.3%。两家公司计划启动一项III期确证性试验。Odatroltide有望在更长的时间窗口（中风后24小时内）为患者提供显著的临床获益。 TBO-309 由ThromBio研发的TBO-309是一种主要针对PI3KB的抑制剂，它通过与ATP结合位点竞争来发挥作用，以注射剂（静脉注射）形式存在。目前，该药物正在AIS的II期临床试验（Co-STARS；NCT06813651）中接受评估。TBO-309通过阻断血小板活化、聚集/黏附，并促进血小板解聚，从而最终抑制血栓形成。在临床前动物模型以及两项I期临床试验中，TBO-309以剂量依赖的方式抑制动脉血栓形成，并且可以安全有效地与其他抗血栓药物联合使用，而不会导致出血风险显著增加。 SNE-101 SNE-101是由S&E生物公司开发的一种基于外泌体的疗法，其外泌体源自脐带间充质干细胞。目前，该疗法正在一项I期临床试验（STEVIA；NCT06995625）中接受评估。这种经过工程改造的外泌体携带旨在促进神经再生的治疗性mRNA。SNE-101不仅在动物模型中，而且在非人灵长类动物中均显示出治疗效果和长期安全性。 中风临床试验格局 截至2025年11月，Trial Link平台列出了60项正在进行的中风临床试验（试验状态包括：招募中、进行中但不再新招募、尚未招募和仅限邀请入组），其中40项试验处于II期和III期阶段，部分试验列于下表。 表2：正在进行的中风治疗的临床试验列表 结论 中风治疗领域正在经历重大变革，新的治疗方式不仅局限于传统的溶栓和机械取栓，还在探索更广的方向。尽管当前的治疗方法受限于过短的治疗时间窗、出血风险以及有限的神经功能恢复，但包括干细胞疗法、神经保护剂和新型溶栓药物在内的新兴药物有望重塑临床实践。处于研发后期阶段的候选药物旨在延长治疗时间窗、增强功能恢复并减少并发症。与此同时，针对神经再生、精准通路以及神经丝轻链、胶质纤维酸性蛋白和D-二聚体等生物标志物的早期创新疗法，反映出向个性化、持久性中风治疗模式转变的趋势。 这些进展表明，治疗中风患者的药物研发势头强劲，也为改善全球中风患者的长期结局带来新的希望。 更多详情，敬请垂询： Joanne Wang IQVIA艾昆纬全球医药市场洞察部副总监 joanne.wang@iqvia.com   声明   原创内容的最终解释权以及版权归IQVIA艾昆纬中国所有。如需转载文章，请发送邮件至iqviagcmarketing@iqvia.com。