Trigriluzole

（Highlights） • SCA 将神经变性重新定义为突变分层的治疗领域。• 传统治疗失败的重要原因，是治疗机制与突变驱动的病理过程不匹配。• 基因和 RNA 疗法可以直接干预致病病变；在显性 SCA 中，转录本降低是目前最具临床可行性的方向之一。• 基因治疗能否成功，取决于递送、特异性、持久性和生物标志物准备程度。一、脊髓小脑性共济失调中基因治疗的重要性正在上升Emerging importance of gene therapy in spinocerebellar ataxias 脊髓小脑性共济失调（SCA）不是单一疾病，而是一组由不同基因变异引起的遗传性神经退行性疾病。共同核心是进行性小脑性共济失调，表现为步态不稳、肢体协调障碍、构音障碍和眼球运动异常；部分亚型还会累及脑干、基底节、视网膜、前庭系统、周围神经和运动神经元，因此可伴随吞咽障碍、痉挛、震颤、感觉异常、视力下降或认知和情绪改变。 不同亚型的致病基础并不相同：polyQ 重复扩增可导致突变蛋白错误折叠、聚集和毒性获得功能；非编码重复可产生毒性 RNA 或重复相关非 AUG 翻译产物；另一些变异则造成基因剂量不足、离子通道异常、RNA 代谢失衡、线粒体和蛋白质稳态障碍。正因为突变类型、主要受累细胞和病理机制存在差异，SCA 的治疗不能只针对“共济失调”这一共同表型，而需要回到具体基因和致病级联。 疾病通常经历无症状遗传携带或前驱期、早期症状期和进行性功能受损期。症状出现前后，Purkinje 细胞和相关小脑回路可能已经发生分子和突触层面的异常；随着病程进展，部分神经元丢失会变得难以逆转。治疗窗口、可挽救细胞数量、受累脑区和临床终点因此会随分期变化，这也是基因治疗需要强调早期机制干预和精准递送的原因。 SCA 的治疗正在从长期支持治疗转向与突变类别匹配的转录本降低、载体工程和基因编辑。研究重点已从“基因治疗是否可行”转向：哪一种平台适合哪一类突变、何时干预、如何递送、如何保证等位基因特异性和生物标志物可检测性。 过去数十年，SCA 主要依靠康复和对症药物管理；这些措施可以改善步态、跌倒、震颤、痉挛或其他继发症状，却不能清除突变蛋白、毒性 RNA 或功能缺失的致病根源。随着致病基因和分子机制逐渐明确，SCA 从“遗传异质的共济失调集合”转变为可以按突变结构分层、按病理机制选择治疗平台的疾病空间。 这一转变尤其适用于单基因 SCA。常染色体显性 polyQ 亚型通常由毒性获得功能驱动，适合考虑突变转录本降低、等位基因选择性沉默或基因编辑；非编码重复扩增型需要针对毒性 RNA、RAN 翻译、异常剪接或兴奋性改变；功能缺失、剂量不足或显性负效应型则更可能需要基因补充、剂量恢复或功能校正。治疗平台不能脱离突变架构单独选择。 治疗决策还必须同时考虑病程阶段。无症状或前驱期可能仍有较多可挽救的 Purkinje 细胞和小脑回路，适合在不可逆变性前降低毒性负荷；症状期若已经出现广泛细胞丢失，单纯沉默突变基因可能不足以恢复功能，需要联合神经保护、自噬/蛋白稳态恢复或代谢支持。由此，早期诊断、自然史研究、NfL/MRI 等生物标志物以及可反映靶点参与的终点，成为基因治疗进入临床的必要条件。 目前的主要瓶颈已经从“能否设计出治疗分子”转向“能否把治疗分子安全、均匀、可重复或足够持久地送到正确的细胞”。小脑皮质、深部小脑核、脑干、视网膜和运动神经元等受累区域并不相同；不同 AAV 衣壳、给药路线和剂量也会改变细胞类型覆盖、免疫风险和治疗窗口。因此，递送、持久性、可逆性、等位基因特异性和生物标志物准备程度共同决定某一平台能否真正转化为临床疗法。二、SCA 是具有治疗结构的疾病群SCAs as therapeutically structured disorders2.1 PolyQ 型 SCA（PolyQ SCAs） SCA 可分为三大类：多聚谷氨酰胺（polyQ）重复扩增型、非编码重复扩增型和非重复突变型。该分类具有临床实用性，因为三类疾病在突变结构、致病机制、病程轨迹和治疗脆弱点上均不同。 polyQ 型包括 SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7 和 SCA17，通常由 CAG 重复扩增编码延长的 polyQ 蛋白，主要机制是毒性获得功能，包括蛋白错误折叠、异常蛋白相互作用、转录失调和蛋白质稳态失败。不同蛋白仍决定主要脆弱细胞和临床病程。2.2 非编码重复扩增型 SCA（Noncoding repeat SCAs） 非编码重复扩增型包括 SCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36 和 SCA37 等。其致病因素可包括重复相关 RNA 毒性、异常 RNA 剪接、重复相关非 A 非 G 翻译产生的毒性肽，以及转录和 RNA 处理障碍。对这类疾病，单纯降低异常蛋白可能并不充分，RNA 靶向和重复序列处理更重要。2.3 非重复突变型 SCA（Nonrepeat mutation SCAs） 非重复突变型包括多种错义、无义、插入、缺失或拷贝数改变，常见机制是功能缺失、剂量不足、显性负效应、离子通道/兴奋性异常、线粒体或蛋白质质量控制障碍。此类疾病可能更适合基因补充、剂量恢复或功能校正，而不是降低突变转录本。表 1：遗传分类与主要致病机制 表 1A：分类、组别、SCA 亚型、基因、变异类型和主要致病机制；空白单元表示同一分类或组别的续行。 表 1B（续）：续表中的分类、SCA 亚型、基因、变异类型和主要致病机制，未将不同 SCA 条目合并为概括性描述。 图 1 图注：不同遗传类型的 SCA，包括 polyQ 和非 polyQ 重复扩增以及非重复变异，可由不同分子损伤起始，最终汇聚到共同病理通路。重复扩增可通过错误折叠蛋白、寡聚化、聚集、RAN 翻译和捕获 RNA 结合蛋白/转录因子的毒性 RNA 造成蛋白质稳态障碍、内质网应激和线粒体功能受损；非重复致病变异常导致单倍剂量不足或功能缺失，引起突触和神经元信号障碍。不同上游机制最终可共同造成蛋白质稳态受损、线粒体功能障碍、Ca²⁺信号和离子通道活性失调、神经元兴奋性不稳定，并导致 Purkinje 细胞和小脑回路功能衰竭。缩写：ER，内质网；polyQ，多聚谷氨酰胺；RAN，重复相关非 AUG 翻译；SCA，脊髓小脑性共济失调；UTR，非翻译区；CAG，胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤。三、临床异质性、疾病进展与治疗时机Clinical heterogeneity, disease progression, and therapeutic timing SCA 病程可分为相互重叠的阶段：遗传学定义的无症状期；出现轻微运动、眼球运动、认知或影像异常的早期代偿/前驱期；代偿机制失效、步态共济失调达到临床可测量水平的转换期；以及小脑和小脑外神经变性持续进展的转换后期。 因此，临床发病并不等于疾病生物学的起点。突变蛋白累积、RNA 毒性、突触信号障碍、神经元兴奋性改变、神经炎症和 Purkinje 细胞选择性脆弱性，可能早在 SARA（共济失调评估与评分量表）定义的共济失调出现前数年就已经开始。表型转换可能代表代偿机制失败、神经元功能障碍超过可检测阈值的时刻。 疾病进展速度具有亚型差异：纵向自然史研究显示，SCA1 的 SARA 评分约每年增加 2.1 分，SCA2 和 SCA3 约每年增加 1.5 分，SCA6 约每年增加 0.8 分。快速进展的 SCA1 可能需要更早干预和更短试验周期；SCA6 进展较慢，治疗调节窗口可能更宽。SCA3 还因小脑、脑干和小脑外受累不均一，使转换期和治疗窗口更难界定。四、传统治疗策略的局限Limitations of conventional therapeutic strategies4.1 康复与支持性照护（Rehabilitation and supportive care） 康复训练、任务导向训练、平衡和步态训练、家庭运动及家庭电子游戏训练可能改善患者获得高强度康复的机会；小脑经颅直流电刺激等非侵入性神经调控可通过调节小脑兴奋性和可塑性产生 modest 的症状获益。但这些措施本质上是支持性和姑息性治疗，不能纠正遗传病因。4.2 对症与药物管理（Symptomatic and pharmacologic management） 药物治疗主要针对痉挛、震颤、肌阵挛、肌张力障碍、强直、睡眠障碍、疲劳、抑郁、焦虑和吞咽问题等继发症状。目前药物不能恢复小脑协调，也不能确定性地减缓神经退行性进展。利鲁唑/氨基吡啶类、troriluzole、波生坦、丁螺环酮、乙酰-DL-亮氨酸、dalfampridine/4-aminopyridine 等临床研究结果需按具体亚型、试验终点和研究设计解读，不能直接等同于疾病修饰效果。4.3 临床阶段的疾病修饰尝试（Clinical-stage disease-modifying attempts） 临床阶段的探索已从单纯症状控制逐步扩展到谷氨酸调节、蛋白质稳态/自噬调节以及直接降低致病转录本。troriluzole 在混合型 SCA 中开展了随机、安慰剂对照的 3 期研究，主要观察 f-SARA 变化以及步态和跌倒相关结局；同时还有真实世界研究评估长期残疾和进展指标。N-acetyl-L-leucine（IB1001）处于 2 期、包含盲法要素的研究阶段，主要观察临床印象变化、共济失调严重程度及功能结局；口服 trehalose 针对 SCA3 的蛋白质稳态/自噬调节仍处于干预性研究阶段。 其他试验按亚型选择治疗：riluzole 在 SCA7 中开展随机、双盲、安慰剂对照的 2/3 期研究；dalfampridine/4-aminopyridine 在 SCA27B 中通过钾通道阻断增强小脑兴奋性，3 期研究主要评估安全性、耐受性和临床量表或生物标志物变化。更接近病因靶向的方案包括鞘内 ASO BIBI132 靶向 ATXN3 的 1 期研究，以及 VO659 针对 CAG 重复、具有等位基因偏好的首次人体 1/2a 期研究。 这些试验的主要终点仍以安全性、耐受性、SARA/f-SARA、步态、跌倒、脑脊液或血浆暴露和探索性生物标志物为主。临床试验进入某一期并不等于已经证明疾病修饰疗效；需要结合随机对照、持续时间、靶点参与、亚型匹配和长期进展指标进行判断。总体上，当前药物研发仍受疗效有限、持久性不确定、中枢神经系统递送困难、脱靶效应以及 SCA 分子和细胞异质性的限制。表 2：2022–2026 年临床阶段 SCA 治疗试验 表 2 逐行列出临床阶段或正在进行的试验，保留干预、作用方式、SCA 亚型、试验设计、临床试验编号和主要结局指标，并保留脚注。表中疗法多以 f-SARA、跌倒、步态、安全性、耐受性或临床量表变化为终点，不能一概视为已证实的疾病修饰治疗。 药物中文说明：troriluzole 为利鲁唑衍生物，主要用于谷氨酸能调节；N-乙酰-L-亮氨酸属于神经代谢调节剂；海藻糖用于蛋白质稳态和自噬调节；riluzole（利鲁唑）为谷氨酸能调节剂；dalfampridine（达法吡啶）和 4-aminopyridine（4-氨基吡啶）为钾离子通道阻滞剂；BIBI132 是靶向 ATXN3 的鞘内反义寡核苷酸；VO659 是针对 CAG 重复、具有等位基因偏好性的反义寡核苷酸。4.4 实验性通路靶向方法（Experimental pathway-targeted approaches） 蛋白质稳态、线粒体和氧化还原、钙稳态、炎症、神经调控、细胞外囊泡和代谢等方法仍属于下游或临床前探索。它们通常不能直接作用于致病突变或主要毒性物质，获益可能不完整、依赖具体情境且难以持久。五、基因治疗作为机制匹配的 SCA 策略Gene therapy as a mechanistically matched strategy for SCAs SCA 多为单基因疾病，且因果突变相对明确，尤其是常染色体显性毒性获得功能型疾病。因此，基因治疗可在病因级别干预：降低突变转录本、破坏突变等位基因、补充缺失功能，或保护仍可挽救的神经元。与只处理下游症状相比，上游干预更可能获得持久的疾病修饰效果。 基因治疗的价值不只是把药物换成病毒载体，而是把干预位置前移到致病级联的起点。对于显性毒性获得功能型 SCA，治疗目标可以是减少突变 RNA 或蛋白、破坏扩增重复、选择性沉默突变等位基因；对于功能缺失或剂量不足型 SCA，治疗目标则是恢复正常基因剂量、补充功能性蛋白或增强下游神经元生存通路。相同的递送平台在不同机制下可能产生相反效果，因此“先判断致病机制，再选择沉默、编辑、替代或增强”是平台选择的前提。 与传统小分子药物相比，基因和 RNA 疗法具有更强的靶点接近性和更长的作用持续时间，但也带来更高的递送和安全性要求。ASO 便于调节和重复给药，却可能需要长期鞘内给药；AAV-RNAi 可持续表达，却可能引发免疫反应、内源性 RNA 加工通路饱和或难以逆转的毒性；基因编辑具有永久校正潜力，却必须面对脱靶编辑、大段 DNA 重排和长期随访不足。治疗持久性越强，出现错误靶向后的可逆性通常越差。 疗效还取决于受累回路是否得到足够覆盖。部分亚型主要累及 Purkinje 细胞和小脑皮质，另一些亚型还累及深部小脑核、脑干、视网膜、前庭通路或运动神经元系统。单一给药路线和单一衣壳很难均匀覆盖全部区域；因此，衣壳工程、给药路线、细胞类型选择性、剂量、已有中和抗体和疾病阶段必须作为同一治疗设计中的相互关联变量。 图 2 图注：基因治疗策略可在 DNA 或 RNA 层面纠正或调节致病基因。ASO（反义寡核苷酸）可通过空间位阻抑制翻译，或由 RNase H（核糖核酸酶 H）介导靶转录本降解；RNAi（RNA 干扰）包括 miRNA（微 RNA）和 shRNA（短发夹 RNA），可借助病毒载体在细胞内表达和加工。miRNA 主要介导翻译抑制和网络层调控，shRNA 来源的 siRNA（小干扰 RNA）则促进靶 mRNA 的选择性切割。CRISPR/Cas9 基因编辑可直接修改致病 DNA 序列，包括删除扩增重复片段并修复突变基因组。基因递送还可通过强化蛋白质稳态、增强 DNA 修复和稳定神经元功能产生神经保护作用。RISC，RNA 诱导沉默复合体；SCA，脊髓小脑性共济失调。5.1 转录本降低：ASO、RNAi 与 miRNATranscript-lowering approaches ASO 可通过空间位阻抑制翻译，或招募 RNase H 降解靶 RNA。其优点是可调节、可重复给药，且不必永久改变基因组；局限是中枢神经系统递送、分布范围、给药频率和长期耐受性。 RNAi 包括 siRNA、shRNA 和 miRNA。AAV-shRNA 或 AAV-miRNA 可在一次或低频给药后持续产生治疗性小 RNA，特别适合慢性 SCA。动物研究中，针对 ATXN1、ATXN3、ATXN7 的 RNAi 已显示降低突变蛋白、改善 Purkinje 细胞形态、运动表现、脑萎缩、髓鞘完整性、核内包涵体和神经炎症。恒河猴研究还提示，AAV-RNAi 可在小脑广泛分布，支持向人类小脑回路转化的可能性。 但等位基因特异性仍是核心难题。若同时降低正常蛋白，可能丧失其对转录、RNA 代谢、蛋白稳态或细胞功能的生理作用。因此，重复序列靶向、突变特异性序列靶向以及保留野生型等位基因的设计必须分别评估。 不同 SCA 亚型对转录本降低的容忍度并不相同。对于毒性获得功能型 polyQ 疾病，降低突变蛋白通常是直接目标；对于仍保留重要正常功能的 ATXN1、ATXN2 或 ATXN3，非选择性降低可能把毒性获得功能转化为新的剂量不足。因此，治疗窗口不能只由突变蛋白下降幅度决定，还要同时观察正常蛋白保留、Purkinje 细胞功能、脑干受累和小脑外表型。 持续表达与可逆给药代表两种不同的临床取舍。AAV 递送的 RNAi 或 miRNA 可减少重复给药，但一旦出现过度沉默、免疫激活或加工通路饱和，调整空间较小；鞘内 ASO 虽需反复给药，却便于根据疗效和不良反应改变剂量。因而，靶点丰度、疾病进展速度、给药可及性和风险可逆性应共同决定递送方式。5.2 基因编辑：校正或抑制致病基因Gene editing approaches CRISPR/Cas 系统可删除扩增重复序列、破坏突变等位基因或修复致病变异。SCA3 中提出的“切除并替换”思路，尝试编辑致病 ATXN3，同时用具有 CRISPR 抗性的 ATXN3L 旁系同源基因补偿功能。此类研究提示，基因编辑可能同时减少毒性并恢复下游细胞完整性。 不过，基因编辑目前仍处于临床前阶段，转化依赖长期安全性、递送效率、细胞类型覆盖、脱靶效应和等位基因特异性。与 ASO/RNAi 相比，永久性改变带来更持久的获益可能，也带来更难逆转的风险。 编辑策略还必须区分“纠正致病序列”和“补偿功能缺失”两类目标。删除扩增重复或破坏突变等位基因可能降低毒性，但切口位置、修复方式和细胞周期状态会影响结果；修复或替换正常序列则要求更高的递送效率和准确性。患者来源神经元中的改善不能直接等同于整条小脑回路的长期恢复，深部小脑核、脑干及小脑外组织的编辑覆盖仍需单独验证。 长期随访的重点不只是脱靶位点数量，还包括低频但具有临床意义的大片段缺失、倒位、易位、异常剪接和克隆性扩增。对于儿童或病程较长的患者，永久编辑后的风险暴露时间更长；因此，编辑产品需要建立可追踪的分子质量标准、组织分布资料和多年期安全性监测框架。5.3 神经保护与功能增强型基因治疗Neuroprotective and augmentation-based gene therapy strategies 直接沉默或校正致病基因，未必能够逆转已经建立的突触、线粒体、蛋白稳态和神经炎症障碍。因此，神经营养因子递送、蛋白质稳态强化、DNA 修复增强和功能补充构成互补方向。SCA1 中，AAV 介导的 ATXN1L 过表达可改善运动表型并调整疾病相关基因表达；与 miRNA 介导的突变 ATXN1 降低联合时，可能同时处理毒性获得功能和部分功能缺失。 这提示未来方案可能是组合治疗：先降低起始毒性，再恢复神经元稳态。但持续激活自噬、代谢重编程、免疫反应和过度表达本身也可能带来新的毒性，剂量与表达时程必须优化。 神经保护策略的适用场景取决于残存神经元数量和损伤可逆性。若突变沉默能够降低持续毒性，神经营养或蛋白质稳态增强可能帮助处于功能障碍阶段的细胞恢复；若 Purkinje 细胞和脑干核团已经大量丢失，单纯增强下游通路难以重建已消失的网络。因此，治疗终点应区分分子靶点、细胞存活、回路功能和患者功能获益，而不能只依赖单一运动量表。 功能增强也必须避免把保护性通路推向病理性过度激活。自噬、DNA 修复、钙信号和代谢通路在不同细胞类型中具有双向作用，过表达持续时间、启动子选择、载体拷贝数及区域分布都会影响安全窗。更现实的路径可能是以突变负荷降低为基础，再按残存病理选择短期或可调节的神经保护模块。六、基因治疗对 SCA 的治疗学启示Therapeutic implications of gene-based therapies in SCAs 治疗决策需要从“是否有效”转向“对哪一种机制、在哪一个阶段、覆盖哪些细胞和回路有效”。显性毒性获得功能型疾病优先考虑突变转录本降低、等位基因选择性沉默或重复序列编辑；功能缺失型疾病则更需要基因替代、正常剂量恢复或功能增强。对同时存在毒性与功能不足的亚型，单一方向可能不足，序贯或联合方案更符合病理结构。 临床开发应将机制匹配写入试验设计：记录基因亚型、重复长度、疾病阶段、残存功能和小脑外受累；同时观察靶点参与、生物标志物、定量共济失调量表、步态与上肢功能，以及跌倒、吞咽、言语和视觉等亚型相关终点。 当前基因治疗形成了模块化框架：基因沉默最接近临床，基因编辑提供持久校正可能，神经保护性基因转移增强神经元韧性。无症状或早期患者可能更适合突变靶向抑制/编辑；晚期患者可能需要将毒性负荷降低与神经保护或通路恢复联合。 治疗决策因此需要从“是否有效”转向“对哪一种机制、在哪一个阶段、覆盖哪些细胞和回路有效”。显性毒性获得功能型疾病优先考虑突变转录本降低、等位基因选择性沉默或重复序列编辑；功能缺失型疾病则更需要基因替代、正常剂量恢复或功能增强。对同时存在毒性与功能不足的亚型，单一方向可能不足，序贯或联合方案更符合病理结构。 临床开发也应将机制匹配写入试验设计。入组时需要记录基因亚型、重复长度、疾病阶段、残存功能和小脑外受累；疗效评估应同时包括靶点参与、神经丝轻链或影像学等生物标志物、定量共济失调量表、步态与上肢功能，以及跌倒、吞咽、言语和视觉等亚型相关终点。只有当分子改变、回路保护和患者功能改善相互一致时，才更有理由判断疾病修饰成立。 治疗时机具有决定性意义。前驱期或早期患者可能仍有较多可挽救的 Purkinje 细胞，但症状和量表变化较小；晚期患者更容易观察到临床差异，却可能已经错过单纯分子干预的可逆窗口。因此，需要自然史研究、风险分层和替代终点共同支持早期试验，而不能把“症状明显”作为唯一入组标准。七、主要转化障碍与临床挑战Major translational barriers and clinical challenges 广泛覆盖小脑和相关脑干回路，需要细胞类型选择性、足够分布范围和可接受的给药负担。高剂量 AAV 可能引发肝毒性、全身炎症和感觉神经元变性；AAV-shRNA 还可能饱和内源性 miRNA 加工通路。直接中枢给药也不能完全排除先天和适应性免疫，且部分免疫反应可能持久存在。 因此，临床可行的方案需要同时解决：小脑广泛递送、Purkinje 细胞和脑干核团的覆盖、细胞类型特异性、重复给药可行性、既往中和抗体、AAV 剂量、载荷表达量、脱靶/脱位点风险，以及疾病晚期不可逆神经元丢失。 图 3 图注：SCA 是由突变定义的单基因神经退行性疾病，涵盖 polyQ、非编码重复和非重复突变亚型，其机制包括毒性获得功能、毒性 RNA、神经元兴奋性改变以及基因功能缺失或改变。疾病呈分期进展，并选择性损害 Purkinje 细胞、脑干核团、视网膜、前庭通路和运动神经元系统。现有治疗多为对症、短暂、广泛调节，且与疾病亚型、致病等位基因、受累回路和疾病阶段匹配不足。ASO/RNAi 转录本抑制、等位基因选择性沉默、致病等位基因基因编辑，以及功能缺失型疾病的基因替代和功能增强，可更接近原发机制，形成持久或可调节的疾病修饰，并支持细胞类型、回路、亚型和分期匹配的干预。八、未决问题Outstanding questions 第一，能否只抑制突变转录本而保留正常蛋白功能？第二，如何在持久的基因编辑与可逆的转录本降低之间取得平衡？第三，是否必须将突变靶向治疗与神经保护策略联合，才能获得持续疾病修饰？第四，哪些生物标志物能够在临床中可靠证明靶点参与，并预测疗效？九、结论与未来展望Concluding remarks and future perspectives SCA 基因治疗不能采用“一个载体、一个靶点、所有亚型通用”的模式。治疗设计必须与突变架构、致病机制、疾病分期、区域脆弱性和临床实施可行性共同匹配。未来临床转化需要同时实现分子疗效、精准小脑递送、长期安全性、正常基因功能保留、分期匹配和亚型适配。 文献来源：Eo H, Bok E, Lee H-W, et al. Gene therapy for spinocerebellar ataxias. Trends in Pharmacological Sciences. Corrected proof, 2026. doi:10.1016/j.tips.2026.06.008.