CEP-11981

胰腺导管腺癌 (PDAC) 存在于代谢失调的微环境中，这使其特别容易受到干扰癌症代谢的治疗的影响。尽管针对代谢途径已在临床前研究中显示出潜力，但由于难以识别和表征有利的药物开发靶点，药物研发受到阻碍。最新的一篇 Nature 文章表征了 PDAC 中的新可成药靶点： PIKfyve，一种对溶酶体功能不可或缺的脂质激酶。通过抑制 PIKfyve 来破坏脂质代谢，与 KRAS-MAPK 靶向疗法联合应用，可诱导 PDAC 的合成致死。1. 背景介绍PDAC 是最致命的癌症之一，五年生存率仅为 13%。这在很大程度上是由于缺乏有效的治疗选择。PDAC 肿瘤微环境是这种抗药性的核心，其特点是大量基质成纤维细胞和细胞外基质沉积，导致 PDAC 经历间质压力升高、血管分布低和营养利用中断。 为了避免这种营养不良的获取，PDAC 细胞成为优秀的清道夫，利用细胞内和细胞外循环途径，通过表达高亲和力营养转运蛋白、大量吞噬、和与其他促肿瘤细胞类型的串扰从其环境中获取非经典营养物质（如谷氨酸）。溶酶体依赖性途径在 PDAC 中发挥多种作用。例如，这些途径已被证明能维持生物合成中间体的可用性，调节铁稳态，降解 MHC-1，增强免疫逃逸，并适应对KRAS 或下游MAPK 通路的抑制。当前，已开展了许多临床试验靶向自噬和溶酶体依赖性途径，使用自噬和溶酶体抑制剂羟氯喹、或 MAPK 抑制剂。脂质激酶 PIKfyve 是细胞中磷脂酰肌醇 3,5-二磷酸（PtdIns(3,5)P2）和磷脂酰肌醇 5-磷酸（PtdIns5P）的唯一来源，对溶酶体活性和自噬至关重要的信号脂质。先前的研究表明，抑制 PIKfyve 会降低 PtdIns(3,5)P2和 PtdIns5P 的细胞水平，并破坏自噬通量和溶酶体功能，从而导致多种癌症模型中的免疫活性增强和肿瘤抑制。 示意图显示各种磷脂酰肌醇之间的相互转化。PIKfyve 是一种激酶，可磷酸化PI(3)P（右下）生成 PI(3,5)P2（左下）。Fig4是一种磷酸酶，它能去除磷酸基团。重要的是，两种 PIKfyve 抑制剂 apilimod 和 ESK981 已经通过了 I 期临床试验（NCT02594384和NCT00875264），进入临床2期研究 ， 凸显了靶向 PIKfyve 破坏癌症中的自噬和溶酶体过程的快速转化潜力。为此，作者试图评估 PIKfyve 作为 PDAC 治疗靶点的作用，并发现基因敲除或药物抑制 PIKfyve 可显著减缓 PDAC 肿瘤的发展和生长。Apilimod ( STA-5326， PIKfyve 抑制剂，ID50 = 0.4 nM) CEP-11981 (ESK981，靶向PIKfyve，TIE2, VEGFR1-3、和FGFR1) 2. Pikfyve 在健康的胰腺中是可有可无的首先评估了Pikfyve在原发性 PDAC 基因工程小鼠模型 KPC 中的表达情况。Pikfyve在胰腺上皮内瘤变(PanIN)和 PDAC 组织中的表达显著，且持续高于其在周围健康原位组织中的表达（图1a-c）。表明，与健康胰腺组织相比，PanIN 和 PDAC 可能更高地利用 PIKfyve 驱动的过程来适应营养破坏的微环境。为了评估了 PIKfyve 在正常胰腺发育中的重要性。在条件性胰腺Pikfyve 敲除小鼠中，确认了胰腺组织中 PIKfyve 蛋白的缺失后，不会影响胰腺的重量、形态或胰岛素生成功能。图 1： Pikfyve 对于前体 PanIN 病变发展为 PDAC 至关重要。3. PDAC 肿瘤发生需要 Pikfyve随后，评估 Pikfyve 条件性缺失与 KC 模型（Ptf1a-Cre;LSL-KrasG12D/+）杂交，以评估胰腺肿瘤发生（图1d）。Pikfyve缺失显著延长了 KC 基因型小鼠的生存期（图1e）。Pikfyve 缺失的 KC 小鼠的胰腺保留了更高程度的正常组织学结构。 KPC-Pikfyvef /f小鼠的胰腺重量显著低于 KPC-Pikfyve+/+小鼠，相对于其总体重而言（图1f）。对胰腺进行了组织病理学分析，并观察到 KPC-Pikfyvef /f小鼠的胰腺表现出的疾病发生和进展程度明显低于相似年龄的 KPC-Pikfyve+/+小鼠（图1g,h）。Pikfyve 缺失分别抑制了 KC 和 KPC 模型中胰腺癌的发生和进展，而不会影响正常胰腺组织。总之，PIKfyve 驱动了 PDAC 进程。4. PIKfyve 抑制可抑制 PDAC 生长接下来药理学评估 PIKfyve 抑制是否会引起类似的效果。首先使用细胞热位移分析（CETSA）来确认apilimod和 ESK981与小鼠 PIKfyve 蛋白结合（图2a）。重要的是，PIKfyve 抑制以时间依赖性方式降低了 PtdIns(3,5)P2和 PtdIns5P 的水平，时间点短至 30 分钟（图2b、c）。 为了评估 PIKfyve 抑制对 PDAC 发育的影响，用 ESK981 对 KPC 小鼠进行了四周的预防性治疗（图2d）。在十周结束时， ESK981 处理的 KPC 胰腺的重量降低到接近野生型胰腺的水平（图2e）。此外，ESK981 处理的胰腺保留了更高程度的组织病理学上无显著特征的胰腺组织，并且 PanIN 和 PDAC 负担相对减少（图2f）。为了确定 PIKfyve 抑制对 PDAC 肿瘤生长的影响，在体内同种异体移植、异种移植、和原位移植模型中，ESK981 治疗也显著降低了肿瘤负担。图 2：PIKfyve 的药理抑制可阻止体内胰腺癌进展。5. PIKfyve 驱动 PDAC 溶酶体过程为了确定 PIKfyve 抑制对 PDAC 细胞的分子效应，使用了一系列方法来扰乱 PIKfyve。首先，在人 PDAC 细胞系 MIA PaCa-2 和 PANC1 中，CRISPR 干扰介导的 PIKFYVE敲低降低了自噬通量。用 apilimod 或 ESK981 药理学抑制 PIKfyve 在 7940B 和 Panc 04.03（人 PDAC）细胞中以及在UM-2pCDX 肿瘤中体内也显示出类似的效果。用 apilimod、ESK981 或氯喹治疗会降低基础自噬通量，以及由 torin-1 抑制 mTORC 诱导的自噬通量。最后，为了进一步确认靶标特异性，作者开发了第二代靶向蛋白水解的 PIKfyve 嵌合降解剂（PROTAC） PIK5-33d，它基于之前描述的 PIKfyve 降解剂（扩展数据图4g，来自国内有机所丁克研究组，参考先前报道：蛋白降解剂 PROTAC的设计-靶向PIKfyve）。PIK5-33d 强效降解 PIKfyve，这表型复制了由PIKFYVE敲低或其酶抑制引起的自噬抑制和 PIP 水平变化。与之前研究一致，用 PIKfyve 抑制剂或降解剂治疗，或敲低 PIKFYVE，会在 PDAC 细胞中诱导空泡化表型 （扩展数据图4n,o）。通过PIKFYVE敲低对 PIKfyve 的干扰也显著减缓了 PDAC 细胞的增殖，PIKfyve 抑制降低了 PDAC 细胞活力，对于大多数细胞系，半数最大抑制浓度 (IC50) 在纳摩尔范围内。6. 脂肪生成回补 PIKfyve 的缺失为了客观评估 PIKfyve 在 PDAC 中的功能相关代谢作用，在 MIA PaCa-2 细胞中进行了两次平行的以代谢为重点的 CRISPR 筛选，并使用不同剂量的 PIKfyve 抑制（图 3a）。有趣的是，高剂量筛选中消耗最显著的sgRNA靶向的基因核心，与从头胆固醇、脂肪酸合成、脂肪酸延长和鞘脂合成途径有关，即SLC25A1、FDFT1、SQLE、FDPS、LSS、FASN、ACACA、ELOVL1、HSD17B12、TECR、SPTLC1、SPTLC2和KDSR（图3b-d）。值得注意的是，在两次筛选中，完成脂质 β-氧化第一步的ACOX1都是筛选中一些最显著富集的 sgRNA 的靶标。这些数据支持 PIKfyve 与从头脂质合成之间的合成致死关系。图 3：PIKfyve 抑制迫使 PDAC 细胞刺激脂肪生成的转录和代谢程序。７. KRAS–MAPK 驱动 PDAC 中的脂肪生成利用 PIKfyve 和脂质合成的合成致死性的途径。作者特别关注从头脂肪酸合成的调控，因为在 CRISPR 筛选中，PIKfyve 抑制后，该途径被强烈地提名为合成必需途径。已知 KRAS 通过 MAPK 信号传导和 MYC 驱动的转录调控，是 PDAC 代谢稳态的核心驱动因素。与先前研究一致，KRAS 抑制（使用 KRASG12D抑制剂 MRTX1133 或 KRASG12C抑制剂 AMG510）或 MEK 抑制（Trametinib，曲美替尼）降低了 PDAC 细胞中 MYC 转录本的表达和蛋白质水平。表明 KRAS-MAPK 信号传导驱动 PDAC 中从头脂肪酸合成基因的表达。用 MRTX1133、AMG51、或曲美替尼治疗可降低 PDAC 细胞系中 FASN 和 ACACA 的 mRNA 和蛋白质水平（图4a）。 综上所述，KRAS–MAPK 信号调节 PDAC 中 FASN 和 ACC1 的表达。图 4：KRAS-MAPK 和 PIKfyve 双重抑制导致 PDAC 发生代谢危机和协同生长抑制。接下来，评估了 PIKfyve 和 KRAS 双重抑制对 FASN 和 ACC1 的影响。PIKfyve 抑制会增加 FASN 和 ACC1 的转录本和蛋白质水平，而同时抑制 Kras OFF 和 PIKfyve 导致 FASN 和 ACC1 的增幅与基线相比较小（图 4b-c ）。抑制 PIKfyve 和 KRAS 或 MEK 会使脂质谱向相反方向移动，但 PIKfyve 和 KRAS/MEK 抑制的组合在任一方向上的移动幅度均较小。具体而言，单独抑制 KRAS/MEK 会降低鞘脂水平，并减弱 PIKfyve 抑制引起的鞘脂水平升高。总体而言，KRAS-MAPK 调节从头脂质合成，并且 KRAS-MAPK 抑制会阻止 PDAC 细胞利用鞘脂等脂质的从头合成来适应 PIKfyve 抑制。８. PIKfyve 与 KRAS–MAPK 抑制剂的协同作用那么同时抑制 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 所引发的代谢危机是否可用于抑制 PDAC 细胞增殖？协同作用试验证实，PIKfyve 抑制（使用 apilimod或 ESK981）和 KRAS-MAPK 抑制（使用 MRTX1133 或曲美替尼）的任何组合均能产生显著的协同效应，降低 PDAC 细胞增殖和活力。在同基因原位临床前模型、和人类 PDAC 模型中，用 ESK981 和/或曲美替尼治疗不会影响小鼠的体重。PIKfyve 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗可消除免疫功能正常的原位 PDAC 模型中的肿瘤负担。９.　讨论鉴于 PDAC 已知的代谢脆弱性，以溶酶体功能和自噬途径为目标的治疗策略在临床前研究中已显示出良好的前景。然而，羟氯喹是唯一可用于靶向这些途径的临床级化合物，但疗效有限。在本研究表明 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 具有双向合成致死关系：首先，PIKfyve 功能是溶酶体依赖性脂质稳态所必需的，而 KRAS-MAPK 信号传导调节 PDAC 细胞中的从头脂肪生成；其次，PIKfyve 抑制会导致溶酶体脂质代谢中断，迫使 PDAC 细胞上调并依赖于从头脂肪生成；第三，PIKfyve 和 KRAS–MAPK 的双重抑制会导致 PDAC 因无法获得细胞功能所需的脂质而陷入代谢危机（图 5）。鉴于突变型 KRAS 、 泛KRAS和 MAPK 通路抑制剂的开发形势迅速发展，以及 PIKfyve 抑制剂 ESK981（目前正在进行多中心 II 期临床试验，NCT05988918 ），这凸显了 PIKfyve 和 KRAS–MAPK 抑制剂的组合是治疗 PDAC 的一种极有前景且可快速转化的治疗策略。图 5：PIKfyve 抑制和 KRAS-MAPK 抑制效果的示意图。左图：在 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 信号传导功能正常的情况下，PDAC 处于代谢稳态，能够通过从头合成和溶酶体获取与循环过程生成脂质。中图：PIKfyve 被抑制后，溶酶体功能被破坏，导致溶酶体肿胀或空泡化，脂质被隔离在溶酶体膜上。这导致细胞脂质可用性相对降低，迫使 PDAC 细胞启动从头脂质合成，从而激活 SREBP 以及促脂生成的转录和代谢程序。右图：同时抑制 PIKfyve 和 KRAS-MAPK 会阻断溶酶体循环和获取以及获取脂质的从头合成途径，从而导致合成致死。仔细阅读后觉得这是一篇中规中矩的文章，略表失望，能上Nature有肿瘤代谢领域的大牛加持的成分。只能说从药理研究和靶点验证方面出了更加充分的工作，位临床研究给了很好的意见。此外，将合成致死概念更好的引入到了肿瘤代谢领域，不止是叶酸代谢中的MAT2A和PRMT5。参考：10.1038/s41586-025-08917-z     声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

-01-引言细胞膜中的脂质磷酸肌醇是无数膜信号事件的主要调节因子。磷酸肌醇在膜运输、代谢、生长、信号传导和自噬中起着核心作用，磷酸肌醇代谢的改变是许多人类疾病的原因。磷酸肌醇有七种不同的种类：三种单磷酸磷脂酰肌醇磷酸盐（PIPs）、三种双磷酸PIP2和一种三磷酸PIP3。这些磷酸肌醇在独特的细胞类型中分布不同，它们的水平在激活细胞表面受体或病原体感染细胞时会发生显著变化。磷酸肌醇通过磷酸肌醇激酶的作用以时空精度生成磷脂酰肌醇，并通过磷脂酰肌醇磷酸酶的作用降解。多种磷酸肌醇激酶是各种人类疾病的治疗靶点，包括癌症、病毒感染、神经退行性疾病、发育障碍、糖尿病和炎症性疾病。已经在几种磷酸肌醇激酶中发现突变，这些激酶要么过度激活，要么失去激酶活性，导致疾病进展。目前，有许多PI3Ks抑制剂已被临床批准用于治疗多种癌症。而除了PI3Ks抑制剂，其它磷酸肌醇激酶家族的成员也正在开发中：针对癌症和病毒感染中的脂质激酶PIKfyve的小分子抑制剂正在进行临床试验，PI4K的疟原虫同源物抑制剂正在进行治疗疟疾的临床试验。-02-一、PIKfyvePIKfyve是真核生物中唯一催化磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）生成磷脂酰肌醇3,5-二磷酸（PI（3,5）P2）的蛋白质。PIKfyve复合物主要位于内体膜，内体/溶酶体中的PI（3、5）P2调节离子通道的活性，在离子稳态中发挥重要作用。PIKfyve是内吞途径的关键调节器，在内体运输、细胞迁移和溶酶体功能中发挥作用。PIKfyve信号复合物的所有成分从酵母到人都是保守的，由蛋白质PIKfyve、骨架蛋白VAC14和双脂蛋白磷酸酶FIG4组成。Vac14和Fig4敲除小鼠会发生广泛的神经变性，伴有PI（3，5）P2水平降低和增大的囊泡。在患有神经退行性疾病：肌萎缩侧索硬化症（ALS）、原发性侧索硬化（PLS）和Charcot–Marie–Tooth 4J型疾病（CMT4J）的患者中发现了FIG4的突变。此外，在儿童早期发病的进行性神经疾病患者中发现VAC14中的双等位基因功能缺失突变。总之，证据表明，通过PIKfyve–FIG4–VAC14复合物的作用，PI（3,5）P2的产生对于神经系统组织的正常发育和维持至关重要。此外，PIKfyve也是抑制病毒感染和癌症治疗的靶点，其通过阻断溶酶体内运输阻断病毒进入宿主细胞细胞质，而一些筛选发现了PIKfyve抑制剂的抗癌活性。apilimod是一种高效和选择性的PIKfyve抑制剂，已显示出作为癌症和病毒感染治疗的前景，目前正在进行癌症和SARS-CoV2感染的临床试验。在抗癌和抗炎化合物的高通量筛选中发现了其他PIKfyve抑制剂。APY0201靶向PIKfyve复合物，作为一种有效的ATP竞争抑制剂，对其他激酶、GPCR或离子通道的作用有限。APY0201在体外和体外模型中有效地抑制了多发性骨髓瘤（MM）细胞的生长。ESK981是一种有效的PIKfyve抑制剂，对PI5P4Ks的抑制作用较弱。ESK981在抗去势前列腺癌的临床前模型中不仅阻断了肿瘤生长，还将T细胞募集到肿瘤中。目前正在进行抗去势前列腺癌的临床试验。-03- 二、PI4P5Ks和PI5P4KsPI（4,5）P2是哺乳动物细胞中最丰富的双磷酸磷酸肌醇。其在许多细胞过程中扮演着重要角色，包括囊泡运输、膜动力学、离子通道功能的调节、基因调控和第二信使的产生。负责产生PI（4,5）P2的激酶分为两个亚家族，即I型和II型激酶。I型PI4P5Ks通过磷酸化PI4P肌醇环上D5羟基生成PI（4,5）P2，II型PI5P4Ks磷酸化PI5P肌醇环上的D4羟基生成PI（4,5）P2。尽管PI4P5K和PI5P4K都生成PI（4，5）P2，但I型途径主要在质膜上起作用，II型在细胞内细胞器膜上起作用。PI4P5Ks是癌症和炎症治疗的潜在靶点，因为它们在质膜上产生PI（4,5）P2，这是激活PI3K–AKT信号所必需的，PI3K是人类癌症和炎症中最频繁激活的途径之一。此外，PI4P5Kα是CD28自主信号的关键调节器，以PI3K依赖的方式刺激核因子-κB（NF-κB）转录活性和促炎基因的转录。目前，PI4P5K抑制剂仍处于临床前开发的早期阶段。阿斯利康筛选鉴定了一系列高质量的PI4P5K 4-氨基吡啶泛亚型抑制剂，其显示出对所有PI4P5K亚型的效力，这些化合物有望在不久的将来进入临床测试。PI5P4K是p53缺失肿瘤中有吸引力的药物靶点，并被认为是代谢的关键调节剂。临床前研究中正在探索早期小分子抑制剂，包括泛PI5P4K抑制剂和同种型特异性PI5P4K抑制剂。然而，PI5P4K抑制剂尚未进入临床。-04-三、PI4KA和PI4KB有四种哺乳动物磷脂酰肌醇4激酶（PI4Ks），由II型（PI4KIIα和PI4KIIβ）和III型（PI4KIIIα和PI4KIIIβ）组成，它们都可以把磷脂酰肌醇转换成PI4P。它们分布在高尔基体、内体膜和质膜上，介导蛋白质的膜募集、整体膜蛋白活性的调节和细胞器之间的脂质转运。PI4KA在酵母和哺乳动物中是必不可少的，其在所有组织中普遍表达。PI4KA中的双等位基因功能缺失突变导致一系列神经疾病，包括神经发育迟缓、发育性脑异常和截瘫。PI4KA也是丙型肝炎病毒（HCV）和脑心肌炎病毒感染的关键宿主因子，通过病毒劫持PI4KA，导致产生富含PI4P的病毒复制细胞器。在小鼠雪旺细胞中PI4KB的缺失会导致外周神经髓鞘形成异常，此外包括嵴病毒、肠道病毒和柯萨奇病毒在内的病毒会劫持PI4KB以生成病毒复制细胞器。Boehringer Ingelheim从PI4KA抑制剂的小分子化合物中筛选鉴定了多种具有抗HCV活性的PI4KA抑制物，PI4KA的选择性约为PI4KB的10-20倍。目前可用的最有效和最具选择性的PI4KA抑制剂是GSK和阿斯利康开发的分子。然而，与PI4KA抑制相关的毒性限制了PI4KA抑制剂的进一步临床或临床前开发。PI4KA敲除的小鼠表现出致死表型，胃肠道广泛变性。GSK的PI4KA抑制剂在最高剂量导致小鼠的突然致死，以最低剂量给药的动物虽然存活，但表现出中度至严重的胃肠道异常。这些研究表明，任何可能使用靶向PI4KA的小分子的治疗窗口都很小。目前，发现有效和选择性的PI4KB抑制剂可防止病毒感染。Enviroxime被发现是一种可以阻止脊髓灰质炎病毒复制的分子，其针对肠道病毒感染开始了临床试验，但由于治疗效果不足，在II期停止。此外，也有一些临床前数据表明了在癌症中靶向PI4KA和PI4KB的潜力。-05-四、II类PI3KsII类PI3K，也称为PI3K-C2s，其包含C-末端C2结构域，有三种亚型，α、β和γ，分别由PIK3C2A、PIK3C2B和PIK3C2G编码，PI3KC2s催化PI和PI4P的3-OH磷酸化。研究最多的II类亚型是PI3KC2α，它在发育中起着关键作用，PI3KC2β产生的PI（3,4）P2是内吞作用的关键驱动因素。其他PI3KC2亚型的临床前数据较少。靶向PI3KC2已有相当多的遗传证据表明其具有治疗潜力。PI3KC2α作为抗血栓靶点的潜力非常诱人，对止血作用相对温和。PI3KC2α在癌症中的作用也已被证实。据报道，螺旋束结构域将PI3KC2α靶向有丝分裂纺锤体，在那里它与网格蛋白和TACC3组装以桥接动粒纤维。因此，癌细胞中PIK3C2A表达的缺失增加了非整倍体，并使癌细胞对基于微管的紫杉烷疗法敏感。此外，有迹象表明PI3KC2α在肿瘤血管生成中的作用。成年小鼠的内皮选择性PIK3C2A敲除抑制了肺癌和黑色素瘤模型的血管生成和肿瘤生长，揭示了PI3KC2α抑制剂的潜在治疗用途。-06-五、III类PI3Ks：VPS34III类PI3K，VPS34是真核生物中的原始PI3K酶。它仅在体外和体内催化PI产生PI3P。其形成两种不同的四聚体复合物，复合物I和复合物II。这两种复合物都由VPS34、假激酶VPS15和含有BECLIN-1的BARA结构域组成。这两种复合物在功能上是不同的，复合物I启动巨自噬，复合物II控制通过内吞途径的流量。VPS34 I型复合物在自噬中的中心作用使其成为治疗的靶点。巨自噬维持细胞内稳态，通常被认为在健康组织中具有肿瘤抑制作用。然而，一旦肿瘤形成，在压力和营养不良的肿瘤床中支持细胞存活的巨自噬能力导致该过程越来越促进肿瘤。最近，已经开发了几种有效且高选择性的VPS34抑制剂。其中包括双嘧啶胺衍生物VPS34-IN1、诺华的PIK-III和赛诺菲的SAR405。最近，还报道了基因泰克公司的SB02024（Sprint），所有这些化合物都具有纳摩尔的效力，并且对VPS34具有高选择性。PIK-III、SAR405、SB02024和VPS34-IN1均抑制自噬流，最近的临床前研究也表明这些化合物在癌症治疗中有效。-07-结语除了PI3K，许多磷酸肌醇激酶与各种血液学、神经系统、感染性疾病以及各种癌症有关。事实证明，它们适合小分子抑制剂的开发，作为真正的治疗靶点具有巨大的潜力。目前，人们已经为大多数PI3K超家族以及PIKfyve开发了高效选择性抑制剂，这些药物处于临床前研究阶段，甚至已进入临床试验。然而，一些关键挑战仍然存在。抑制磷酸肌醇激酶可能需要利用一个治疗有益的窗口，在该窗口中，病理功能可以被破坏，但仍有足够的活性来维持整个身体的细胞功能。因此，似乎最有前途的靶点是急性酶抑制（可能持续几天）可能具有治疗效果和最佳耐受性的疾病，例如PIKfyve抑制剂在病毒感染中的潜力。总之，很明显，靶向磷酸肌醇激酶治疗是可行的，并且可能是非常有用的治疗靶点。在未来几年的临床前和临床开发中，尽管不可避免会有失败，但也可能会看到许多成功，造福于更多患者。参考资料：1.Beyond PI3Ks: targeting phosphoinositide kinases in disease. Nat Rev Drug Discov.2022 Nov 14;1-30.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。