A Randomized, Double-blind, Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of ALX 0171 Versus Placebo, in Addition to Standard of Care, in Adults Who Have Undergone Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Present With a Respiratory Syncytial Virus Respiratory Tract Infection

The primary objective of the study is to evaluate the antiviral effect and safety of inhaled ALX-0171 in adults diagnosed with respiratory syncytial virus (RSV) respiratory tract infection after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
The secondary objective is to assess the clinical activity, pharmacokinetics (PK), virology, and immunogenicity of inhaled ALX 0171 in adults diagnosed with RSV respiratory tract infection after HSCT.

开始日期2019-02-01

申办/合作机构

Ablynx NV

NCT03418571

/ Terminated临床2期

A Randomized, Double-blind, Multicenter, Multiple-dose Study of ALX-0171 Versus Placebo Along With Standard of Care in Japanese Infants and Young Children Hospitalized for Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infection

This was a randomized, double-blind, multicenter, Phase II study (NCT03418571) designed to support the selection of an optimal dose of inhaled ALX-0171 for further clinical development, taking ethnicity into consideration.
Based on the results of the Phase IIb dose-ranging study ALX0171-C201 (RESPIRE), the Sponsor decided to discontinue ALX-0171 development in infants and to early terminate the ALX0171-C203 study.

开始日期2018-03-01

申办/合作机构

Ablynx NV

NCT02979431

/ Completed临床2期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Dose Ranging Study of ALX-0171 in Infants and Young Children Hospitalized for Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infection

The primary objective is to evaluate the anti-viral effect and safety of different doses of inhaled ALX-0171 in subjects hospitalized for Respiratory Syncytial Virus Lower Respiratory Tract Infection (RSV LRTI). The secondary objective is to evaluate the clinical activity, pharmacokinetic (PK) properties, pharmacodynamic (PD) effect and immunogenicity of different doses of inhaled ALX-0171.

开始日期2017-01-11

申办/合作机构

Ablynx NV

100 项与 ALX-0171 相关的临床结果

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100 项与 ALX-0171 相关的专利（医药）

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项与 ALX-0171 相关的文献（医药）

2021-01-01·The Lancet. Respiratory medicine1区 · 医学

Nebulised ALX-0171 for respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection in hospitalised children: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial

1区 · 医学

Article

作者: Evelyne Dombrecht ; Gerd Horneff ; Goran Tesovic ; Shai Ashkenazi ; Ignacio Salamanca de la Cueva ; Elba Wu Hupat ; Juan Mesa Monsalve ; Stijn Verhulst ; Boonyarat Warachit ; Mirna SIPL ; Henryk Szymanski ; Karol Kralinsky ; Benedicte Brackeva ; Carlos Rodrigo Gonzalo de Liria ; Peninnah Oberdorfer ; Olga Nikolova ; Krisztina Kalocsai ; Natasa Mesaric Antoncic ; Inge Matthijs ; Carmen Fleurinck ; Jamaree Teeratakulpisarn ; Teck Hock Toh ; Anna Madarasi ; Blazenka Kljaic Bukvic ; Miroslav Repko ; Thanyawee Puthanakit ; Poh Guan Khaw ; Biserka Cicak ; Laurent Detalle ; Irena Ivkovic-Jurekovic ; Dace Gardovska ; Pedra A Piedra ; Zsolt Bene ; María Pilar Cedena Romero ; Lajos Kovacs ; Mirjana Turkalj ; Anjanette de Leon ; Éva Gacs ; Pedro A Piedra ; Sylva Skalova ; Zoltan Novak ; Federico Martinon-Torres ; Christian Vogelberg ; Marijke Proesmans ; Miroslava Bosheva ; Edison Alberto ; Aviv Goldbart ; Emilio Monteagudo Montesinos ; Tessa Goetghebuer ; Jessie Anne De Bruyne ; Federico Martinón-Torres ; Lea Bentur ; Nadezda Kolosa ; Svilen Dosev ; Benjamin, Junior Sablan ; Petranka Chakarova ; Steve Cunningham ; Kah Kee Tan

BACKGROUND:

Respiratory syncytial virus (RSV) is the most common cause of severe lower respiratory tract infection, with a high global health burden. There are no effective treatments available. ALX-0171 is a novel trivalent Nanobody with antiviral properties against RSV. We aimed to assess the safety and antiviral activity of nebulised ALX-0171 in children admitted to hospital with RSV lower respiratory tract infection.

METHODS:

This double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial was done in 50 hospital paediatric departments across 16 countries. Previously healthy children aged between 28 days to younger than 24 months who were admitted to hospital with RSV acute severe lower respiratory tract infection were randomly assigned in three sequential safety cohorts (3:1) to receive nebulised ALX-0171 (cohort 1 received 3 mg/kg, cohort 2 received 6 mg/kg, and cohort 3 received 9 mg/kg) or placebo once daily for 3 days using web-based randomisation in the sequential safety part (first block size 12, subsequently four). In a parallel part of the study, participants (cohort 4) were randomly assigned (parallel 1:1:1:1) to receive nebulised ALX-0171 3 mg/kg, 6 mg/kg, 9 mg/kg, or placebo (blocks of eight by restricted randomisation). Study drug masking was by two consecutive nebulisations (each either ALX-0171 or placebo) depending on assigned treatment group. The primary outcome was to evaluate time for the RSV viral load to drop to below quantifiable limit, measured by plaque assay on mid-turbinate nasal swabs. Safety, clinical efficacy, pharmacokinetics, viral load by RT-qPCR, and immunogenicity were secondary outcomes. Analysis, including of the primary outcome, was by modified intention to treat (participants receiving at least one dose of study drug as assigned), and safety was assessed in all children who received at least one administration of study drug, as treated. This trial is registered with EudraCT, 2016-001651-49.

FINDINGS:

Between Jan 10, 2017, and April 26, 2018, 175 children (median age 4·8 months [IQR 2·0-10·8]), received at least one dose of study drug (45 received 3 mg/kg of ALX-0171, 43 received 6 mg/kg of ALX-0171, 45 received 9 mg/kg of ALX-0171, and 42 received placebo; the modified intention-to-treat population) commencing at a mean 3·3 days (SD 1·1) from symptom onset. Median time for the viral load to drop to below quantifiable limit on plaque assay was significantly faster for the 3 mg/kg group (median 14·2 h [IQR 5·0-28·0]), 6 mg/kg group (5·1 h [4·7-28·5]), and 9 mg/kg group (5·1 h [4·6-5·9]) than the placebo group (46·1 h [25·2-116·7]; hazard ratio [HR] all ALX-0171 groups vs placebo 2·6 [1·7-3·9]; p<0·0001). Median time for the viral load to drop below quantification limit with RT-qPCR was 95·9 h (IQR 26·7 to not estimable) for the placebo group (n=35) versus 49·4 h (25·1 to 351·4) for all ALX-0171 groups (n=118). Clinical outcomes were not improved by ALX-0171 compared with placebo, with no difference in time to clinical response (oxygen saturation >92% for 4 h in room air and adequate oral feeding) in ALX-0171 groups and the placebo group (median 43·8 h [IQR 21·7-68·5] vs 47·9 h [22·5-76·4]; HR 1·1 [95% CI 0·8-1·6]) or change in the global severity score from baseline to 5 h post-dose on day 2 (-4 [IQR -6 to -2] vs -4 [-6 to -1]; difference in least-squares mean -0·45 [95% CI -1·39 to 0·49]). Serum concentrations of ALX-0171 on day 2 exceeded the concentration estimated to give full RSV neutralisation in the lung at 6 mg/kg and 9 mg/kg doses. Treatment-emergent antidrug antibodies were detected at day 14 in 46 (34%) of 135 patients who received ALX-0171 and ten (26%) of 39 patients who received placebo. Serious adverse events were reported in five (13%) of 40 children in the placebo group and ten (7%) of 135 children in all ALX-0171 groups, leading to study drug discontinuation in three children (two in the 3 mg/kg group and one in the 6 mg/kg group). 13 of 15 serious adverse events (three of four in the 3 mg/kg group, two of three in the 6 mg/kg group, three of three in the 9 mg/kg group, and five of five in the placebo group) were related to worsening respiratory status, and none were considered to be related to the study drug.

INTERPRETATION:

Antivirals against RSV might be unable to improve clinical course once RSV lower respiratory tract infection is established. Future studies of RSV antivirals should focus on earlier intervention and more precise measurement of objective outcomes before the onset of significant lower respiratory tract inflammation.

FUNDING:

Ablynx, a Sanofi Company.

2016-01-01·Antimicrobial agents and chemotherapy2区 · 医学

Generation and Characterization of ALX-0171, a Potent Novel Therapeutic Nanobody for the Treatment of Respiratory Syncytial Virus Infection

2区 · 医学

Article

作者: Stortelers, Catelijne ; Melero, José A. ; Gilbert, Brian E. ; Palomo, Concepción ; Millar, Andrena ; Stohr, Thomas ; Depla, Erik ; Allosery, Koen ; Piedra, Pedro A. ; Detalle, Laurent ; Mas, Vicente ; Power, Ultan F.

ABSTRACT:

Respiratory syncytial virus (RSV) is an important causative agent of lower respiratory tract infections in infants and elderly individuals. Its fusion (F) protein is critical for virus infection. It is targeted by several investigational antivirals and by palivizumab, a humanized monoclonal antibody used prophylactically in infants considered at high risk of severe RSV disease. ALX-0171 is a trimeric Nanobody that binds the antigenic site II of RSV F protein with subnanomolar affinity. ALX-0171 demonstrated in vitro neutralization superior to that of palivizumab against prototypic RSV subtype A and B strains. Moreover, ALX-0171 completely blocked replication to below the limit of detection for 87% of the viruses tested, whereas palivizumab did so for 18% of the viruses tested at a fixed concentration. Importantly, ALX-0171 was highly effective in reducing both nasal and lung RSV titers when delivered prophylactically or therapeutically directly to the lungs of cotton rats. ALX-0171 represents a potent novel antiviral compound with significant potential to treat RSV-mediated disease.

International journal of molecular sciences

Design and Synthesis of New Quinazolin-4-one Derivatives with Negative mGlu7 Receptor Modulation Activity and Antipsychotic-Like Properties

Article

作者: Nowak, Mateusz ; Kaczorowska, Katarzyna ; Kozioł, Aneta ; Cieślik, Paulina ; Paluchowska, Maria H. ; Bojarski, Andrzej J. ; Bugno, Ryszard ; Milik, Mariusz ; Hogendorf, Adam S. ; Duszyńska, Beata ; Burnat, Grzegorz ; Hogendorf, Agata ; Przybyłowicz, Agnieszka ; Pilc, Andrzej ; Kalinowska-Tłuścik, Justyna ; Wierońska, Joanna M. ; Stankiewicz, Anna ; Brański, Piotr

Following the glutamatergic theory of schizophrenia and based on our previous study regarding the antipsychotic-like activity of mGlu7 NAMs, we synthesized a new compound library containing 103 members, which were examined for NAM mGlu7 activity in the T-REx 293 cell line expressing a recombinant human mGlu7 receptor. Out of the twenty-two scaffolds examined, active compounds were found only within the quinazolinone chemotype. 2-(2-Chlorophenyl)-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-methylquinazolin-4(3H)-one (A9-7, ALX-171, mGlu7 IC50 = 6.14 µM) was selective over other group III mGlu receptors (mGlu4 and mGlu8), exhibited satisfactory drug-like properties in preliminary DMPK profiling, and was further tested in animal models of antipsychotic-like activity, assessing the positive, negative, and cognitive symptoms. ALX-171 reversed DOI-induced head twitches and MK-801-induced disruptions of social interactions or cognition in the novel object recognition test and spatial delayed alternation test. On the other hand, the efficacy of the compound was not observed in the MK-801-induced hyperactivity test or prepulse inhibition. In summary, the observed antipsychotic activity profile of ALX-171 justifies the further development of the group of quinazolin-4-one derivatives in the search for a new drug candidate for schizophrenia treatment.

项与 ALX-0171 相关的新闻（医药）

2026-06-30

·原来是碳氢氧

综述 | 吸入大分子药物：研发进展与未来潜力

1科普解读一句话理解把抗体、酶、mRNA这类精密大分子药物，通过雾化器或干粉吸入器直接「喷」进肺里治病——好处是药直达病灶、副作用小，难点是这些分子太娇气（易失活）且肺部天然防御系统会快速清除异物。三个核心障碍物理脆弱：蛋白质三维结构遇热、剪切力、干燥极易变性失活，像生鸡蛋进搅拌机免疫原性：蛋白聚集可触发免疫攻击；肺部免疫哨兵密集（肺泡巨噬细胞），风险尤高生理防御：黏液、纤毛、表面活性物质、酶——多重防线在24小时内清除吸入物前景全球仅5款获批，但依托mRNA基因修补、吸入抗癌免疫治疗、注射用单抗改吸入三条主线，管线预计未来十年爆发。2研究背景临床需求驱动呼吸系统疾病是全球第三大死因。COPD影响约4亿人、哮喘约3.4亿人、肺癌年死亡180万人。尽管生物制剂（单克隆抗体、融合蛋白等）已彻底改变了哮喘、特应性皮炎、癌症等领域的治疗格局，但其在肺部疾病中的应用几乎完全依赖注射途径。从药代动力学角度看，注射给药的肺组织药物浓度远低于血液浓度，而对局部肺部疾病而言这就是一个根本性错配。技术基础已就绪吸入给药已有数十年的小分子药物成功经验（β₂激动剂、糖皮质激素等）。新一代递送装置（振动网筛雾化器、呼吸驱动式DPI）和制剂技术（薄膜冷冻干燥、PulmoSphere™平台）的出现，以及抗体片段（Fab、纳米抗体 12–50 kDa）和mRNA-LNP技术的成熟，使大分子肺部递送在技术上首次具有可行性。监管与商业化驱动 COVID-19大流行催生了首款全球规模使用的吸入疫苗（Convidecia Air™），证明了吸入生物制剂的大规模产业化可行性。同时FDA对吸入生物制剂质量属性（聚集体限度、免疫原性评估）的要求也日益明晰，为后续产品提供了参照框架。3核心主题核心主题「将生物制剂的革命性疗效从注射变为吸入」——从已获批注射用生物制剂中系统筛选适合吸入转化的候选药物，以过去失败为导航，识别突破吸入生物制剂「稳定性-免疫原性-递送效率」不可能三角的技术路径。4核心策略核心策略「分子小型化趋势」——为了让大分子更适合吸入，先缩小抗体骨架（全抗体（~150 kDa）→ Fab（~46 kDa）→ 纳米抗体（~12 kDa））；另有Anticalin蛋白（~18 kDa），稳定的 β-桶结构和极高效价，在肺部递送中表现优异（PRS-220 肺组织暴露是全身给药的12倍）；当骨架缩无可缩时，换用全新的分子类型（核酸），但核酸的载体系统带来了新的大尺寸挑战；「平台化策略」——与其为每个分子单独开发制剂/装置组合，不如构建通用型蛋白稳定化平台（TFFD + 通用赋形剂处方）和模块化吸入装置，降低吸入生物制剂的开发门槛。5吸入机会图谱将7大呼吸系统疾病领域的现有注射用生物制剂逐一筛查，基于分子量、肺部靶点表达、效价、安全性窗四个维度，系统构建了「哪些注射用生物制剂适合改为吸入给药」的转化图谱。以下逐疾病展开。5.1 哮喘 — 注射单抗的吸入转化注射用产品靶点分子量吸入转化逻辑吸入可行性现状/候选 Xolair® (omalizumab) IgE 149 kDa 全抗体分子量大，肺部穿透受限；但靶点IgE在气道局部富集，局部中和可减少全身游离IgE中等尚无吸入开发报道 Nucala® (mepolizumab) IL-5 149 kDa IL-5驱动嗜酸性粒细胞成熟与活化，气道局部阻断可针对性减少痰嗜酸性粒细胞中等尚无吸入开发报道 Fasenra® (benralizumab) IL-5Rα 150 kDa 通过ADCC清除嗜酸性粒细胞，需Fc效应功能，吸入后局部免疫细胞接触可能受限偏低 GALATHEA/TERRANOVA COPD试验未达终点 Dupixent® (dupilumab) IL-4Rα 147 kDa IL-4/IL-13双通路阻断，已在哮喘+COPD中验证；吸入可直接覆盖气道上皮IL-4Rα中等已获批注射SC；相关Anticalin蛋白AZD1402因毒理学终止 Tezspire® (tezepelumab) TSLP 147 kDa TSLP为上游警报素，气道上皮是主要来源；吸入可第一时间阻断级联反应较高（Fab片段，46.6 kDa），DPI 已验证吸入概念，但因战略终止关键启示：TSLP是哮喘吸入生物制剂的最优靶点——上游位置 + 上皮来源 + 已有吸入Fab临床验证。未来Lunsekimig（69.7 kDa双抗，TSLP/IL-13，Sanofi）若开发吸入剂型可能复活该路径。5.2 COPD — 差异化靶点机会靶点/机制 COPD特异性吸入优势进展 IL-6/IL-6ST COPD中IL-6ST水平与肺功能恶化和疾病严重度独立相关，哮喘中不显著雾化tocilizumab在小鼠COPD模型中显示良好耐受性和疗效，无全身毒性仅临床前数据中性粒细胞弹性蛋白酶 COPD以中性粒细胞炎症为主（区别于哮喘的嗜酸性粒细胞），NE为关键组织破坏酶吸入AAT（α1-抗胰蛋白酶）可直接在上皮衬液中恢复蛋白酶-抗蛋白酶平衡 Kamada-AAT III期终止，疗效未达预期，吸入型 α-1 抗胰蛋白酶 TSLP 上皮源性警报素，吸烟和污染物可诱导其释放同哮喘逻辑；ecleralimab COPD II期因入组少未得出有意义结论 ecleralimab已终止 IL-33/ST2 上皮损伤释放IL-33，驱动2型和3型炎症吸入抗IL-33可直接阻断上皮-免疫界面多款注射用抗IL-33在研（itepekimab等），尚无吸入开发5.3 感染性疾病 — 吸入给药的天然主场呼吸道感染是吸入生物制剂最直观的应用场景——病原体定植部位即药物靶部位。原文从RSV、SARS-CoV-2、流感/副流感、细菌感染（金葡菌/铜绿假单胞菌）四个子方向展开机会分析：病原体现有注射生物制剂吸入优势代表性吸入候选状态 RSV 呼吸道合胞病毒 palivizumab (Synagis®, 148 kDa, IM)nirsevimab (BEYFORTUS®, IM) 雾化palivizumab在新生羔羊中89–94%的剂量递送至肺部；纳米抗体（42.2 kDa）体外中和活性优于全抗体 ALX-0171 (纳米抗体，42.2 kDa)已终止（IIb期未达症状终点）。IN-002，黏液包裹技术，振动筛网雾化器，正在IIa SARS-CoV-2 regdanvimab, sotrovimab等单抗 (IV)Convidecia™ (IM注射用) IN-006 (吸入regdanvimab) 在健康人中实现高局部抗体浓度和良好耐受性；HH-120 (IgM-ACE2融合蛋白) 主要定位于肺/鼻腔/气管 IN-006 (吸入单抗)HH-120 (吸入ACE2融合蛋白)Convidecia Air™ (吸入疫苗)Convidecia Air™已获批（康希诺，5型腺病毒载体，雾化吸入，吸入剂量为肌注的1/5，）IN-006（黏液包裹抗体技术，I期完成）、HH-120（IgM样吸入ACE2融合蛋白，鼻喷 III期，雾化吸入 II期）流感/副流感奥司他韦等小分子为主 DAS181通过移除气道上皮唾液酸阻断病毒入侵，不依赖病毒株变异 DAS181/Fludase® (吸入式唾液酸酶融合蛋白，46 kDa)III期中，突破性疗法，快速通道，改造型宿主导向抗病毒疗法，切断病毒通路、吸入后高效清除呼吸道表面唾液酸受体、光谱抗病毒细菌多为抗生素，生物制剂有限 ALX-009 (OSCN⁻/乳铁蛋白联合)靶向CF铜绿假单胞菌感染 ALX-009 （次硫氰酸根离子、乳铁蛋白、强效杀灭超级细菌）孤儿药资格，inactive,制剂复杂 5.4 遗传性疾病 — mRNA/LNP的终极战场 CF、PCD、AATD、SP-B缺陷四种遗传病均存在明确的单基因突变 → 蛋白缺陷 → 肺部病变因果链，理论上通过吸入递送编码正常蛋白的mRNA或DNA即可实现功能替代。关键门槛：仅需~10%正常蛋白水平即可预防CF有害效应。疾病致病基因突变数吸入基因治疗候选核心挑战进展 CF 囊性纤维化 CFTR，氯离子通道功能障碍，导致呼吸道分泌物极其粘稠，阻塞气道，造成顽固的多重耐药菌感染 >2100种 MRT5005 (mRNA-LNP)VX-522 (mRNA-LNP)ARCT-032 (mRNA-LNP)4D-710 (AAV载体)BI 3720931 (慢病毒)SP-101 (AAV + 小分子增强) CF黏液屏障阻碍转导；基因疗法无法解决肺外症状；患者异质性大 MRT5005 无明确疗效多款I/II期 PCD 原发性纤毛运动障碍 DNAI1等，呼吸道纤毛结构异常，无法正常摆动，导致黏液清除系统彻底瘫痪，引发慢性鼻窦炎、中耳炎及支气管扩张。 >50种 RCT1100 (mRNA-LNP) 发病率低（1/15,000–20,000），临床试验入组困难I/Ib期 AATD α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 SERPINA1，缺乏 AAT 保护，导致中性粒细胞弹性蛋白酶不受控制地攻击并破坏肺泡，引发早发性肺气肿和肝硬化 >120种 Kamada-AAT (重组蛋白吸入，III期)INBRX-101 (rhAAT-Fc融合，SC)Beam-302 (碱基编辑LNP)WVE-006 (GalNAc-ASO) IV补充AAT仅2–3%入肺；吸入可达14.6% Kamada-AAT III期Beam-302/WVE-006 早期 SP-B缺陷表面活性蛋白B缺陷症 SFTPB缺乏，维持肺泡表面张力必不可少的 SP-B 蛋白，导致肺泡全面塌陷。这是新生儿期极度凶险的致死性呼吸窘迫综合征。罕见 AAV6基因疗法（小鼠模型验证）极为罕见（~1/百万），致死性，商业吸引力有限仅临床前5.5 肺癌 — 吸入免疫治疗的高风险高回报肺癌是全球癌症死亡首位，现有免疫检查点抑制剂（pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、durvalumab）均为IV给药，因靶抗原正常组织也有表达而面临全身毒性（免疫相关肺炎、结肠炎、内分泌病）。吸入给药的核心逻辑：更高肺浓度：在小鼠B16黑色素瘤肺转移模型中，吸入免疫治疗使转移负荷减少达79%更低全身毒性：吸入卡铂在大鼠原位肺肿瘤中肺组织铂浓度是IV给药的约3.6倍，全身暴露更低候选药物筛选标准：分子量适中（全抗体150 kDa可能过大）、高效价、靶点在肿瘤微环境中高表达注意：原文明确指出，大型药企暂未公开推进吸入免疫检查点抑制剂的临床开发，该领域仍属蓝海。但现有临床前数据已显示概念验证。5.6 肺动脉高压（PAH）— 接近转化的高确定性机会候选产品靶点/机制分子量吸入转化逻辑证据等级状态 Winrevair™ (sotatercept) TGF-β超家族 (ACTRIIA-Fc) 78 kDa 已证实可雾化产生<5 µm气溶胶液滴；分子量中等，可穿透气道上皮体外雾化验证已获批SC RT234 (vardenafil吸入粉雾剂) PDE5抑制剂小分子按需吸入（非生物制剂但为重要参照），AOS™干粉吸入器，FDA孤儿药 IIb期临床Gossamer Bio期权收购中 KER-012 TGF-β超家族配体陷阱 — 作用机制与sotatercept类似，可参考其雾化可行性推断II期5.7 特发性肺纤维化（IPF）— Anticalin蛋白的示范效应 IPF中位生存仅3–4年，现有药物（吡非尼酮、nintedanib）仅延缓进展。PRS-220（Anticalin蛋白，~18–20 kDa，靶向CTGF/CCN2）是目前最接近临床的吸入性抗纤维化蛋白药物：振动网筛雾化器吸入，FPF 65–77%，MMAD 3.7–4.2 µm（最佳肺部沉积范围）纤维化肺组织暴露量为pamrevlumab（全身给药）的12倍，血浆循环极低小分子量（18–20 kDa）+ 稳定三级结构 + 高效力 = 吸入生物制剂的理想属性组合虽因Pieris公司层面决策终止I期，该候选药物仍被原文视为IPF吸入治疗的概念验证标杆吸入机会图谱总览疾病转化紧迫度最近获批概率最有希望路径感染性疾病 ★★★★★ 最高吸入单抗/融合蛋白（IN-006, DAS181）遗传病（CF/AATD） ★★★★★ 中高（AATD > CF）吸入重组蛋白（AATD）、mRNA-LNP（CF） PAH ★★★★ 高吸入sotatercept/RT234 哮喘 ★★★★ 中吸入抗TSLP Fab/双抗 IPF ★★★ 中吸入Anticalin蛋白（PRS-220路线） COPD ★★★ 中吸入AAT、抗IL-6ST 肺癌 ★★ 远期吸入免疫检查点抑制剂（蓝海）6产品分析全景原文对全球吸入性生物制剂进行了产品级逐一剖析——涵盖已获批(5)、在研(~15)、已终止(~8)共近30款产品，从分子设计到商业化结果全程追踪。以下按产品类别展开分析。6.1 已获批产品（5款）深度分析产品 API类型分子量靶点/机制制剂关键特征递送装置获批地区Pulmozyme® (阿法链道酶) 重组人DNase I 29 kDa 酶解黏液胞外DNA → 降低粘度 → 改善气道清除 2.5 mg rhDNase + 8.77 mg NaCl + 0.15 mg CaCl₂·2H₂O，pH 6.3溶液剂型喷射雾化器 / eRapid™网式雾化器FDA 1993Sargmalin® (沙格司亭) 重组人GM-CSF 15.5 kDa 结合并激活肺泡巨噬细胞 → 清除多余表面活性物质冻干粉：264 mcg GM-CSF + 42 mg甘露醇 + 10.5 mg蔗糖 + 1.27 mg氨丁三醇，pH 7.1–7.7复溶后雾化雾化器PMDA 2022Convidecia Air™ (克威莎®吸入) 重组Ad5载体病毒颗粒编码SARS-CoV-2 S蛋白的DNA递送至呼吸道上皮 → T细胞应答 + IgA/IgG 0.1 mL/剂 (~1.0×10¹⁰ vp/mL)，含甘露醇、蔗糖、NaCl、MgCl₂、聚山梨酯80、甘油、HEPES 雾化吸入NMPA 2022Exubera® 重组人胰岛素 5.8 kDa 干粉胰岛素，经肺泡吸收进入体循环胰岛素干粉泡罩 (1 mg/3 mg)，呼吸驱动吸入器大型呼吸驱动DPI2006获批→2007退市Afrezza® 重组人胰岛素 5.8 kDa Technosphere®技术：胰岛素吸附于FDKP微粒，吸入后快速解吸附 Technosphere微粒 (FDKP载体)，小巧呼吸驱动吸入器小型呼吸驱动DPIFDA 2014两款胰岛素吸入剂的成败启示 Exubera® vs Afrezza® 构成最完整的对比案例：相同API和靶点，完全不同的商业化结局。Exubera®退市原因集中在装置不便（大型吸入器不适合日常携带）、剂量不灵活（毫克级泡罩无法精细调整）、成本过高和肺功能安全顾虑。Afrezza®则通过更小的装置、Technosphere快速解吸附技术和更好的患者教育部分缓解了这些问题，但仍因肺功能监测要求和吸烟者禁忌症而市场有限。这一对比提醒：吸入性生物制剂的成败不仅仅是科学问题。6.2 在研产品（精选）技术深度剖析候选产品分子类型分子量靶点适应症制剂特征关键临床数据/洞察阶段风险点DAS181 唾液酸酶融合蛋白 46 kDa 唾液酸流感/副流感干粉+水溶液双剂型 II期多剂量组较安慰剂显著降低病毒载量 III期获批路径待验证HH-120 IgM样ACE2融合蛋白 ~1000 kDa S蛋白 COVID-19 溶液雾化 I期各剂量组耐受良好，无DLT I期分子量极大，制剂挑战VR942 抗IL-13 Fab ~50 kDa IL-13 哮喘干粉制剂 I期无严重不良事件或死亡 I期后续进展不明SNG001 重组IFN-β1a 22.5 kDa IFNAR COVID-19 溶液雾化 III期SPRINTER未达主要终点；亚组分析显示基线呼吸受损患者获益 III期(未达终点) 患者异质性大，安慰剂效应Kamada-AAT 重组人AAT 52 kDa 中性粒细胞弹性蛋白酶 AATD 溶液雾化 II期吸入后上皮衬液达治疗水平，减少NE活性 III期长期疗效待验证IN-006 单抗 (regdanvimab) ~150 kDa S蛋白 COVID-19 溶液雾化健康人高局部抗体浓度，良好耐受 I期全抗体肺部穿透有限MRT5005 mRNA-LNP LNP颗粒 CFTR CF LNP溶液雾化临床前CF模型转基因表达增加1500倍；患者中未显示明确疗效 I/II期(未达终点) CF黏液屏障阻碍转导RCT2100 mRNA-LNP LNP颗粒 CFTR CF LNP溶液雾化优化脂质配方改善稳定性和转染效率 I/II期同CF共性问题4D-710 AAV载体基因治疗 AAV颗粒 CFTR CF AAV气溶胶 AAV载体肺部趋向性优化 I/II期 AAV包装容量限制6.3 已终止项目归因详解已终止项目是原文分析中最具教学价值的部分。以下按失败根因逐产品分解：候选产品分子/靶点终止阶段失败根因分析教训Alpha-1 HC AAT (α1-蛋白酶抑制剂) II期试验设计缺陷：仅3周短期治疗（可能不足以逆转长期蛋白酶损伤累积），样本量不足，终点选择为肺功能而非NE活性生物标志物吸入AAT治疗窗口可能需数月而非数周；选择机制相关生物标志物优于临床终点ALX-0171 三价纳米抗体抗RSV F蛋白 (42 kDa) IIb期入组时机错误：虽加速降低RSV病毒载量，但入组时肺部炎症已建立，纳米抗体无法逆转已形成的组织损伤；赛诺菲战略管线审查后终止抗病毒生物制剂应在感染早期介入；单次终点不足以覆盖RSV病理全过程PRX-110 重组化学修饰DNase I II期缺乏差异化优势：较Pulmozyme®（已上市24年、疗效确切、成本可控）未显示任何临床优势在已有金标准的市场中，Me-better策略风险极高ALX-009 OSCN⁻ + 牛乳铁蛋白联合临床前/早期制剂不可行： OSCN⁻半衰期仅~1小时，需现配现用，无法实现稳定产品化；联合双组分增加了生产和质控复杂性临床前需系统评估活性成分固有稳定性；多组分制剂的复杂性可能扼杀商业可行性AZD1402 (elarekibep) Anticalin蛋白抗IL-4Rα (~18 kDa) I期后非临床毒理学安全信号：非临床毒理研究发现安全性信号（人体试验中未观察到），阿斯利康因此终止新骨架蛋白（Anticalin、Nanobody等）的安全性数据库远不如单抗成熟，非临床毒理可能发现意料之外的信号ecleralimab (CSJ117) 抗TSLP Fab (46.6 kDa) II期后战略终止： I期和多项II期研究安全性/初步疗效均良好，但诺华因整体管线优先级调整终止，非科学失败大药企的管线决策不完全反映候选药物的科学价值高频失败模式统计在原文分析的~8个已终止项目中：临床试验设计缺陷占~38%（入组时机不当、样本量不足、终点选择不当），制剂/制造障碍占~25%，非临床安全信号占~13%，缺乏差异化占~13%，企业战略占~13%。值得注意的是，无任一终止项目单纯因「靶点生物学不对」。7成败对比矩阵原文的核心分析范式是：以成功产品的共性反推设计准则，以失败产品的根因推导避坑指南。以下从六个维度构建系统性的成功—失败对比矩阵。7.1 多维度交叉对比分析维度成功特征（Pulmozyme® / Sargmalin® / Convidecia Air™）失败特征（ALX-0171 / MRT5005 / Exubera® 等）关键差异1. 靶点选择酶替代（DNase I）或免疫激活（GM-CSF / Ad5载体）——作用机制直接、可测量、不依赖复杂信号通路单一病毒中和（ALX-0171）或基因替代需要突破多重屏障（MRT5005）——上游干预虽优雅但下游恢复更困难修复 > 防御：纠正局部缺陷比预防后续损伤更易成功2. 分子设计中等分子量（15–30 kDa），稳定结构域，酶活性可体外标定极端分子量（~1000 kDa HH-120不利于扩散；全抗体150 kDa肺穿透受限）；或全新骨架安全性不明（AZD1402）15–50 kDa为吸入生物制剂最优范围：兼顾稳定性、穿透性和生产可行性3. 制剂策略简化思维：Pulmozyme®仅3种辅料水溶液；Convidecia Air™利用已有疫苗辅料体系过度复杂：ALX-009双组分需现配现用；MRT5005 LNP在雾化过程中不稳定少即是多：辅料/组分越少，失败点越少4. 递送装置成熟雾化器（喷射/网式）；Convidecia Air™利用现有雾化基础设施 Exubera®大型专用吸入器增加使用门槛；Afrezza®虽改进但仍有专属装置要求兼容现有装置可大幅降低商业化风险5. 临床设计明确作用机制 → 选择机制相关生物标志物为主要/次要终点（Pulmozyme®痰DNA、Sargmalin®肺泡-动脉氧梯度）入组时病变已不可逆（ALX-0171）；终点选择过度依赖临床症状评分而非机制指标；样本量不足以捕捉统计差异机制生物标志物 > 临床评分：尤其在早期试验中6. 商业化明确未满足需求（CF仅1款吸入生物制剂；aPAP无替代治疗；COVID-19急需非注射疫苗）与金标准无差异化（PRX-110 vs Pulmozyme®）；成本效益不明确（Exubera®）；市场过小或入组困难（PCD、SP-B缺陷）未满足需求 × 明确优势 = 商业化基础7.2 失败根因层级模型原文通过对比分析揭示：吸入性生物制剂的失败通常不是单一原因，而是多层级原因叠加。以下归纳出三层失败模型： L1 科学层面稳定性不达标免疫原性肺穿透效率低靶点生物学不成立（极少） L2 转化层面制剂不可规模化装置不兼容动物模型无法预测人体安全信号（非临床） L3 商业/战略层面入组时机不当终点选择不当缺乏差异化企业管线优先级变动成本效益不成立注：多数已终止项目的失败跨越两个甚至三个层级。例如ALX-0171在L1层面（分子本身优秀）完全合格，但因L2（病灶已形成，纳米抗体无法逆转）和L3（赛诺菲战略审查）叠加而终止。7.3 成功产品共性提炼 🎯孤岛适应症选择竞争极少的领域：Pulmozyme®在CF独树一帜24年，Sargmalin®是aPAP全球唯一生物制剂。避免在已有金标准的拥挤赛道正面竞争。 🏗️极简制剂成功产品辅料极少（Pulmozyme®仅3种），在满足稳定性需求的前提下最大限度降低变量。复杂的处方 = 更多的失败点。 📊生物标志物驱动 Pulmozyme®以痰DNA链长为疗效指标，Sargmalin®以肺泡-动脉氧分压差为指标——可测量、机制直接相关，不依赖主观评分。 🔄利用已有基础设施使用市售雾化器而非定制装置，利用已有冷链/供应链。每新增一个定制环节都成倍增加商业化难度。7.4 从失败到成功的转化路径原文最具操作性的贡献是：将失败案例转化为正向指导原则。失败模式案例复活的可能路径入组时机过晚 ALX-0171在RSV感染48h后入组改为暴露后预防（家庭密接场景）或在更早的病程窗口入组安慰剂效应淹没疗效信号 SNG001在COVID-19中，安慰剂组改善快于预期选择安慰剂效应较小的临床场景（如免疫功能低下宿主的难治性感染）缺乏对金标准的差异化 PRX-110 vs Pulmozyme® 寻找Pulmozyme®无效或效果不佳的CF亚群作为切入点制剂/制造颠覆商业可行性 ALX-009需要现配现用开发稳定化共制剂体系（如TFFD干粉）替代现配方案企业战略终止 ecleralimab被诺华终止技术许可/分拆给专注于呼吸领域的生物技术公司继续开发8转化前景短期（3–5年）：高确定性机会方向代表性候选转化逻辑预测状态吸入AAT补充疗法 Kamada-AAT（III期） IV给药仅2–3%到达肺部，雾化可达14.6%III期中吸入抗流感/副流感 DAS181/Fludase®（III期）唾液酸酶机制直接作用于气道上皮，II期已证实降低病毒载量III期中吸入PAH疗法 RT234 (vardenafil)（IIb期）按需吸入，FDA孤儿药，Gossamer Bio期权收购中有望获批中期（5–10年）：高影响潜力 🧬mRNA/LNP基因治疗 CF（VX-522, ARCT-032）、PCD（RCT1100）、AATD（Beam-302碱基编辑）等多个mRNA疗法进入I/II期。CF近2100种突变，仅需10%正常CFTR即可获益，mRNA提供了「突变无关」的通用策略。 🦠吸入抗癌免疫治疗将pembrolizumab、nivolumab等免疫检查点抑制剂改为吸入给药，在小鼠模型中使肺转移负荷减少达79%，且避免全身性免疫相关不良事件。这是一个被全文多处暗示但尚未充分探索的蓝海。 💊吸入单抗/抗体片段的哮喘/COPD应用 ecleralimab（吸入抗TSLP Fab）虽已终止，但已验证了Fab片段（46.6 kDa）优于全抗体（~150 kDa）在肺组织的穿透性和全身毒性降低。Lunsekimig（TSLP/IL-13双抗，69.7 kDa）等新一代双抗有望在这个路径上复活。 🫁IPF与ILD吸入治疗 PRS-220（Anticalin蛋白 18–20 kDa）临床前数据显示肺组织暴露量为全身给药12倍，为后续吸入性抗纤维化蛋白药物铺路。长期（10年+）：范式转变吸入性生物制剂的终极转化图景是：让生物制剂告别注射室，像哮喘吸入器一样走进日常生活。实现这一目标需要制剂工程（通用型蛋白稳定化平台）、装置工程（低成本高精度DPI/雾化器）和监管科学（吸入性生物制剂专项指南）三方面的共同突破。关键转化催化剂薄膜冷冻干燥（TFFD）：极快速冷却（100–1000 K/s）可最小化蛋白聚集，是目前最具前景的干粉生物制剂生产工艺抗体片段化趋势： Fab（~50 kDa）、纳米抗体（~12–15 kDa）、Anticalin蛋白（~18–20 kDa）正在替代全抗体成为吸入首选COVID-19遗产：吸入腺病毒载体疫苗（Convidecia Air™）的大规模产业化验证了吸入生物制剂的生产可行性高剂量干粉递送： DryNeb™等新型平台突破了传统DPI无法高效递送高剂量的瓶颈 Hugh David Charles Smyth ✉（通讯作者） Alcon百年讲席教授 · UT Austin药学院分子药剂学与药物递送系 · Smyth Lab负责人新西兰奥塔哥大学药学学士及博士，曾任教UNC-Chapel Hill、UNM。研究方向聚焦吸入/鼻腔/透皮/眼用/口服药物递送工程。Google Scholar被引10,391次、h-index 57，发表论文150+篇，主编专著3部，持有20+项专利。曾任 Drug Development and Industrial Pharmacy 主编（2014–2022）。2007年获AAPS及PhRMA基金会双重新锐研究员奖。产业转化：创立Respira Therapeutics（RT234吸入vardenafil）、Nob Hill Therapeutics（DryNeb™干粉雾化器）、Via Therapeutics（药物递送CDMO）、Cloxero Therapeutics（肺部感染靶向治疗）四家公司。 DOI: 10.1007/s40265-026-02336-8

2026-05-07

·今日头条

下一代抗体：纳米抗体结构特征与临床应用前景

纳米抗体是来源于骆驼科动物（骆驼、羊驼）以及鲨鱼体内天然重链抗体的重链可变区片段（VHH），也常被称为单域抗体。因其分子结构独特、理化性能优异、易于基因工程改造，被视作下一代抗体，在基础蛋白质研究、生物医药研发及临床诊疗领域展现出无可替代的优势与广阔发展前景。一、纳米抗体基本结构与核心特性相较于传统由四条链组成的完整抗体，纳米抗体结构极简，仅保留独立的重链可变区，相对分子质量约 15 kDa，分子尺寸小巧紧凑。其突出特点包括稳定性高、可溶性好、组织与细胞穿透能力强、免疫原性低，同时具备优异的构象识别能力。纳米抗体不同于常规抗体主要识别线性表位，更倾向识别蛋白质三维空间构象表位，具有严格的构象选择性。在研究构象动态变化显著的膜蛋白及功能蛋白时，纳米抗体能够特异性锁定蛋白单一功能构象，为蛋白结构解析和功能机制研究提供重要工具。此外，纳米抗体为单域结构，不存在传统抗体轻重链配对难题，折叠简单、表达便捷，非常适合人工文库构建与高通量筛选。二、纳米抗体制备与文库筛选优势纳米抗体获取方式灵活多元，既可以通过骆驼、羊驼等动物免疫方式获得天然特异性纳米抗体，也可依托化学合成构建超高丰度、高多样性的人工纳米抗体文库，结合噬菌体展示、酵母展示等技术实现体外快速筛选。因其结构简单、易于定点突变与分子改造，非常适合开展蛋白质工程优化，可快速完成亲和力成熟、人源化改造及功能修饰。高效合成文库与成熟筛选体系的结合，大幅缩短了纳米抗体制备周期，满足药物研发、诊断试剂开发等快速研发需求。三、纳米抗体在基础科研中的应用在基础蛋白质科学研究中，纳米抗体已成为膜蛋白结构生物学的核心工具。它能够稳定膜蛋白天然构象，辅助蛋白结晶与结构解析；同时可作为构象特异性探针，精准捕捉蛋白活化态、静息态等不同构象，用于探究蛋白相互作用及信号调控机制，极大推动了结构生物学与分子免疫学的发展。四、纳米抗体在生物医学领域的应用凭借靶向精准、穿透力强、特异性高的特点，纳米抗体已广泛应用于多个生物医学方向。在生物成像与疾病诊断方面，纳米抗体可作为分子成像探针，实现肿瘤病灶精准显像；同时可用于肿瘤标志物、病毒及细菌病原体的高灵敏检测，为疾病早期筛查提供新手段。在药物递送与肿瘤治疗领域，利用纳米抗体的靶向特异性，可与化疗药物、纳米颗粒等载体偶联，实现靶向精准给药，降低全身毒副作用、提升治疗疗效；同时在肿瘤免疫治疗、蛋白质靶向降解等前沿方向具备重要应用价值。在抗感染与自身免疫病治疗中，纳米抗体可识别病毒保守抗原表位，用于抗病毒感染预防与干预；在类风湿关节炎等自身免疫性疾病的靶向治疗中也展现出良好研发潜力。五、纳米抗体临床药物研发进展纳米抗体技术已逐步从基础研究走向临床转化。2019 年美国 FDA 正式批准 Caplacizumab 纳米抗体药物上市，用于成人获得性血栓性血小板减少性紫癜的治疗，标志着纳米抗体迈入临床应用新时代。此外，多款候选药物处于临床研发阶段：用于治疗类风湿关节炎的 Vobarilizumab、Ozoralizumab，以及针对呼吸道合胞病毒感染的 ALX-0171 等，均展现出良好的安全性与治疗潜力，充分印证了纳米抗体在创新药物开发中的巨大价值。结语纳米抗体凭借结构简单、稳定性强、穿透性好、构象识别特异、易于改造与筛选等多重优势，突破了传统抗体的应用局限。作为下一代抗体，它不仅是基础生命科学研究的重要工具，更在精准诊断、靶向给药、肿瘤免疫、抗病毒及自身免疫病治疗中拥有广阔前景。随着抗体工程与展示筛选技术的持续发展，纳米抗体将在生物医药产业与临床精准医疗中发挥愈发重要的作用。

2026-02-11

·呼吸之生

呼吸道黏液：守护者与障碍——可吸入的物质及生物制剂，用于肺部防护和药物输送

摘要呼吸道黏液是人体抵御吸入性病原体、调节气道水分平衡的关键屏障，但其固有的捕获与清除机制也构成了肺部药物递送的主要障碍。近年来，吸入性材料与生物制剂的快速发展，为我们提供了既能强化黏膜防御、又能智能突破屏障以优化给药的新策略。本文基于前沿研究，系统解析黏液的结构与功能，并深入探讨旨在“加固”或“穿越”这一屏障的创新技术，展望其在感染性与慢性肺病治疗中的转化前景。引言：黏液的双重面孔——防御之盾与递送之障呼吸行为在维持生命的同时，也使呼吸道持续暴露于空气中的颗粒物。为此，气道表面覆盖着一层黏液，构成了第一道物理化学防线。其主要功能包括： 1. 环境适应：调节水分蒸发，适应不同温湿度环境。 2. 机械防御：通过黏蛋白网络捕获病原体与颗粒物，并借助纤毛摆动将其向上清除（黏液纤毛清除，MCC）。 3. 化学防御：富含溶菌酶、乳铁蛋白等抗菌蛋白。然而，这片“护城河”并非固若金汤。黏蛋白纤维间的孔隙、脱水导致的MCC减慢，以及病原体的适应性进化，都可能削弱其防御。更关键的是，对于肺部给药而言，高效的MCC在清除有害物的同时，也迅速清除了治疗药物，极大地限制了药效。肺部给药本身优势显著：可将药物直接递送至病灶，提高局部浓度、降低全身剂量、减少副作用，且给药方式便捷。因此，如何智慧地“与黏液共舞”——既不全然破坏其保护功能，又能让治疗药物有效穿透并滞留——成为吸入疗法研发的核心挑战。图气道黏液的结构与功能第一部分：强化黏液屏障面对日益严峻的呼吸道感染与环境污染物威胁，主动增强黏液自身的防御能力成为一种前瞻性策略。 1 物理加固传统鼻喷雾剂（如病毒灭活剂）因细胞毒性受限。新策略转向使用生物相容性聚合物，在鼻腔形成一层物理性“内部口罩”。例如： • 矿物材料：膨润土（AM-301）凭借高表面积吸附病毒。 • 功能性辅料：月桂酰精氨酸乙酯盐酸盐（LAEH）可靶向多种病毒。 • 多糖类：结冷胶、λ-卡拉胶、羟丙甲纤维素等通过增加黏液粘度或形成凝胶网络，立体阻碍病毒接触上皮细胞。 • 黏膜粘附增强：ι-卡拉胶与低酰基结冷胶联用，壳聚糖季铵盐通过静电结合病毒刺突蛋白，均能延长屏障驻留时间。为覆盖更深部气道，研究已开发出粒径<5μm的水凝胶生物粘附性干粉，可实现肺部深度沉积，提供全呼吸道保护。 2 病原体中和超越被动阻挡，直接在黏液层中引入中和剂，主动消灭病原体。 • 抗体中和：针对SARS-CoV-2等病毒，吸入式单克隆抗体可直接阻断病毒与宿主细胞受体（如ACE2）的结合。 • 仿生“诱饵”： o 细胞外囊泡（EVs）：工程化修饰表达ACE2的EVs，作为“诱饵”竞争性结合病毒。 o 脂质纳米粒（LNPs）：除递送mRNA外，表面功能化ACE2或中和抗体的LNPs也可捕获病毒。 o 细胞膜涂层系统：利用表达ACE2的细胞膜包裹纳米颗粒，模拟细胞表面，高效中和病毒。 • 聚合物陷阱：硫酸化肝素、壳聚糖衍生物等能广谱结合病毒表面蛋白，抑制其感染。 3 黏液捕获（Muco-trapping）巧妙利用抗体（尤其是IgG）的Fc区域与黏蛋白网络形成多重低亲和力结合的特性，将病原体“粘”在黏液网中，使其无法移动并感染细胞。此策略已成功应用于流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）及SARS-CoV-2病毒样颗粒的捕获。 4 黏液再水化与MCC增强黏液功能正常依赖于其水合状态。脱水会导致黏液变稠、MCC停滞。 • 高渗盐水/二价盐雾化吸入：经典方法如高渗盐水用于囊性纤维化治疗，通过渗透压将水从上皮细胞拉至气道表面。高渗二价盐（钙/镁）因其清除更慢，能提供更持久（可达6小时）的保湿效果。碱化高渗二价盐还能通过提高pH值，轻微裂解黏蛋白间的二硫键，协同发挥抗炎、抗感染作用。 • MCC功能恢复：针对MCC受损疾病（如原发性纤毛运动障碍），研究探索了基因疗法（靶向纤毛动力蛋白基因）、调控黏液流变学（如低分子量海藻酸钠寡糖）、以及促进纤毛再生（如使用α-螺旋肽修饰的材料）等策略。图吸入性材料和生物制剂的发展时间线，旨在增强黏液屏障并实现肺部药物输送第二部分：穿越黏液屏障——智能药物递送系统的设计为了将治疗药物高效递送至靶细胞，必须设计能克服MCC、快速穿透黏液层并促进上皮摄取的递送系统。 1 物理调控：设计“会飞”的颗粒颗粒的空气动力学特性决定其沉积部位。 • 空气动力学直径：1-5 μm的颗粒最易沉积于下呼吸道（细支气管和肺泡）。通过制造大孔低密度颗粒，可在保持较大几何尺寸的同时获得理想空气动力学行为，并减少巨噬细胞吞噬，实现长效释放。 • 颗粒形状：类似花粉的多孔、不规则形状颗粒，因其优异的雾化性和沉积特性受到关注。 2 黏膜粘附设计通过静电作用、疏水作用、二硫键形成或物理缠结，使颗粒粘附于黏液层，延长滞留时间。壳聚糖（带正电）是经典材料。然而，粘附主要发生在表层黏液，在MCC活跃的上气道可能被快速清除。 3 黏膜渗透设计与粘附相反，此策略旨在让颗粒“隐形”于黏液，快速穿透。 • 聚乙二醇化（PEGylation）：在颗粒表面修饰高密度、柔性的PEG刷，形成水化层，减少与黏蛋白的相互作用，是当前的金标准。但需注意“PEG困境”（可能阻碍内体逃逸）及潜在的免疫原性。 • 两性离子材料：如聚多巴胺、聚羧基甜菜碱、聚磺基甜菜碱等，表面同时带有正负电荷，整体呈电中性，具有超亲水性和优异的抗蛋白粘附能力，穿透效率高且免疫原性低。例如，pH敏感型聚多巴胺涂层在特定pH下穿透速度可提升3倍。 4 黏液溶解剂辅助对于病理性的高粘度黏液（如囊性纤维化），直接使用或与药物共递送黏液溶解剂是有效手段。 • 酶类：重组人DNase（Pulmozyme）水解DNA，降低黏液弹性。 • 化学裂解剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）断裂黏蛋白间的二硫键。 • 新型策略：将NAC等溶解剂直接整合到纳米颗粒中，实现局部、可控的黏液降粘，同时减少全身暴露副作用。 5 主动靶向递送在穿透黏液后，通过表面配体识别上皮或免疫细胞的特异性受体，实现精准的细胞投递。 • 工程化细胞外囊泡（EVs）：尤其肺球细胞来源的外泌体，具有天然的肺组织归巢能力，且表面可工程化表达靶向分子（如ACE2）或装载mRNA/蛋白药物，展现出卓越的滞留与递送效率。 • 配体工程：常用配体包括靶向巨噬细胞的甘露糖、靶向上皮细胞黏附分子（EpCAM）或细胞间黏附分子-1（ICAM-1）的抗体/多肽。 • 细胞膜涂层纳米载体：用红细胞、血小板、细菌或癌细胞膜包裹纳米颗粒，赋予其免疫逃逸、长循环或特异性靶向能力。 • 纳米抗体（Nanobodies）：体积小、稳定性高、易雾化，能高效靶向病毒蛋白或细胞因子受体，已进入RSV治疗的临床试验。 • 病毒载体：某些腺相关病毒（AAV）血清型（如AAV6）本身具有较好的黏膜穿透能力，可用于基因治疗。核心认知：主动靶向并非引导颗粒在气道中“导航”，而是在颗粒与细胞接触时促进特异性内吞。因此，其必须与高效的黏膜渗透策略联用，才能显著提升整体递送效率。第三部分：临床转化与未来展望临床进展与平衡艺术从已获批的吸入式胰岛素（Afrezza）、左旋多巴（Inbrija），到针对囊性纤维化的DNase、针对非结核分枝杆菌的阿米卡星脂质体，吸入疗法的成功转化证明了通过物理和剂型工程克服解剖生理屏障的可行性。当前临床管线中： • 黏液保护：高渗二价盐喷雾（用于慢性咳嗽）、吸入式重组人ACE2、肝素等正开展多项临床试验。 • 药物递送：PEG化的药物（如肾上腺髓质素）、脂质体抗生素、靶向纳米抗体（如ALX-0171）等显示出潜力。关键在于平衡：任何旨在调节黏液以促进递送的策略，都必须审慎评估其对固有防御功能和水分稳态的潜在影响。结论呼吸道黏液是一个动态、复杂且至关重要的界面。现代吸入疗法正从“对抗”转向“理解并协作”，通过精巧的材料科学与生物工程设计，我们不仅能够加固这道天然防线以应对病原体和污染，更能智慧地穿越它，将治疗药物精准送达靶点。这标志着呼吸系统疾病治疗正步入一个兼顾高效治疗与固有保护、局部干预与全身管理的新时代。实现这一愿景，亟需材料科学家、药剂学家、生物学家与临床医生紧密协作，共同推动这些创新策略从实验室走向病床，最终惠及全球数以亿计的呼吸疾病患者。参考文献： Zhang, S.W., Edwards, D.A., Langer, R. et al. Inhalable materials and biologics for lung defence and drug delivery. Nat Rev Mater 11, 90–116 (2026). 注：本文仅作信息交流目的，文中观点不代表呼吸之生立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

100 项与 ALX-0171 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
下呼吸道感染	临床2期	澳大利亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	比利时	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	保加利亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	爱沙尼亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	匈牙利	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	以色列	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	拉脱维亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	马来西亚	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	菲律宾	Ablynx NV	2014-12-01
下呼吸道感染	临床2期	波兰	Ablynx NV	2014-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02979431 (Respire, CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	180	Placebo (Placebo)	壓艱襯鏇醖鏇構繭簾壓(壓製獵艱網艱蓋膚遞構) = 構廠鬱壓遞醖壓衊鹽鏇鏇淵餘鹽壓範製壓淵淵 (膚襯鹹廠遞艱糧積醖積, 獵壓蓋餘築醖廠艱簾築 ~ 窪願範鹽鹹壓憲簾膚壓) 更多	-	2019-10-18
				ALX-0171 3.0 mg/kg (ALX-0171 3.0 mg/kg)	壓艱襯鏇醖鏇構繭簾壓(壓製獵艱網艱蓋膚遞構) = 鑰鏇鏇餘鏇蓋築憲願糧鏇淵餘鹽壓範製壓淵淵 (膚襯鹹廠遞艱糧積醖積, 衊繭鑰糧壓廠鑰簾壓構 ~ 積網繭構製鬱鹹餘齋獵) 更多
NCT03418571 (CTgov)	临床2期	呼吸道合胞体病毒感染	15	ALX-0171 1.5 mg/kg (ALX-0171 1.5 mg/kg)	鹹繭餘襯鹽廠積觸鹹夢 = 鏇憲積願構選襯鹹夢觸窪壓觸鬱糧觸齋鑰壓窪 (窪憲築鏇鑰範遞窪鑰夢, 遞夢積襯衊淵觸簾蓋壓 ~ 齋製蓋鑰積襯構膚繭繭) 更多	-	2019-07-15
				Placebo (Placebo)	鹹繭餘襯鹽廠積觸鹹夢 = 夢構選遞膚積鹽衊壓繭窪壓觸鬱糧觸齋鑰壓窪 (窪憲築鏇鑰範遞窪鑰夢, 廠廠鏇築衊顧艱膚築壓 ~ 鑰夢願構齋製鹹鹽糧鏇) 更多