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点击上方"中国实用儿科杂志"关注我们 本文刊于:中国实用儿科杂志,2026,41(7):603-609 DOI:10.19538/j.ek2026070613 作者:赵睿泽1,王新宁2,迟颖2,柳媛2,王晓蕾2,姚鑫2,周志轩2,李建国1,2 单位:1.首都儿科研究所  北京协和医学院  中国医学科学院研究生院;2.首都医科大学附属首都儿童医学中心风湿免疫科 基金项目:首都卫生发展科研专项项目(2020-2-2102) 通信作者:李建国,电子信箱: jianguo_li6@hotmail.com 论著│托珠单抗治疗抗核基质蛋白 2 抗体阳性幼年皮肌炎的真实世界研究 摘要 目的　研究托珠单抗（TCZ）治疗抗核基质蛋白2（NXP2）抗体阳性幼年皮肌炎（JDM）的疗效、不良反应及预后，并与环磷酰胺（CTX）进行疗效对比。方法　回顾性纳入2021年11月至2025年9月在首都医科大学附属首都儿童医学中心就诊并随访的5例应用 TCZ 治疗的抗 NXP2-JDM 患者，随访时间24~39个月，分析并比较治疗前后不同时间患儿皮疹、肌力、肌酶、糖皮质激素（GC）用量情况及不良反应等。结果　5例应用 TCZ治疗的抗 NXP2-JDM 患者，男女比例3︰2，发病年龄1~12岁（中位数5岁），均应用 TCZ+GC+免疫抑制剂治疗。从基线到随访终点，所有患者皮疹、肌力、肌酶、肌肉磁共振成像结果明显改善，GC 快速减量到停用，2例无药完全缓解，未发生影响用药的严重不良反应。与应用 CTX 患者相比，应用 TCZ 患者在皮疹、肌力、肌酶缓解方面疗效相当，GC 减量速度更快，感染发生例次更少。CTX 组有2例复发给予 TCZ 有效。结论　TCZ 在改善抗 NXP2-JDM 患者的皮疹和肌力、降低肌酶方面有效，疗效与 CTX 相当，且 GC 可以快速减量到停用，未发现影响用药的不良反应，CTX 组复发病例换用 TCZ 有效，提示 TCZ 可能是 JDM 患者潜在的有效药物。 关键词 幼年皮肌炎；抗核基质蛋白2抗体；托珠单抗；环磷酰胺 幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要表现为进行性肌无力和特征性皮疹。部分病例可能引发严重后遗症，导致患者生活质量下降甚至死亡。抗核基质蛋白2（NXP2）是 JDM 的一个特异性抗体，临床部分病例病情较重，其特征是广泛的肌肉受累，可以伴有皮下水肿、钙化以及吞咽困难［1-2］。携带抗 NXP2抗体的患者不仅需要更积极的治疗方案，其疾病缓解率也明显低于其他肌炎特异性抗体阴性的患者群体［3］。目前针对 JDM 的治疗主要依赖糖皮质激素（GC）和传统免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX），但是一部分病例并不能达到临床缓解，并且 CTX 的副反应（如严重胃肠道反应、骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎及性腺毒性）限制了其应用，特别是青春期儿童。因此，开发更安全有效的JDM 药物仍是临床亟待解决的难题。 托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）作为白细胞介素 -6（IL-6）受体抑制剂，在 JDM 中的治疗价值仍缺乏充分研究，目前仅有个案报告，且提示治疗有效［4-7］。本研究回顾了5例随访时间 >2年的抗NXP2-JDM 患者接受 TCZ 治疗后的临床症状、实验室指标改善情况，以及 GC 减量、药物不良反应等，评估 TCZ 在抗 NXP2-JDM 中的疗效和安全性以及与 CTX 疗效和安全性的差异。 1　资料与方法 1.1　病例资料　回顾性分析2021年11月至2025年9月在首都医科大学附属首都儿童医学中心风湿免疫科住院使用 TCZ 治疗并随访的抗 NXP2-JDM 患 儿5例，同 期 收 集5例既往应用 CTX 治疗的抗 NXP2-JDM 患者。 所有患儿均符合2017年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）制定的成人和儿童特发性炎症性肌病的分类标准［8］，并接受了针对12种肌炎特异性抗体（Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、SRP、Mi-2、MDA5、TIF1γ、HMGCR、SSA/Ro-52、SAE1/2、NXP2）的血清 IgG 反应性免疫印迹分析（BlueDot Myositis 12 IgG，#MYO12D-24，DTEK，比利时），抗体检测符合抗 NXP2抗体阳性。纳入标准：（1）符合 JDM 诊断标准；（2）血清抗 NXP2抗体阳性；（3）接受 TCZ 或CTX 治疗；（4）随访时间 >24个月；（5）临床资料完整。排除标准：（1）无法确定首次 TCZ 或 CTX 应用日期。（2）缺乏随访数据。本研究已通过首都儿科研究所及首都医科大学附属首都儿童医学中心医学伦理委员会批准（编号：SHERLL2020025）。 1.2　治疗方案　TCZ 采用静脉输液方式，每2周按体重剂量给药：体重 <30 kg 者为12 mg/kg，≥30 kg 者为8 mg/kg。初始治疗阶段需连续给药，每2周1次。临床缓解者给药间隔逐渐延长至4~8周，总疗程12~36个月。CTX 给药剂量为每次输注0.5~1 g/m2，每4周1次，1例于病情平稳后延长至12周 / 次。在病程中合并用药：均接受 GC、免疫抑制剂如甲氨蝶呤（MTX）等、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等治疗。应用 TCZ 者中3例停用 TCZ后给予托法替布（TOF）移行治疗。 1.3　研究方法　回顾性收集5例抗 NXP2抗体阳性且接受 TCZ 治疗的 JDM 患儿临床资料，包括一般资料（年龄、性别、病程、临床表现、查体等），实验室检查指标：血常规＋ C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白（SF）、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（HBDH）、纤维蛋白原（FIB）、补体 C3、补体 C4 ；影像学检查：腹部超声、钙化部位超声＋ X 线、胸部计算机断层扫描（CT）、肌肉磁共振成像（MRI）等。 总结患儿TCZ 治疗前后皮疹、肌力变化。皮疹按照肌炎皮肤评估工具（CAT）二元法［9］进行评估，CAT 评分越高表明病情越严重（评分范围0~17分）。对于肌力评估，由于部分患儿无法完成儿童肌炎评估量表（CMAS）［10］的评分，采用标准化肌力分级法评估治疗效果，将患者肌力划分为6个等级（0~5级），采用半定量评分系统并使用“+”或“-”符号标注不同等级间的强度差异。对于中等强度等级，采用半级进行划分，这种评估方式既精准反映了治疗反应，又有效应对了儿科评估的特殊性。治疗反应依据2016年 ACR/EULAR 儿童皮肌炎联合临床试验和研究中肌炎最终反应标准［11］，总改善得分≥70分为显著有效；≥45分为中度有效；≥30分为轻度有效。JDM 临床缓解状态需同时满足：（1）无心、肺、胃肠道及神经等肌肉外器官受累；（2）无新出皮疹；（3）肌酸激酶≤150 U/L；（4）CMAS 评分≥48分或 MMT8评分≥78分［12-13］。药物不良反应：记录患儿治疗过程中有无胃肠道反应、感染、补体降低、白细胞降低、FIB 降低、肝损害等不良反应。 回顾性收集5例应用 CTX 患儿病初及治疗后与应用 TCZ 患儿对应的临床资料，并进行描述性对比。统计学方法采用描述性统计分析，连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以例数（%）表示。因样本量小，不进行组间假设检验。 2　结果 2.1　临床特征　5例 TCZ 治疗患儿中男3例，女2例；发病年龄1~12岁，中位年龄5岁；3例因病情重直接给予 TCZ 治疗，2例因常规治疗无效选择 TCZ治疗。起病到给予 TCZ 的病程为1~88个月。治疗前5例患儿均有皮疹，4例有肌力下降，2例有钙化，1例病程中出现肺间质病变，无胃肠道受累表现。5例 CTX 治疗患儿中男2例，女3例；发病年龄1~9岁，中位年龄6岁；起病到给予 CTX 的病程为1~50个月。 治疗前所有患者均有皮疹及肌力下降表现，无钙化病例，2例病初合并间质性肺病（ILD），1例病情复发时出现严重胃肠道受累（肠穿孔）。无并发肿瘤或其他风湿性疾病（见表1）。 2.2　随访　5例应用 TCZ 患者随访24~39个月，皮疹均明显缓解，4例有肌力下降的患者肌力均恢复正常。3例肌酶升高患者治疗后均降至正常（肌酶动态变化情况见图1），肌肉 MRI 提示全部明显好转。2例合并钙化患者，1例钙化完全缓解，1例钙化治疗过程中出现破溃，部分部位钙化好转，部分部位出现新的钙化，总体较基线有所好转。1例患者在 TCZ 治疗3个月后监测胸部 CT 时出现 ILD，继续治疗1年后复查时肺部病变消失。关于 GC，应用 TCZ 治疗患儿基线 GC 用量中位数（范围）为1（0.3~1.4）mg/（kg·d），治疗后12个月为0.09（0.04~0.36）mg/（kg·d），治疗后24个月时4例已停用 GC，随访终点所有患者均顺利减停 GC。关于肌炎特异性抗体，2例随访过程中阴转，1例抗体半定量提示有下降，1例无变化，1例未规律监测。由于患者2在治疗基线时无肌力异常，肌酶正常，主要是钙化，故未评定其最终反应评分，余4例患者依据 JDM 最终反应标准评定，结果显示4例均显著有效（最终反应标准评定结果见表2）。 5例应用 CTX 患者随访42~84个月，在随访终点，5例患者皮疹、肌力受累均完全缓解。4例基线肌酶增高的患者治疗后均降至正常，除患者7治疗后未规律监测肌肉 MRI，余病例 MRI 均明显好转。5例患者随访期间均未合并钙化。2例基线合并 ILD 患者，1例治疗后复查胸部 CT 恢复正常，1例持续监测肺部病变无进展。 关于 GC，患儿基线 GC 用量中位数（范围）为1.79（0.54~2.08）mg/（kg·d），治疗后12个月 GC 用量中位数为0.25（0.17~0.66）mg/（kg·d），治疗后24个月时尚无患儿停用 GC，随访终点除患者7仍间断口服GC，余4例均顺利减停 GC。关于肌炎特异性抗体，3例随访过程中阴转，1例抗体半定量提示有下降，1例阴转后复发。由于患者7未规律监测肌酶，故未评定其最终反应评分，余4例患者评定结果显示2例显著有效，1例中度有效，1例轻度有效（最终反应标准评定结果见表2）。在随访期间，3例患者在皮疹、肌力、肌酶恢复正常后复发：患者8于治疗第62个月（已缓解停药21个月）随访时监测肌炎抗体复阳，予口服 MTX+TOF 治疗，复查抗体半定量下降；患者9于治疗第21个月复发，此时治疗为GC+TOF，患者出现颜面部新发皮疹，肌力评分3.5分，并发肠穿孔，给予 TCZ 治疗，患儿皮疹、肌力完全缓解，回肠造口关闭，胃肠道超声明显好转；患者10于治疗后第60个月复查肌肉 MRI 较前进展，此时治疗为 GC+MTX，给予 TCZ 治疗，复查肌肉MRI 恢复正常。 2.3　不良反应　5例应用 TCZ 患者均表现出良好的安全性，未见常见药物反应：如恶心、呕吐、头痛、头晕或过敏反应。2例患者出现白细胞减少（最低2.95×109 g/L），并未因此停药，未观察到肝肾功能损害。4例患者出现补体 C3/C4水平短暂下降，2例出现纤维蛋白原下降，停药后指标逐渐恢复正常。1例患者治疗后2个月时出现支原体感染肺炎，给予阿奇霉素抗感染治疗后痊愈，其他患者无明显感染。5例患者均未发生心血管不良事件及其他导致终止治疗的不良事件。5例应用 CTX 治疗患者，CTX 用药期间均常规预防性应用中枢镇吐药物，均有不同程度恶心等胃肠道反应；感染方面，1例患者感染鹅口疮，1例患者出现呼吸道感染及 EB 病毒感染，1例患者流行性感冒；复发后加予TCZ 的两例患者中，1例 TCZ 用药期间出现肺炎，1例出现胃肠炎，均抗感染治疗后好转。 3　讨论 幼年皮肌炎（JDM）是一种罕见的儿童全身性自身免疫性疾病。典型临床表现包括眼睑紫红色皮疹、Gottron 征、四肢对称性近端肌无力，可并发心肺、胃肠道及神经等多系统受累［14］。JDM 的年发病率为（2~4）/100万，患病率约为4/10万，发病年龄多在5~10岁，女性发病率是男性的2~5倍［14］。对于 JDM 患者，其血清中可检测到肌炎特异性抗体（MSA），其中，抗 NXP2抗体为 JDM 常见的特异性抗体，在所有 JDM 病例中，携带抗 NXP2抗体的群体占比高达20%，位列第2［15］。 抗 NXP2-JDM 突出的表现是广泛的肌肉受累，是以皮下水肿、钙化、肌痛、近端和远端无力以及吞咽困难为特征的肌肉表型［1-2］。抗 NXP2-JDM 临床表型多样，病情轻重不一，有的病情重，有的相对轻［16］。部分病例容易合并钙化［17］，部分病例可出现致命性的胃肠道穿孔［18］。水肿、皮肤溃疡和严重肌无力是抗 NXP2-JDM 不良预后的预测因素，抗 NXP2-JDM 不仅需要更积极的治疗方案，其疾病缓解率也明显低于其他肌炎特异性抗体的患者［3，19］。 JDM 一线治疗方案是 GC，可联合免疫抑制剂，包括 MTX、羟氯喹、他克莫司、CTX、环孢素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和 IVIG 等［14，20-21］。 抗 NXP2-JDM 患者，多数在常规治疗后可获得缓解，但部分重症难治性病例需采用 CTX 冲击治疗，CTX 由于存在严重的胃肠道反应、骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎及潜在生殖腺毒性等风险，其在儿童，尤其是青春期儿童的应用受限［21］。生物制剂与靶向治疗的出现拓宽了治疗选择，包括利妥昔单抗、肿瘤坏死因子抑制剂、阿巴西普、JAK 抑制剂、干扰素信号通路靶向治疗、B 细胞靶向治疗［22-26］，但是仍然有一部分患者对上述药物反应不佳，需要寻找更加有效、副反应小的药物。嵌合抗原受体 CAR-T细胞疗法、自体干细胞移植、线粒体功能障碍治疗以及神经内分泌肿瘤（NETs）治疗等［20，25］，这些方法目前病例数少，效果尚无定论，且治疗过程仍然面临较高的风险。 白细胞介素 -6（IL-6）是一种参与肌肉稳态调节及肌肉炎症的多效性细胞因子。在 DM 患者的局部炎症肌肉组织中检测到 IL-6 mRNA 水平升高，且 IL-6水平与疾病活动度相关［27-28］，通过治疗可以逆转 IL-6水平的升高［29］。因此，阻断 IL-6可能成为治疗 JDM 的新疗法。托珠单抗是一种人源化抗 IL-6受体单克隆抗体，通过与 IL-6竞争性结合可溶性和跨膜型 IL-6受体，阻断 IL-6的跨信号传导，从而抑制下游信号通路和炎症反应［30-32］。目前，已经有报道显示 TCZ 治疗多种自身免疫性疾病已经展现出良好的疗效和安全性。在 JDM 患者中，有1例抗 MDA5-JDM 患者在接受 TCZ 治疗后，肺间质病变较前显著吸收［4］。另1例因结节性增生而停用肝毒性药物的重症 JDM 患者，在应用 TCZ后，疾病活动度明显缓解且钙化情况改善［5］。在2例病情相似但治疗方案不同的无肌病皮肌炎合并ILD 的患儿中，1例在常规治疗基础上应用 TCZ 治疗，病情稳定，另1例未应用患儿经多种治疗无效后死亡［6］。在一项回顾性队列研究中，2例难治性JDM 患者在应用 TCZ 后，皮疹、肌力得到改善［7］。 本研究中，5例 JDM 接受了 TCZ+GC+ 免疫抑制剂治疗，均显示出较好的临床应答，其中2例达到临床完全缓解状态，已经停药。在皮疹方面，所有患儿应用 TCZ 联合治疗后皮疹均较前消退明显；在肌力方面，4例肌肉受累患儿肌力均在用药后明显好转，在停药后无反复，在随访终点5例患儿肌力均正常，肌肉 MRI 均较前明显好转。对于合并钙化2例，1例钙化治疗后完全缓解，1例原有破溃、感染钙化灶较前明显好转，仍间断有新发钙化出现，总体仍然较前有好转，提示部分有效；分析两例对 TCZ 的不同治疗反应，其中钙化完全缓解的患儿给予 TCZ 治疗前，从诊断到治疗的病程仅为4个月，而钙化效果相对差的患儿，其起病到 TCZ 治疗的病程为88个月，提示早期诊断并尽早开始 TCZ 治疗可能对钙化的缓解效果更佳。在肌酶方面，3例病初肌酶升高的患儿在治疗后肌酶均下降至正常，在 TCZ 停药后监测肌酶持续平稳。在肌炎特异性抗体（MSA）方面，2例患儿在末次复查时抗体转阴，1例抗体滴度下降，从2+ 降至1+，考虑 TCZ 治疗对抗 NXP2抗体转阴具有一定作用；1例患儿随访终点的肌炎抗体信号强度无明显变化，仍为3+，但即使抗体未转阴，其临床表现仍然有好转，推测可能并未完全终止产生 MSA的致病环节，这种情况下药物的减停需要相对谨慎。在 GC 治疗方面，患儿在应用 TCZ 治疗后，GC规律减量；5例患儿在随访15~36个月时均已停用GC。整个随访过程中，1例出现支原体感染肺炎，经抗感染治疗后好转，相比其他未用 TCZ 的患儿，并未表现出感染风险增加。 为了判断 TCZ 与传统 CTX 冲击的疗效差异，本研究选择了5例接受CTX冲击治疗的JDM患儿，结果显示 TCZ 在皮疹及肌力改善、降低肌酶方面与 CTX 疗效相当。在 GC 减量方面，应用 TCZ 患儿中80%（4/5）于24个月时停用 GC；相反，应用CTX 的患儿随访到24个月无一例停用 GC。并且在 CTX 组中有2例患儿出现病情反复，换用 TCZ后仍然有效果。在感染方面，应用 CTX 病例出现1例真菌感染、2例呼吸道感染、1例 EB 病毒感染，而应用 TCZ 病例仅1例支原体肺炎，经抗感染治疗后痊愈，无严重感染事件，提示 TCZ 在抗 NXP2-JDM中可能达到与 CTX 相似的疾病控制效果，而感染风险更小，并且没有 CTX 常见的胃肠道反应、肝损、性腺受累等不良反应，具有更好的安全性。 本研究存在一定的局限性，纳入的患儿为回顾性分析，虽然随访时间长，但是病例数相对较少，还需要逐步开展更大规模的临床研究，来评估TCZ 治疗 JDM 的效果、安全性及远期预后等。尽管存在这些局限性，作为罕见病，本研究提供了5例使用 TCZ 治疗的效果及安全性，也为改善抗NXP2-JDM 患者的疗效提供了更多的可能性，具有一定的临床应用价值。 总之，通过本研究，并结合文献复习，提示应用 TCZ 可能对抗 NXP2-JDM 患者有效，并且可以促进快速 GC 减量及停药，且未见到明显不能耐受的不良反应，无一例患者因为药物不耐受而停药，提示 TCZ 有望成为一个新的治疗 JDM 的选择。未来需要开展更大规模队列的前瞻性多中心研究，以进一步验证 TCZ 的效果及安全性，以及长期用药的不良反应。 作者贡献声明　赵睿泽：收集并统计数据、论文撰写、数据分析；王新宁、迟颖、柳媛、王晓蕾、姚鑫：临床诊疗、数据分析、论文修改；周志轩、李建国：临床诊疗、研究指导、论文修改 利益冲突　所有作者声明无利益冲突 参考文献 (略) （2026-02-10收稿　2026-05-25修回） 订阅及投稿方式 本刊为月刊，刊号CN 21-1333/R，每期定价18元，全年216元。通过邮局发行，邮发代号8-171或扫描下方二维码订阅。 编辑部地址:110001,沈阳市和平区北二马路92号群英西楼,《中国实用儿科杂志》编辑部。 电话:024-23866457 E-mail:zgsyek@163.com 官网:www.zgsyz.com

本文刊于:中国实用儿科杂志,2026,41(7):603-609 作者:赵睿泽1,王新宁2,迟颖2,柳媛2,王晓蕾2,姚鑫2,周志轩2,李建国1,2 单位:1.首都儿科研究所 北京协和医学院 中国医学科学院研究生院;2.首都医科大学附属首都儿童医学中心风湿免疫科 基金项目:首都卫生发展科研专项项目(2020-2-2102) 通信作者:李建国,电子信箱: jianguo_li6@hotmail.com 论著│托珠单抗治疗抗核基质蛋白 2 抗体阳性幼年皮肌炎的真实世界研究 摘要 目的　研究托珠单抗（TCZ）治疗抗核基质蛋白2（NXP2）抗体阳性幼年皮肌炎（JDM）的疗效、不良反应及预后，并与环磷酰胺（CTX）进行疗效对比。方法　回顾性纳入2021年11月至2025年9月在首都医科大学附属首都儿童医学中心就诊并随访的5例应用 TCZ 治疗的抗 NXP2-JDM 患者，随访时间24~39个月，分析并比较治疗前后不同时间患儿皮疹、肌力、肌酶、糖皮质激素（GC）用量情况及不良反应等。结果　5例应用 TCZ治疗的抗 NXP2-JDM 患者，男女比例3︰2，发病年龄1~12岁（中位数5岁），均应用 TCZ+GC+免疫抑制剂治疗。从基线到随访终点，所有患者皮疹、肌力、肌酶、肌肉磁共振成像结果明显改善，GC 快速减量到停用，2例无药完全缓解，未发生影响用药的严重不良反应。与应用 CTX 患者相比，应用 TCZ 患者在皮疹、肌力、肌酶缓解方面疗效相当，GC 减量速度更快，感染发生例次更少。CTX 组有2例复发给予 TCZ 有效。结论　TCZ 在改善抗 NXP2-JDM 患者的皮疹和肌力、降低肌酶方面有效，疗效与 CTX 相当，且 GC 可以快速减量到停用，未发现影响用药的不良反应，CTX 组复发病例换用 TCZ 有效，提示 TCZ 可能是 JDM 患者潜在的有效药物。 关键词 幼年皮肌炎；抗核基质蛋白2抗体；托珠单抗；环磷酰胺 幼年皮肌炎（juvenile dermatomyositis，JDM）是一种罕见的自身免疫性疾病，主要表现为进行性肌无力和特征性皮疹。部分病例可能引发严重后遗症，导致患者生活质量下降甚至死亡。抗核基质蛋白2（NXP2）是 JDM 的一个特异性抗体，临床部分病例病情较重，其特征是广泛的肌肉受累，可以伴有皮下水肿、钙化以及吞咽困难［1-2］。携带抗 NXP2抗体的患者不仅需要更积极的治疗方案，其疾病缓解率也明显低于其他肌炎特异性抗体阴性的患者群体［3］。目前针对 JDM 的治疗主要依赖糖皮质激素（GC）和传统免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX），但是一部分病例并不能达到临床缓解，并且 CTX 的副反应（如严重胃肠道反应、骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎及性腺毒性）限制了其应用，特别是青春期儿童。因此，开发更安全有效的JDM 药物仍是临床亟待解决的难题。 托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）作为白细胞介素 -6（IL-6）受体抑制剂，在 JDM 中的治疗价值仍缺乏充分研究，目前仅有个案报告，且提示治疗有效［4-7］。本研究回顾了5例随访时间 >2年的抗NXP2-JDM 患者接受 TCZ 治疗后的临床症状、实验室指标改善情况，以及 GC 减量、药物不良反应等，评估 TCZ 在抗 NXP2-JDM 中的疗效和安全性以及与 CTX 疗效和安全性的差异。 1　资料与方法 1.2　治疗方案　TCZ 采用静脉输液方式，每2周按体重剂量给药：体重 <30 kg 者为12 mg/kg，≥30 kg 者为8 mg/kg。初始治疗阶段需连续给药，每2周1次。临床缓解者给药间隔逐渐延长至4~8周，总疗程12~36个月。CTX 给药剂量为每次输注0.5~1 g/m2，每4周1次，1例于病情平稳后延长至12周 / 次。在病程中合并用药：均接受 GC、免疫抑制剂如甲氨蝶呤（MTX）等、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等治疗。应用 TCZ 者中3例停用 TCZ后给予托法替布（TOF）移行治疗。 1.3　研究方法　回顾性收集5例抗 NXP2抗体阳性且接受 TCZ 治疗的 JDM 患儿临床资料，包括一般资料（年龄、性别、病程、临床表现、查体等），实验室检查指标：血常规＋ C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、铁蛋白（SF）、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、羟丁酸脱氢酶（HBDH）、纤维蛋白原（FIB）、补体 C3、补体 C4 ；影像学检查：腹部超声、钙化部位超声＋ X 线、胸部计算机断层扫描（CT）、肌肉磁共振成像（MRI）等。 总结患儿TCZ 治疗前后皮疹、肌力变化。皮疹按照肌炎皮肤评估工具（CAT）二元法［9］进行评估，CAT 评分越高表明病情越严重（评分范围0~17分）。对于肌力评估，由于部分患儿无法完成儿童肌炎评估量表（CMAS）［10］的评分，采用标准化肌力分级法评估治疗效果，将患者肌力划分为6个等级（0~5级），采用半定量评分系统并使用“+”或“-”符号标注不同等级间的强度差异。对于中等强度等级，采用半级进行划分，这种评估方式既精准反映了治疗反应，又有效应对了儿科评估的特殊性。治疗反应依据2016年 ACR/EULAR 儿童皮肌炎联合临床试验和研究中肌炎最终反应标准［11］，总改善得分≥70分为显著有效；≥45分为中度有效；≥30分为轻度有效。JDM 临床缓解状态需同时满足：（1）无心、肺、胃肠道及神经等肌肉外器官受累；（2）无新出皮疹；（3）肌酸激酶≤150 U/L；（4）CMAS 评分≥48分或 MMT8评分≥78分［12-13］。药物不良反应：记录患儿治疗过程中有无胃肠道反应、感染、补体降低、白细胞降低、FIB 降低、肝损害等不良反应。 回顾性收集5例应用 CTX 患儿病初及治疗后与应用 TCZ 患儿对应的临床资料，并进行描述性对比。统计学方法采用描述性统计分析，连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以例数（%）表示。因样本量小，不进行组间假设检验。 2　结果 2.1　临床特征　5例 TCZ 治疗患儿中男3例，女2例；发病年龄1~12岁，中位年龄5岁；3例因病情重直接给予 TCZ 治疗，2例因常规治疗无效选择 TCZ治疗。起病到给予 TCZ 的病程为1~88个月。治疗前5例患儿均有皮疹，4例有肌力下降，2例有钙化，1例病程中出现肺间质病变，无胃肠道受累表现。5例 CTX 治疗患儿中男2例，女3例；发病年龄1~9岁，中位年龄6岁；起病到给予 CTX 的病程为1~50个月。 治疗前所有患者均有皮疹及肌力下降表现，无钙化病例，2例病初合并间质性肺病（ILD），1例病情复发时出现严重胃肠道受累（肠穿孔）。无并发肿瘤或其他风湿性疾病（见表1）。 2.2　随访　5例应用 TCZ 患者随访24~39个月，皮疹均明显缓解，4例有肌力下降的患者肌力均恢复正常。3例肌酶升高患者治疗后均降至正常（肌酶动态变化情况见图1），肌肉 MRI 提示全部明显好转。2例合并钙化患者，1例钙化完全缓解，1例钙化治疗过程中出现破溃，部分部位钙化好转，部分部位出现新的钙化，总体较基线有所好转。1例患者在 TCZ 治疗3个月后监测胸部 CT 时出现 ILD，继续治疗1年后复查时肺部病变消失。关于 GC，应用 TCZ 治疗患儿基线 GC 用量中位数（范围）为1（0.3~1.4）mg/（kg·d），治疗后12个月为0.09（0.04~0.36）mg/（kg·d），治疗后24个月时4例已停用 GC，随访终点所有患者均顺利减停 GC。关于肌炎特异性抗体，2例随访过程中阴转，1例抗体半定量提示有下降，1例无变化，1例未规律监测。由于患者2在治疗基线时无肌力异常，肌酶正常，主要是钙化，故未评定其最终反应评分，余4例患者依据 JDM 最终反应标准评定，结果显示4例均显著有效（最终反应标准评定结果见表2）。 5例应用 CTX 患者随访42~84个月，在随访终点，5例患者皮疹、肌力受累均完全缓解。4例基线肌酶增高的患者治疗后均降至正常，除患者7治疗后未规律监测肌肉 MRI，余病例 MRI 均明显好转。5例患者随访期间均未合并钙化。2例基线合并 ILD 患者，1例治疗后复查胸部 CT 恢复正常，1例持续监测肺部病变无进展。 关于 GC，患儿基线 GC 用量中位数（范围）为1.79（0.54~2.08）mg/（kg·d），治疗后12个月 GC 用量中位数为0.25（0.17~0.66）mg/（kg·d），治疗后24个月时尚无患儿停用 GC，随访终点除患者7仍间断口服GC，余4例均顺利减停 GC。关于肌炎特异性抗体，3例随访过程中阴转，1例抗体半定量提示有下降，1例阴转后复发。由于患者7未规律监测肌酶，故未评定其最终反应评分，余4例患者评定结果显示2例显著有效，1例中度有效，1例轻度有效（最终反应标准评定结果见表2）。在随访期间，3例患者在皮疹、肌力、肌酶恢复正常后复发：患者8于治疗第62个月（已缓解停药21个月）随访时监测肌炎抗体复阳，予口服 MTX+TOF 治疗，复查抗体半定量下降；患者9于治疗第21个月复发，此时治疗为GC+TOF，患者出现颜面部新发皮疹，肌力评分3.5分，并发肠穿孔，给予 TCZ 治疗，患儿皮疹、肌力完全缓解，回肠造口关闭，胃肠道超声明显好转；患者10于治疗后第60个月复查肌肉 MRI 较前进展，此时治疗为 GC+MTX，给予 TCZ 治疗，复查肌肉MRI 恢复正常。 2.3　不良反应　5例应用 TCZ 患者均表现出良好的安全性，未见常见药物反应：如恶心、呕吐、头痛、头晕或过敏反应。2例患者出现白细胞减少（最低2.95×109g/L），并未因此停药，未观察到肝肾功能损害。4例患者出现补体 C3/C4水平短暂下降，2例出现纤维蛋白原下降，停药后指标逐渐恢复正常。1例患者治疗后2个月时出现支原体感染肺炎，给予阿奇霉素抗感染治疗后痊愈，其他患者无明显感染。5例患者均未发生心血管不良事件及其他导致终止治疗的不良事件。5例应用 CTX 治疗患者，CTX 用药期间均常规预防性应用中枢镇吐药物，均有不同程度恶心等胃肠道反应；感染方面，1例患者感染鹅口疮，1例患者出现呼吸道感染及 EB 病毒感染，1例患者流行性感冒；复发后加予TCZ 的两例患者中，1例 TCZ 用药期间出现肺炎，1例出现胃肠炎，均抗感染治疗后好转。 3　讨论 幼年皮肌炎（JDM）是一种罕见的儿童全身性自身免疫性疾病。典型临床表现包括眼睑紫红色皮疹、Gottron 征、四肢对称性近端肌无力，可并发心肺、胃肠道及神经等多系统受累［14］。JDM 的年发病率为（2~4）/100万，患病率约为4/10万，发病年龄多在5~10岁，女性发病率是男性的2~5倍［14］。对于 JDM 患者，其血清中可检测到肌炎特异性抗体（MSA），其中，抗 NXP2抗体为 JDM 常见的特异性抗体，在所有 JDM 病例中，携带抗 NXP2抗体的群体占比高达20%，位列第2［15］。 抗 NXP2-JDM 突出的表现是广泛的肌肉受累，是以皮下水肿、钙化、肌痛、近端和远端无力以及吞咽困难为特征的肌肉表型［1-2］。抗 NXP2-JDM 临床表型多样，病情轻重不一，有的病情重，有的相对轻［16］。部分病例容易合并钙化［17］，部分病例可出现致命性的胃肠道穿孔［18］。水肿、皮肤溃疡和严重肌无力是抗 NXP2-JDM 不良预后的预测因素，抗 NXP2-JDM 不仅需要更积极的治疗方案，其疾病缓解率也明显低于其他肌炎特异性抗体的患者［3，19］。 JDM 一线治疗方案是 GC，可联合免疫抑制剂，包括 MTX、羟氯喹、他克莫司、CTX、环孢素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和 IVIG 等［14，20-21］。 抗 NXP2-JDM 患者，多数在常规治疗后可获得缓解，但部分重症难治性病例需采用 CTX 冲击治疗，CTX 由于存在严重的胃肠道反应、骨髓抑制、感染、出血性膀胱炎及潜在生殖腺毒性等风险，其在儿童，尤其是青春期儿童的应用受限［21］。生物制剂与靶向治疗的出现拓宽了治疗选择，包括利妥昔单抗、肿瘤坏死因子抑制剂、阿巴西普、JAK 抑制剂、干扰素信号通路靶向治疗、B 细胞靶向治疗［22-26］，但是仍然有一部分患者对上述药物反应不佳，需要寻找更加有效、副反应小的药物。嵌合抗原受体 CAR-T细胞疗法、自体干细胞移植、线粒体功能障碍治疗以及神经内分泌肿瘤（NETs）治疗等［20，25］，这些方法目前病例数少，效果尚无定论，且治疗过程仍然面临较高的风险。 白细胞介素 -6（IL-6）是一种参与肌肉稳态调节及肌肉炎症的多效性细胞因子。在 DM 患者的局部炎症肌肉组织中检测到 IL-6 mRNA 水平升高，且 IL-6水平与疾病活动度相关［27-28］，通过治疗可以逆转 IL-6水平的升高［29］。因此，阻断 IL-6可能成为治疗 JDM 的新疗法。托珠单抗是一种人源化抗 IL-6受体单克隆抗体，通过与 IL-6竞争性结合可溶性和跨膜型 IL-6受体，阻断 IL-6的跨信号传导，从而抑制下游信号通路和炎症反应［30-32］。目前，已经有报道显示 TCZ 治疗多种自身免疫性疾病已经展现出良好的疗效和安全性。在 JDM 患者中，有1例抗 MDA5-JDM 患者在接受 TCZ 治疗后，肺间质病变较前显著吸收［4］。另1例因结节性增生而停用肝毒性药物的重症 JDM 患者，在应用 TCZ后，疾病活动度明显缓解且钙化情况改善［5］。在2例病情相似但治疗方案不同的无肌病皮肌炎合并ILD 的患儿中，1例在常规治疗基础上应用 TCZ 治疗，病情稳定，另1例未应用患儿经多种治疗无效后死亡［6］。在一项回顾性队列研究中，2例难治性JDM 患者在应用 TCZ 后，皮疹、肌力得到改善［7］。 本研究中，5例 JDM 接受了 TCZ+GC+ 免疫抑制剂治疗，均显示出较好的临床应答，其中2例达到临床完全缓解状态，已经停药。在皮疹方面，所有患儿应用 TCZ 联合治疗后皮疹均较前消退明显；在肌力方面，4例肌肉受累患儿肌力均在用药后明显好转，在停药后无反复，在随访终点5例患儿肌力均正常，肌肉 MRI 均较前明显好转。对于合并钙化2例，1例钙化治疗后完全缓解，1例原有破溃、感染钙化灶较前明显好转，仍间断有新发钙化出现，总体仍然较前有好转，提示部分有效；分析两例对 TCZ 的不同治疗反应，其中钙化完全缓解的患儿给予 TCZ 治疗前，从诊断到治疗的病程仅为4个月，而钙化效果相对差的患儿，其起病到 TCZ 治疗的病程为88个月，提示早期诊断并尽早开始 TCZ 治疗可能对钙化的缓解效果更佳。在肌酶方面，3例病初肌酶升高的患儿在治疗后肌酶均下降至正常，在 TCZ 停药后监测肌酶持续平稳。在肌炎特异性抗体（MSA）方面，2例患儿在末次复查时抗体转阴，1例抗体滴度下降，从2+ 降至1+，考虑 TCZ 治疗对抗 NXP2抗体转阴具有一定作用；1例患儿随访终点的肌炎抗体信号强度无明显变化，仍为3+，但即使抗体未转阴，其临床表现仍然有好转，推测可能并未完全终止产生 MSA的致病环节，这种情况下药物的减停需要相对谨慎。在 GC 治疗方面，患儿在应用 TCZ 治疗后，GC规律减量；5例患儿在随访15~36个月时均已停用GC。整个随访过程中，1例出现支原体感染肺炎，经抗感染治疗后好转，相比其他未用 TCZ 的患儿，并未表现出感染风险增加。 为了判断 TCZ 与传统 CTX 冲击的疗效差异，本研究选择了5例接受CTX冲击治疗的JDM患儿，结果显示 TCZ 在皮疹及肌力改善、降低肌酶方面与 CTX 疗效相当。在 GC 减量方面，应用 TCZ 患儿中80%（4/5）于24个月时停用 GC；相反，应用CTX 的患儿随访到24个月无一例停用 GC。并且在 CTX 组中有2例患儿出现病情反复，换用 TCZ后仍然有效果。在感染方面，应用 CTX 病例出现1例真菌感染、2例呼吸道感染、1例 EB 病毒感染，而应用 TCZ 病例仅1例支原体肺炎，经抗感染治疗后痊愈，无严重感染事件，提示 TCZ 在抗 NXP2-JDM中可能达到与 CTX 相似的疾病控制效果，而感染风险更小，并且没有 CTX 常见的胃肠道反应、肝损、性腺受累等不良反应，具有更好的安全性。 本研究存在一定的局限性，纳入的患儿为回顾性分析，虽然随访时间长，但是病例数相对较少，还需要逐步开展更大规模的临床研究，来评估TCZ 治疗 JDM 的效果、安全性及远期预后等。尽管存在这些局限性，作为罕见病，本研究提供了5例使用 TCZ 治疗的效果及安全性，也为改善抗NXP2-JDM 患者的疗效提供了更多的可能性，具有一定的临床应用价值。 总之，通过本研究，并结合文献复习，提示应用 TCZ 可能对抗 NXP2-JDM 患者有效，并且可以促进快速 GC 减量及停药，且未见到明显不能耐受的不良反应，无一例患者因为药物不耐受而停药，提示 TCZ 有望成为一个新的治疗 JDM 的选择。未来需要开展更大规模队列的前瞻性多中心研究，以进一步验证 TCZ 的效果及安全性，以及长期用药的不良反应。 作者贡献声明　赵睿泽：收集并统计数据、论文撰写、数据分析；王新宁、迟颖、柳媛、王晓蕾、姚鑫：临床诊疗、数据分析、论文修改；周志轩、李建国：临床诊疗、研究指导、论文修改返回搜狐，查看更多