The goal of this clinical research study is to learn if cilengitide given in combination with bevacizumab can help to control glioblastoma. The safety of this drug combination will also be studied.
Cilengitide is designed to block the flow of blood to cancer cells, which may help to slow or block the growth of cancer.
Bevacizumab is designed to block the growth of new blood vessels, which may help to slow or block the growth of cancer.

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NL-OMON37147

/ CompletedN/A

An open-label, non-randomized, single-center, Phase I trial to investigate the mass balance and the metabolite profile of cilengitide in five healthy subjects - Cilengitide mass balance study

开始日期2012-11-02

申办/合作机构

Merck & Co., Inc.

NCT01504165

/ Completed临床1期

A Phase I, Open-label, Parallel-group, Mono-center Trial to Investigate the Pharmacokinetics of a Single Intravenous Dose of Cilengitide in Subjects With Mild, Moderate or Severe Renal Impairment Compared to Subjects With Normal Renal Function

This is an open-label, non-randomized, parallel-group, mono-center, single intravenous dose, Phase I trial to investigate the Pharmacokinetic (PK) and safety of cilengitide in subjects with different grades of renal impairment as compared to subjects with normal renal function.

开始日期2012-01-01

申办/合作机构

Merck KGaA

100 项与西仑吉肽相关的临床结果

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100 项与西仑吉肽相关的转化医学

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100 项与西仑吉肽相关的专利（医药）

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410

项与西仑吉肽相关的文献（医药）

2026-07-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Integrin-targeting cyclic peptides suppress TGF-β1–driven EMT and invasion in third-generation EGFR-TKI–resistant NSCLC

Article

作者: Seo, Jay ; Kim, Jiyeon

Resistance to third-generation EGFR-TKIs such as naquotinib and osimertinib remains a major obstacle in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a key mechanism driving drug resistance and metastatic progression. Cilengitide, a cyclic RGD peptide targeting integrins, has shown potential in suppressing EMT-associated signaling. This study examined the effects of cilengitide and its derivatives on TGF-β1-induced EMT, migration, and invasion in EGFR-TKI-resistant NSCLC cells. Naquotinib- and osimertinib-resistant HCC827 cell lines were established and analyzed using 2D and 3D culture models. EMT marker expression, cell viability, migration, and invasion were assessed following treatment with cilengitide derivatives (R-1, R-7, R-8). Combination treatment with dovitinib, an FGFR inhibitor, was also evaluated. Experimental approaches included qRT-PCR, western blotting, wound-healing assays, invasion assays, and whole-mount organoid staining. Resistant cells exhibited reduced epithelial markers and increased mesenchymal markers, along with enhanced migration and invasion upon TGF-β1 stimulation. Cilengitide and its derivatives significantly inhibited TGF-β1-induced EMT, migration, and invasion, with stronger effects observed in 3D organoid models. Among the derivatives, cilengitide (R-8) most effectively suppressed vimentin expression and ERK1/2 phosphorylation. Combination treatment with dovitinib further enhanced the inhibition of migration and invasion, suggesting synergistic potential.

2026-06-01·Materials Today Bio

A vitronectin-functionalized ECM-mimetic hydrogel platform for modelling integrin-dependent tumour responses to cilengitide

Article

作者: López-Carrasco, Amparo ; Noguera, Inmaculada ; Vieco-Martí, Isaac ; Noguera, Rosa ; Granados-Aparici, Sofia ; Salmerón-Sánchez, Manuel ; Navarro, Samuel ; Segura, Miguel F

The extracellular matrix (ECM) critically regulates tumour cell adhesion, mechanotransduction and therapeutic response, yet there is a lack of in vitro models that faithfully reproduce ECM-integrin signalling while remaining compatible with histological and molecular workflows. Here, we present a biomimetic hydrogel platform based on gelatin-tyramine and silk fibroin, engineered to recreate defined vitronectin microenvironments and integrin-targeting conditions, including pharmacological inhibition with the αvβ3-integrin antagonist cilengitide. The platform enables control over matrix composition and bioactivity while preserving tissue-like architecture. We establish robust protocols for hydrogel synthesis under distinct vitronectin conditions, cell embedding, pharmacological treatment and downstream processing, including genomic DNA isolation. In addition, the platform supports standard histological processing and immunostaining, enabling digital pathology-based assessment of morphological features, vitronectin expression patterns, and adhesion-related markers such as vinculin and β3 integrin. Importantly, the system enables recovery of viable cells, allowing subsequent orthotopic implantation in vivo. Together, these workflows provide a reproducible and scalable framework to investigate ECM-mediated regulation of neuroblastoma cell behaviour and drug response, with scope for quantitative image analysis of integrin-associated signals and ECM deposition. This ECM-mimetic hydrogel system offers a versatile and histology-compatible experimental platform for studying integrin-dependent tumour-matrix interactions and developing physiologically relevant in vitro-in vivo translational pipelines.

2026-05-01·DIFFERENTIATION

Osteoclast-derived DEL1 promotes pathological bone formation in ankylosing spondylitis by regulating RUNX2 expression in osteoblasts

Article

作者: Park, Ye-Soo ; Jo, Sungsin ; Kim, Tae-Hwan ; Youn, Jeehee ; Jo, Hye-Ryeong ; Jeon, Chanhyeok ; Ko, Eunae ; Choi, Sung Hoon ; Kim, Dongju ; Lee, Seung Hoon ; Lee, Seunghun

BACKGROUND:

Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease characterized by ectopic bone formation. We investigated in vitro and in vivo the role of developmental endothelial locus-1 (DEL1) on new bone formation and determined the association between DEL1 and spinal progression in AS.

METHODS:

DEL1 levels were measured in plasma and facet joint tissues from patients with AS, and in osteoclast-derived medium. Human osteoblast precursor cells were treated with recombinant DEL1 protein and cilengitide trifluoroacetate, an αvβ3 integrin inhibitor, to evaluate their effects on osteoblast differentiation markers. A curdlan-injected SKG mouse model was used to mimic AS pathogenesis. Three weeks after curdlan injection, recombinant DEL1 protein or cilengitide was administered, and the mice's ankle thickness was assessed. The mice were sacrificed after six weeks, and micro-CT and histological analyses were performed.

RESULTS:

DEL1 expression significantly increased during osteoclast differentiation, peaked at the terminal stage, and correlated with disease progression in AS mice. Systemic plasma DEL1 levels were not different between patients with AS and the control group, but were positively correlated with structural damage (mSASSS; R = 0.3433, p = 0.0195). DEL1 pro-osteogenic effects were neutralized by cilengitide, which attenuated DEL1-induced RUNX2 expression and matrix mineralization.

CONCLUSION:

Our findings establish DEL1 as a key osteoclast-derived coupling factor that drives new bone formation in AS. DEL1 promotes pathological bone formation and osteoblast differentiation by signaling through the integrin αVβ3-RUNX2 axis; targeting this pathway may offer a novel approach to prevent structural damage in patients with AS.

项与西仑吉肽相关的新闻（医药）

2026-08-13

·多肽定制

多肽药物偶联的研究进展

【摘要】多肽药物偶联物（peptide–drug conjugate, PDC）是由肿瘤归巢肽、连接子（linker）与细胞毒性载荷三部分通过共价键组装而成的一类新型靶向药物，兼具小分子药物合成便利、结构均一的优势与抗体药物的靶向特异性，已成为继抗体药物偶联物（ADC）之后肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物形式之一。与传统化疗药物相比，PDC能够借助受体介导的内吞作用将细胞毒性载荷选择性递送至肿瘤细胞，从而显著降低全身毒性、改善药代动力学性质并提高治疗窗。2018年和2022年，美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准放射性多肽偶联药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）上市，标志着PDC类药物正式进入临床常规应用。本文以文献库中收录的多篇国内外综述与实验研究为素材，系统总结了PDC的设计原理（靶向肽筛选、载荷选择、连接子化学）、代表性药物的临床研究进展，以及提高PDC疗效的前沿策略，并对该领域面临的挑战与未来发展方向进行了展望。一、引言：从"魔法子弹"到多肽药物偶联物恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。世界卫生组织（WHO）的统计显示，2018年全球新发癌症病例约1810万例，死亡约960万例；据预测，到2040年全球每年新发癌症病例将攀升至2750万例。在过去60余年中，化疗一直是肿瘤治疗的基石性手段。然而，传统化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇、多柔比星、喜树碱等）对正常细胞与肿瘤细胞缺乏选择性，系统性给药后往往分布于全身，导致骨髓抑制、心脏毒性、神经毒性等严重不良反应；同时，肿瘤细胞可通过下调药物摄取转运体、激活P-糖蛋白外排、代谢失活等机制产生多药耐药（MDR），进一步限制化疗疗效。此外，多数化疗药物水溶性差、代谢不稳定，药代动力学性质不理想。因此，如何将强效的细胞毒药物"精准投递"至肿瘤组织，是抗肿瘤药物研发的核心命题。 "靶向治疗"的理念最早可追溯至德国科学家Paul Ehrlich于百年前提出的"魔法子弹"（magic bullet）设想，即设计一种既能选择性识别病灶细胞又能发挥杀伤作用的分子。这一理念催生了抗体药物偶联物（ADC）的诞生：通过将单克隆抗体与细胞毒性载荷以连接子共价偶联，借助抗体的靶向性实现载荷的肿瘤选择性递送。目前已有多种ADC获FDA批准上市，但ADC仍存在固有局限：完整抗体分子量约150 kDa，难以穿透实体瘤致密的细胞外基质；抗体的多个赖氨酸或半胱氨酸偶联位点导致药物-抗体比（DAR）不均一（通常为3~8），批间差异大、药代动力学复杂；制备成本高、存在免疫原性风险，且循环半衰期长易引发脱靶毒性。多肽药物偶联物（PDC）应运而生。PDC由三部分构成：负责靶向识别的多肽载体（tumor-homing peptide）、连接子以及细胞毒性载荷（payload）。相比ADC，PDC分子量通常仅2~5 kDa，可通过化学合成获得结构完全均一的产物，生产成本低、免疫原性低，且凭借小尺寸优势能够快速分布于组织、深度穿透实体瘤，部分多肽甚至可穿越血脑屏障（BBB），用于脑部肿瘤的治疗。在2018年与2022年，放射性核素偶联的Lutathera和Pluvicto先后获批，验证了PDC类药物的临床价值；此后，AEZS-108、ANG1005、BT8009等一批针对不同靶点的PDC相继进入II/III期临床研究，多肽药物偶联已成为肿瘤精准治疗领域最受瞩目的新赛道之一。二、肿瘤靶向肽及其筛选策略靶向肽是PDC实现肿瘤选择性的关键模块，要求能特异性地识别肿瘤细胞表面过表达（通常为正常组织的3倍以上）或特异性表达的受体，并在结合后介导偶联物的内吞。目前肿瘤靶向肽的获得主要依赖三条技术路线：噬菌体展示技术、化学合成肽库筛选和基于靶点结构的计算机模拟设计。 2.1 噬菌体展示技术噬菌体展示技术是将编码目标多肽的基因克隆至噬菌体基因组中，使多肽以融合蛋白形式展示于噬菌体表面，再利用抗原-抗体特异性结合原理，经3~5轮生物淘洗（biopanning）富集与靶蛋白结合紧密的噬菌体克隆，最后通过测序推断出靶向多肽的氨基酸序列。常用的展示系统包括单链丝状噬菌体与T4噬菌体。目前经噬菌体展示筛选获得的肿瘤靶向肽众多，例如靶向淋巴瘤细胞的DV3（LGASWHRPDK）、靶向整合素αvβ3/αvβ5的RGD-4C（CDCRGDCFC）、靶向肿瘤新生血管氨肽酶N（CD13）的NGR（CNGRCVSGCAGRC）等。其中研究最为深入的是NGR肽：意大利MolMed公司基于NGR肽与肿瘤坏死因子α（TNF-α）构建的NGR-hTNF偶联物，已完成针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等的多项II/III期临床研究，充分体现了噬菌体展示筛选的转化价值。 2.2 化学合成肽库筛选随着固相多肽合成（SPPS）技术的成熟，研究者可以低成本、高通量地合成由4~12个天然或非天然氨基酸组成的短肽化合物库，通过氨基酸替换、序列重排与化学修饰构建数百万种候选分子；随后借助亲和色谱体系测定优选序列与先导序列的表观解离常数（Kd），从而筛选出与靶点亲和力强的短肽。例如靶向粒细胞白血病细胞的LKKP肽和靶向恶性黑色素瘤细胞的PYEE肽均来源于化学合成肽库。该方法产物纯度高、可引入非天然氨基酸，为PDC靶向肽的优化提供了丰富的分子来源。 2.3 计算机模拟设计基于蛋白质数据库（PDB）提供的靶点晶体结构，可运用分子对接与分子动力学模拟分析多肽与靶蛋白之间的作用力类型、结合能量及关键氨基酸残基距离，进而设计系列候选多肽并择优合成。例如，特异结合基质金属蛋白酶9（MMP9）的多肽序列CTFKEIVPDLC即是通过计算机模拟筛选获得。此类方法尤其适用于缺乏天然配体或配体-受体相互作用信息有限的新靶点，已成为靶向肽发现的重要补充手段。 2.4 常见靶点与代表性靶向肽根据靶点性质，PDC靶向肽主要分为几大类：（1）整合素靶向肽：RGD三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别，其中整合素αvβ3（玻连蛋白受体）在活化内皮细胞与肿瘤新生血管中高表达，而在多数成人上皮细胞中几乎不表达，是理想的抗血管生成靶点；环状iRGD（CRGDKGPDC）除结合αvβ3/αvβ5外，还可在肿瘤组织中被蛋白酶切割暴露C末端CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织穿透途径，显著增强偶联药物的瘤内递送效率。（2）激素受体靶向肽：促性腺激素释放激素（GnRH/LHRH）受体在卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌等多种肿瘤中高表达，D-Lys6-GnRH-I因引入D-赖氨酸而结合亲和力更高、抗酶解能力更强，且其侧链ε-氨基可作为正交偶联位点；生长抑素受体（尤其SSTR2）在神经内分泌肿瘤中广泛过表达，奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽等环状类似物已成为放射性PDC和化疗PDC的重要载体。（3）跨膜受体靶向肽：如靶向EGFR的GE11（YHWYGYTPQNVI）、靶向LRP-1的19肽angiopep-2（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY，可经受体介导转胞吞穿越血脑屏障）、靶向hY1R的[F7,P34]NPY（hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及其转移灶中过表达）等。（4）新兴靶点：Nectin-4（膀胱癌等多种实体瘤）、EphA2、PSMA、IL-11Rα及CD13等。为便于系统把握PDC的靶向模块，现将文献报道的常用靶点、对应靶向肽序列及其代表性偶联物详述如下。（1）整合素αvβ3/αvβ5——RGD肽家族。整合素是由非共价结合的α、β亚基组成的异二聚体跨膜受体，负责连接细胞外基质与胞内细胞骨架，介导细胞黏附、迁移与增殖。RGD（Arg-Gly-Asp）三肽基序最早由Ruoslahti和Pierschbacher于20世纪80年代在纤连蛋白中发现，可被超过10种整合素识别（包括全部αv整合素、α5β1、α8β1与αIIbβ3）。其中整合素αvβ3（又称玻连蛋白受体）在活化内皮细胞、新生血管与多种肿瘤细胞表面高表达，而在多数成人上皮细胞中表达水平极低，是抗血管生成治疗和肿瘤靶向递送的理想靶点。天然RGD肽易被酶解且亲和力有限，故实际应用中多以环化策略提高稳定性与亲和力：代表性序列包括环状RGD-4C（CDCRGDCFC，经两个半胱氨酸形成二硫键环化）、c(RGDyK)、c(RGDfV)等，其中c(RGDfV)对αvβ3、αvβ1与αvβ5的IC50分别约为89、335与440 nmol/L，其N-甲基化衍生物西仑吉肽（cilengitide，RGDf(NMe)V）曾是进入临床研究的整合素拮抗剂。进一步的环肽改造还产生了兼具穿透功能的iRGD（CRGDKGPDC，9肽）：iRGD先经RGD基序结合αvβ3/αvβ5整合素，随后被细胞表面相关蛋白酶切割，暴露C末端隐藏的CendR基序（RXXK/R），转而结合神经纤毛蛋白-1（NRP-1），激活组织与细胞穿透途径，可将共价或非共价连接的载荷带出血管、深入肿瘤实质。（2）LHRH-R——GnRH靶向肽。促性腺激素释放激素（GnRH，又称黄体生成素释放激素LHRH）是下丘脑分泌的十肽激素（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2），通过结合七次跨膜G蛋白偶联受体GnRH-R促进垂体分泌FSH与LH。多种人类肿瘤（以卵巢癌、前列腺癌、肺癌和乳腺癌为主）相对于正常组织特异性表达或过表达GnRH-R，使其成为PDC的经典靶点。天然的GnRH-I、GnRH-II与海七鳃鳗来源的GnRH-III均可结合肿瘤表面受体；其中应用最广的是D-Lys6-GnRH-I：将天然序列第6位甘氨酸替换为D-赖氨酸后，肽段结合亲和力提高、β-转角结构更稳定、抗蛋白酶降解能力增强，且赖氨酸侧链ε-氨基提供了与细胞毒载荷正交偶联的位点。该肽已用于构建AEZS-108（AN-152，偶联多柔比星）等进入后期临床研究的PDC。（3）生长抑素受体（SSTR）——奥曲肽等环肽类似物。生长抑素以SST-14与SST-28两种活性形式存在，通过高亲和膜受体SSTR1-5发挥内分泌调节与神经递质作用。SSTR在神经内分泌肿瘤（胰腺、垂体、前列腺、肺类癌等）以及乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等非神经内分泌肿瘤中广泛过表达，其中SSTR2是最常过表达的亚型。由于天然生长抑素在体内被快速酶解，临床上多用D-氨基酸替换并缩短肽链得到的环状类似物，包括奥曲肽（d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol）、兰瑞肽（d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2）与伐普肽（d-Phe-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2），三者均主要结合SSTR2。基于SSTR2的PDC家族是目前临床转化最成功的领域：已上市药物Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）即采用DOTA螯合177Lu连接至TATE（奥曲肽类八肽）实现神经内分泌肿瘤的肽受体放射性核素治疗；此外还有111In-DTPA-奥曲肽（pentetreotide）等经典诊断探针，以及偶联DM1的PEN-221、偶联紫杉醇的PTX-OCT等在研品种。（4）EGFR——GE11等噬菌体展示肽。表皮生长因子受体（EGFR/ErbB1）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，在多种肿瘤组织中上调，通常经网格蛋白介导的内吞进入细胞，适合作为PDC的递送入口。通过噬菌体展示肽库筛选获得的高亲和EGFR靶向肽包括GE11（YHWYGYTPQNVI，12肽）、CMYIEALDKYAC（二硫键环化）、LTVSPWY与YWPSVTL等，其中GE11研究最为广泛，已用于构建多种化疗药、核酸与纳米载体的靶向递送体系。（5）LRP-1——angiopep-2。 angiopep-2是由19个氨基酸组成的多肽（TFFYGGSRGKRNNFKTEEY），能够结合在脑组织高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1），经受体介导转胞吞作用穿越血脑屏障（BBB），是脑胶质瘤等中枢神经系统肿瘤PDC设计的关键载体。其序列中含有两个赖氨酸，为多点偶联细胞毒载荷提供了便利；ANG1005即通过琥珀酰酯键将3分子紫杉醇连接至1分子angiopep-2，已进入治疗脑转移瘤的II期临床研究。（6）CD13——NGR肽。 NGR（Asn-Gly-Arg）基序靶向肿瘤新生血管高表达的氨肽酶N（CD13），代表性环状序列为CNGRCG。意大利MolMed公司将NGR肽与肿瘤坏死因子α融合构建的NGR-hTNF（NGR015），利用NGR的血管靶向将TNF-α富集于肿瘤血管，已针对结肠癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及恶性胸膜间皮瘤等完成多项II/III期临床研究。（7）其他具有潜力的靶点体系。神经肽Y受体hY1R在90%以上的乳腺肿瘤及100%的乳腺癌转移灶中过表达，且健康乳腺组织以hY2R为主，hY1R亚型选择性类似物[F7,P34]NPY可实现乳腺癌特异性递送，99mTc标记的[F7,P34]NPY类似物已在患者中完成乳腺癌显像验证；Nectin-4在膀胱癌等多种实体瘤中高表达，双环肽毒素偶联物BT8009（BCY肽-MMAE）已进入II期研究；PSMA靶向的G-202（前体掩蔽肽策略）、叶酸受体靶向的EC145（vintafolide）亦分别推进至II/III期。此外，噬菌体展示来源的G3-C12肽（ANTPCGPYTHDCPVKR，靶向galectin-3）静注后特异性富集于肾脏近端小管，被用于肾靶向递送卡托普利；七肽P7可结合肺癌细胞表面高表达的Hsp90，用于构建多西他赛偶联物DTX-P7。靶点/受体靶向肽氨基酸序列类型/长度代表性偶联物整合素αvβ3 RGD RGD 线性三肽紫杉醇/表柔比星偶联物整合素αvβ3 RGD-4C CDCRGDCFC 环肽（二硫键）多种化疗药偶联物整合素αvβ3/αvβ5、NRP-1 iRGD CRGDKGPDC 环状9肽 cRGD-siEGFR等 LHRH-R D-Lys6-LHRH Glp-H-W-S-Y-K-L-R-P-G 线性十肽 AEZS-108（DOX） SSTR2/5 奥曲肽 d-Phe-c[Cys-Phe-d-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol 环状八肽 Lutathera、PEN-221、PTX-OCT SSTR2 兰瑞肽 d-2Nal-c[Cys-Tyr-d-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 环状八肽放射性偶联物 EGFR（ErbB1） GE11 YHWYGYTPQNVI 线性12肽化疗药/核酸递送体系 LRP-1（血脑屏障） angiopep-2 TFFYGGSRGKRNNFKTEEY 线性19肽 ANG1005（紫杉醇×3） CD13 NGR CNGRCG 环状五肽 NGR015（hTNF-α） hY1R [F7,P34]NPY NPY类似物（36肽）线性36肽 MTX偶联物、99mTc显像探针 Nectin-4 BCY 双环肽结构双环肽 BT8009（MMAE） PSMA 掩蔽肽 D-γ-E-γ-E-γ-E-E 线性多肽 G-202（12ADT）叶酸受体叶酸偶联肽 DRDDS间隔 — EC145（去乙酰长春碱肼） galectin-3（肾靶向） G3-C12 ANTPCGPYTHDCPVKR 线性14肽 G3-C12-CAP（卡托普利） Hsp90 P7 七肽线性7肽 DTX-P7（多西他赛）三、细胞毒性载荷载荷是PDC发挥杀伤作用的"弹头"。理想载荷应具备合适的偶联官能团、足够强的细胞毒性（肿瘤细胞IC50通常要求达到低纳摩尔水平）以及可接受的理化性质。按性质不同，PDC载荷可分为化学药物、高活性毒素、生物大分子与放射性核素四类。 3.1 传统化疗药物载荷紫杉醇（PTX）是卵巢癌、肺癌和乳腺癌的一线/二线用药，通过结合β-微管蛋白稳定微管而阻断有丝分裂，但水溶性差、易诱发MDR。将紫杉醇与八聚精氨酸偶联形成的紫杉醇-八聚精氨酸共轭物（TOC）可下调MDR蛋白表达，对紫杉醇敏感和耐药的人卵巢癌细胞株OVCA 433的IC50分别仅为紫杉醇的1/14和1/47；紫杉醇-奥曲肽偶联物（PTX-OCT）则可特异性结合肿瘤高表达的SSTR2受体。喜树碱（CPT）以拓扑异构酶I为靶点，但其活性内酯环进入体循环后易水解失活，与靶向整合素的多肽ALOS4偶联后内酯环稳定性显著提高，并可借助多肽的靶向动力富集于肿瘤组织。多柔比星（DOX）和道诺霉素属蒽环类，通过嵌入DNA、稳定拓扑异构酶II复合物抑制核酸合成，但存在累积性心脏毒性与耐药问题；50 μmol/L的TAT-多柔比星对耐药细胞株KB-V1的细胞死亡率达86%，显著高于单用多柔比星的14%。此外，甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、吉西他滨等也已被用于PDC构建，例如吉西他滨可在体内脱氨失活为dFdU，偶联后可改善其代谢稳定性。 3.2 高活性毒素载荷借鉴ADC的开发经验，PDC越来越多地采用活性远超传统化疗药的高毒性载荷，包括微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）与美登素衍生物DM1、DNA损伤剂吡咯并苯二氮卓（PBD）二聚体、拓扑异构酶I抑制剂SN-38与依喜替康（exatecan）等。双环毒素偶联物BT8009即以MMAE为载荷；PEN-221则将DM1通过二硫键连接至奥曲肽。高毒性载荷允许以更低的给药剂量达到杀瘤效果，但要求连接子具备足够高的循环稳定性，防止载荷过早释放造成全身毒性。 3.3 生物大分子与新型功能载荷除化学药物外，PDC还可偶联多种生物大分子载荷：TNF-α（如NGR-hTNF，靶向肿瘤新生血管CD13）、裂解肽（如EP-100偶联的阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71、靶向VEGFR的QR-KLU）、siRNA（如cRGD-siEGFR可沉默EGFR基因）、反义寡核苷酸（AONs，如内化肽Pip偶联的Pip-AONs可延长脊髓性肌萎缩症模型小鼠生存期）等。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）和免疫检查点降解剂也被引入PDC：将PD-L1降解剂BMS-8与cRGD偶联得到的BMS-L1-RGD在黑色素瘤模型中展现出增强的PD-L1降解与抑瘤效果；PMT-O9-1A则将抗PD-L1肽与天然产物降解剂巴马汀（palmatine）通过二硫键连接，通过"胞外阻断+胞内降解"双重机制改善肺癌治疗效果。 3.4 放射性核素载荷放射性核素是PDC特有的载荷类型，兼具诊断与治疗功能（theranostics）。β-发射体177Lu、γ/俄歇电子发射体111In、90Y等通过与螯合剂DOTA或DTPA结合后连接至靶向肽，可实现肿瘤的分子影像与放射性核素治疗。已上市的Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）与Pluvicto（177Lu-PSMA-617）即为该类型的代表。此外，靶向生长抑素受体的111In-DTPA-奥曲肽已上市数十年，是核医学领域最经典的肽类诊断探针。四、连接子化学：PDC设计的核心环节连接子将靶向肽与载荷连接起来，是决定PDC成药性的枢纽。理想的连接子需满足双重条件：在血液循环中保持足够稳定，保证偶联物完整到达肿瘤部位；到达靶组织或被内吞进入溶酶体后，能响应特定刺激高效裂解，释放出活性载荷。连接子的长度、亲疏水性、电荷及裂解机制均会影响偶联物的药代动力学性质与治疗窗。根据裂解特性，连接子可分为不可裂解与可裂解两大类，后者又可细分为pH敏感型、酶敏感型与氧化还原敏感型，并可引入自降解间隔子实现级联释放。 4.1 不可裂解连接子不可裂解连接子通过酰胺键、醚键、硫醚键等稳定的化学键将肽与药物相连，到达靶组织后连接子本身不裂解，载荷需以"连接子-药物"整体形式或经溶酶体降解后发挥活性。常用结构包括6-氨基己酸、短肽片段CGGW及穿膜肽TAT等，多为4个氨基酸的短肽或含5~8个碳原子的碳链，化学性质稳定，可调节偶联物的极性，适用于不以游离药物形式发挥作用的载荷。 4.2 pH敏感型连接子肿瘤细胞增殖代谢旺盛，糖酵解增强导致乳酸堆积，肿瘤微环境pH通常约为6.8，显著低于血液的7.3左右；内吞后的内体/溶酶体腔室pH更低（4.5~6.0）。pH敏感型连接子利用这一pH梯度实现肿瘤特异性释放：腙键、肟键、缩醛键、乙烯醚键、原酸酯键等酸不稳定化学键在生理pH下稳定，而在酸性环境中水解。研究表明，神经肽Y（NPY）经酸敏感腙键偶联道诺霉素后，其细胞毒性显著高于经酰胺键连接的对应物。低pH插入肽（pHLIP）则是利用肿瘤酸性微环境"插入"细胞膜的典型策略：pHLIP在低pH下形成α-螺旋并将C末端及其载荷跨膜导入胞内，pHLIP-SS-DOX在pH 6.0时表现出明显细胞毒性并可逆转多药耐药。 4.3 酶敏感型连接子酶敏感型连接子以肿瘤部位高表达的蛋白酶为裂解触发因素，最具代表性的是组织蛋白酶B底物与基质金属蛋白酶（MMP）底物。组织蛋白酶B在肺癌、脑癌、前列腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，可特异性识别并切割GFLG四肽及缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）二肽序列；MMP2/MMP9在直肠癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、肝癌中高表达，可切割PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK等短肽片段。此类连接子在血液循环中稳定，进入富含靶酶的肿瘤细胞溶酶体后才发生酶解，实现载荷的定点释放。BT8009即采用Val-Cit连接子，经肿瘤细胞溶酶体中的组织蛋白酶B切割后释放MMAE。 4.4 氧化还原敏感型连接子还原型谷胱甘肽（GSH）在肺癌、胰腺癌、头颈部癌和乳腺癌等肿瘤组织中的浓度显著高于正常组织，肿瘤细胞内还原性环境为二硫键连接子提供了裂解条件。含有二硫键的连接子在循环中稳定，进入肿瘤细胞后被GSH还原断裂，释放载荷。四川大学团队将半乳糖凝集素-3靶向肽G3-C12（ANTPCGPYTHDCPVKR）通过二硫键连接血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂卡托普利，实现了肾脏靶向递送：注射后0.05 h药物即在肾脏内完全释放，肾组织AUC较游离药物提高2.7倍，体内肾ACE抑制活性显著增强，为慢性肾病治疗提供了新思路。 4.5 自降解间隔子与级联释放为解耦"酶切位点"与"药物释放"两个环节，研究者设计了自降解（self-immolative）间隔子。对氨基苄醇（PABC）是典型代表：其氨基端通过酰胺键与酶水解单元（如组织蛋白酶B底物）相连，羟基端以碳酸酯/氨基甲酸酯键连接载荷；当酶切单元被蛋白酶裂解后，PABC发生1,6-消除反应，自发降解并释放完整活性药物，实现"一次酶切、级联释放"，可有效避免释放含连接子残基的药物衍生物。 4.6 连接子结构对PDC毒性的调控连接子化学结构不仅决定释放动力学，还直接调控偶联物的毒性谱。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，系统比较了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点及"二硫键+酯键"混合型五种连接子连接荧光基团和甲氨蝶呤后的行为：活细胞成像显示载荷释放动力学随连接子类型显著不同，而细胞活力实验证实，释放越快的连接子对应的MTX偶联物毒性越高，且毒性均依赖hY1R介导的内化。该研究为PDC连接子的理性选择提供了定量依据：载荷释放速度需与靶点内吞动力学相匹配，以实现"快释放、高活性"与"低脱靶"之间的平衡。从化学结构角度，PDC连接子按其裂解触发条件可分为酶可裂解、酸可裂解、还原可裂解与不可裂解四大类，各类连接子的化学键类型、释放机制与代表应用可归纳如下表。连接子类型典型化学键/结构裂解触发条件释放机制优缺点代表应用酯键（琥珀酰/戊二酰）琥珀酸酯、戊二酸酯酯酶/酰胺酶酶促水解合成简便，但血浆稳定性有限 AEZS-108（戊二酰-DOX）、ANG1005（琥珀酰-紫杉醇）酰胺键酰胺酰胺酶酶促水解稳定性较好，需匹配靶组织蛋白酶谱 NGR015（CNGRCG-hTNF-α）酸可裂解腙键、亚胺、肟、原酸酯、缩醛、乙烯醚、聚缩酮肿瘤微环境pH≈6.8及内体/溶酶体pH 4.5~6.0 酸性水解血液循环中稳定，靶区酸性触发释放腙键-多柔比星偶联物、pHLIP-SS-DOX 还原可裂解二硫键细胞内高浓度GSH/半胱氨酸硫醇-二硫键交换还原选择性高，但血浆中可能提前断裂 G3-C12-CAP（肾靶向）、EC145、PEN-221 组织蛋白酶B底物肽 GFLG、Val-Cit 溶酶体组织蛋白酶B 酶切肿瘤溶酶体特异性释放，应用最广 BT8009（Val-Cit-PABC-MMAE） MMP底物肽 PLGLAG、GPLGIAGQ、GPVGLIGK 肿瘤微环境MMP-2/9 酶切可胞外释放，利于旁观者效应多种MMP敏感PDC 自降解间隔子 PABC（对氨基苄醇）酶切后级联 1,6-消除自降解释放未修饰的完整活性药物 Val-Cit-PABC体系不可裂解硫醚、三唑（点击化学）、氧肟 —（不裂解）载荷随连接子整体经溶酶体降解血浆极稳定，避免提前释放需以偶联物形式发挥活性的载荷需要强调的是，连接子化学结构对PDC疗效与毒性的影响已有系统性的定量研究。Beck-Sickinger团队以hY1R靶向肽[F7,P34]NPY为模型，通过固相合成构建了酰胺键、酯键、二硫键、酶切位点（GFLG）及"二硫键+酯键"混合型共五种连接方式的荧光与甲氨蝶呤（MTX）偶联物（ChemMedChem 2015, 10, 804-814）。活细胞成像显示，偶联物的胞内释放动力学高度依赖连接子类型：酶切位点连接的偶联物在荧光实验中最稳定、释放较慢，而酯键与二硫键偶联物释放较快；细胞活力实验进一步证实，释放动力学与细胞毒性呈正相关——释放越快的连接子对应MTX偶联物对hY1R阳性乳腺癌细胞的毒性越高，且所有毒性均依赖于hY1R介导的内化。值得注意的是，研究者设计的"二硫键+酯键"混合型连接子（SPDP-bME）在细胞内既可经二硫键还原、又可经酯键水解释放出未修饰的游离MTX，避免了连接子残基保留导致药效下降的问题，体现了多功能连接子的设计价值。该系列研究同时表明：人血浆稳定性测试中，含酶切位点（GFLG）的偶联物稳定性最高，最适于体内应用，提示在开发PDC时应根据载荷特性和靶点内化动力学权衡"循环稳定性"与"胞内释放速率"这对矛盾。五、代表性PDC药物及临床研究进展 5.1 已获批上市的PDC Lutathera（177Lu-DOTA-TATE）于2018年获FDA批准，是全球首个上市的PDC类药物，用于生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）治疗。其结构以含酪氨酸的生长抑素类似物Tyr3-octreotate（TATE）为靶向肽，经酰胺键连接DOTA螯合的β-发射体177Lu。III期临床显示，一线Lutathera联合长效奥曲肽治疗可将2~3级晚期GEP-NETs患者的中位无进展生存期（PFS）延长约14个月。Pluvicto于2022年3月获批，用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其靶向肽含PSMA结合基序Glu-NH-CO-NH-Lys，连接子引入2-萘丙氨酸与氨甲环酸，载荷同为177Lu-DOTA。此外，诊断用111In-DTPA-奥曲肽（生长抑素受体阳性肿瘤显像）早已上市，堪称PDC的"鼻祖"。 5.2 处于临床研究阶段的代表性PDC （1）AEZS-108（AN-152）：以D-Lys6-GnRH-I为载体、多柔比星为载荷、戊二酸为连接子，通过酯酶/酰胺酶裂解释放DOX，靶向LHRH受体，是最早进入III期临床的化疗型PDC之一。其前体AN-152/AN-207在多种LHRH-R阳性肿瘤模型（卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、乳腺癌）中抑瘤效果显著优于等摩尔游离药物而毒性更低，AN-152对MCF-7细胞IC50为13.7 nmol/L；AN-207因2-吡咯啉多柔比星活性更强但血浆稳定性差而止步于临床前。AEZS-108治疗铂耐药卵巢癌和复发性子宫内膜癌的II期研究显示疗效显著且耐受性良好，随后进入III期研究（NCT01767155）。（2）ANG1005：由3分子紫杉醇经琥珀酰酯连接子共价连接至angiopep-2，可经LRP-1介导的转胞吞穿越血脑屏障。临床前数据显示其脑摄取量约为紫杉醇的4.5倍；I期研究在复发恶性胶质瘤中证实其可将紫杉醇递送过BBB并达到治疗浓度；针对乳腺癌脑转移与软脑膜癌病的随机III期研究（NCT03613181）正在进行。（3）NGR-hTNF：CD13靶向肽CNGRC融合TNF-α，通过靶向肿瘤新生血管发挥广谱抗瘤作用，治疗恶性胸膜间皮瘤的III期研究（NCT01098266）已完成。（4）G-202（mipsagargin）：以PSMA特异性底物肽为掩蔽部分、毒胡萝卜素衍生物12ADT为载荷的前药型PDC，在PSMA阳性肿瘤微环境中经切割激活，已完成II期研究（NCT01777594）。（5）EP-100：LHRH肽直接融合阳离子α-螺旋裂解肽ClIP-71，通过膜裂解杀伤LHRH-R阳性肿瘤细胞，卵巢癌II期研究（NCT01485848）显示其与紫杉醇联用可使部分肝转移患者获益。（6）PEN-221：奥曲肽经二硫键连接DM1，用于晚期神经内分泌肿瘤与小细胞肺癌（NCT02936323）。（7）CBX-12：pHLIP偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康，针对铂耐药/难治性卵巢癌的II期研究（NCT06315491）正在进行，临床前显示其与PARP抑制剂及抗PD-1联用可显著抑制肿瘤生长并诱导长期免疫记忆。（8）BT8009：靶向Nectin-4的双环肽（Bicycle）经Val-Cit连接子偶联MMAE，双环肽通过TATA支架环化三个半胱氨酸形成约4 kDa的高度约束结构，兼具小分子快速组织分布、深度肿瘤穿透与抗体样高亲和选择性的优势；其I/II期研究（NCT04561362）及尿路上皮癌II/III期研究（NCT06225596）均在招募中，同类药物BT5528（靶向EphA2）I期研究（NCT04180371）亦已开展。（9）BMTP-11：IL-11Rα靶向环肽CGRRAGGSC融合凋亡诱导类肽D(KLAKLAK)2，通过线粒体膜破坏诱导凋亡，已在骨转移前列腺癌患者中完成I期研究。（10）国内研究方面，OSTP-DDP等新型PDC在卵巢癌A2780细胞模型中展现出靶向抑制活性，IL-4Rα靶向裂解肽融合物对原发性渗出性淋巴瘤具有抑制作用，反映了国内在该领域的积极布局。为便于查阅，现将文献报道中处于临床研究阶段的代表性PDC汇总如下表。药物名称靶向肽/载体靶点载荷连接子与释放机制临床阶段 AEZS-108（AN-152） D-Lys6-LHRH LHRH-R 多柔比星戊二酰（glutaryl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 III期 ANG1005 angiopep-2 LRP-1 紫杉醇×3 琥珀酰（succinyl）酯键，酯酶/酰胺酶裂解 II期 NGR015 CNGRCG（NGR肽） CD13受体 hTNF-α 酰胺酶裂解 III期 CT2103 聚谷氨酸 — 紫杉醇酯酶裂解 III期 EP-100 LHRH LHRH-R 裂解肽CLIP71 酰胺酶裂解 I期 EC145（vintafolide）叶酸偶联肽（DRDDS间隔）叶酸受体去乙酰长春碱肼（DAVBLH）二硫键，谷胱甘肽还原裂解 III期 G-202 掩蔽肽D-γ-E-γ-E-γ-E-E PSMA 12ADT（毒胡萝卜素衍生物）酶解触发 II期 BT8009 双环肽（BCY） Nectin-4 MMAE Val-Cit-PABC连接子，组织蛋白酶B裂解 II期上表可见，处于后期临床阶段的PDC涵盖了激素受体（LHRH-R）、肿瘤新生血管标志物（CD13）、叶酸受体、PSMA及Nectin-4等多种靶点类型，载荷从小分子化疗药到蛋白毒素、裂解肽不一而足；连接子策略则根据靶点的内化途径与药物释放需求灵活选择酯键、酰胺键、二硫键或酶底物肽序列，体现出"靶点—连接子—载荷"三要素系统优化的设计理念。 5.3 PDC在非肿瘤领域的拓展 PDC的应用正在从肿瘤拓展至其他疾病领域。除上述肾脏靶向的G3-C12-卡托普利偶联物外，靶向细菌与病毒的PDC（如偶联抗生素或抗病毒载荷）、用于自身免疫病和代谢疾病的PDC也处于研发之中。PDC"靶向肽+连接子+载荷"的模块化架构天然适配"任意靶点-任意载荷"的组合逻辑，为多种疾病的精准用药提供了通用平台。六、增强PDC疗效的前沿策略 6.1 多价与双特异性靶向单体靶向肽的亲和力通常有限，多价化策略通过二聚、三聚乃至四聚化显著提高结合亲和力与肿瘤蓄积：二聚RGD肽对整合素αvβ3的亲和力较单体提高约10倍，三聚/四聚RGD衍生物活性优于单体及更高价聚簇；EphA2二聚肽结合亲和力较单体提高约13倍，二聚EphA2靶向PDC在乳腺癌和胰腺癌模型中有效靶向循环肿瘤细胞并抑制肺转移；HER2靶向同源二聚环肽（RNWELRLK-PEG4）2在HER2阳性乳腺癌中表现出增强的亲和力、抗肿瘤活性与降低的全身毒性。双特异性策略则使单一PDC同时识别同一靶蛋白的不同结构域（如EGFR胞外肽LARLLT+胞内靶向载荷吉非替尼、HER2结构域II/IV融合肽），进一步提升结合效率与治疗窗口。 6.2 环化、双环与订书肽修饰线性肽易被蛋白酶降解且构象柔性大、亲和力低，环化可显著改善其代谢稳定性与靶点亲和力：环状RGD在中性pH溶液中的稳定性约为线性RGD的30倍，原因在于环化降低了结构柔性并促进Arg/Asp侧链间盐桥形成；双环肽（bicyclic peptide）通过支架约束三个半胱氨酸形成双环结构，肽-铋双环在生理pH下快速形成且可稳定数周，其活性较线性类似物最高提升130倍、蛋白水解稳定性提升19倍；订书肽（stapled peptide）通过Grubbs催化形成烃类桥连，稳定α-螺旋构象，如p53来源订书肽的螺旋含量、抗酶解能力与结合亲和力均显著提高；knottin（结蛋白）类多环肽（30~50个氨基酸）热稳定性和蛋白水解稳定性极高，knottin-吉西他滨偶联物（KDC）以低纳摩尔亲和力靶向整合素并经整合素介导内吞在胞内释放载荷。 6.3 白蛋白结合与长效化 PDC分子量小、肾清除快，血浆半衰期短。借鉴长效胰岛素和GLP-1受体激动剂的经验，引入脂肪酸等白蛋白结合基团可大幅延长循环时间：地特胰岛素（B29赖氨酸连接肉豆蔻酸）与德谷胰岛素（经谷氨酸连接十六碳二酸）均为已上市的长效胰岛素；司美格鲁肽在Lys26侧链连接C18硬脂二酸，通过白蛋白结合使半衰期延长至约165 h，于2017年获FDA批准治疗2型糖尿病、2021年获批用于肥胖管理；替尔泊肽采用C20脂肪酸基团；一周一次的icodec胰岛素（1,18-十八碳二酸，人血浆半衰期约196 h）于2024年3月在欧洲获批。除脂肪酸外，4-(4-碘苯基)丁酸衍生物与截短伊文思蓝（tEB）等小分子白蛋白结合基团也被用于延长放射性PDC的血浆驻留时间。将脂肪酸侧链直接引入PDC靶向肽，已在小鼠模型中证明可提高血浆稳定性并延长抗肿瘤作用时程。 6.4 氨基酸替换与化学修饰 D-氨基酸替换、α,α-二取代氨基酸（如Aib）、N-甲基化及类肽化（peptoid）等化学修饰可赋予肽段抗酶解能力：全D型及末端部分D-氨基酸替换可保持或增强抗菌肽活性并显著提高血清稳定性；KRYRR五肽中D-氨基酸异构体在肿瘤异种移植模型中的细胞滞留与靶向能力增强；GLP-1第8位丙氨酸替换为甘氨酸后抵抗DPPIV降解；Aib和2-萘丙氨酸替换使Ipamorelin的人体终末半衰期延长至2 h。这些修饰策略同样适用于PDC靶向肽的稳定性优化。 6.5 克服生物屏障：细胞穿膜肽与BBB穿透细胞穿膜肽（CPP）可在无受体参与下跨膜转导载荷，但多数缺乏细胞特异性。将CPP与靶向肽（CTP）组合是兼顾"入胞效率"与"靶向选择性"的有效策略：例如将整合素靶向肽RGDC经二硫键连接环状CPP、以酯键连接卡巴他赛的PDC，到达肿瘤部位后二硫键被GSH裂解、环状CPP协助载荷入胞并经酯酶/酸性环境释放药物，在前列腺癌和乳腺癌模型中抑瘤活性与靶向性均增强。BBB穿透方面，除angiopep-2外，TfR靶向肽HAIYPRH偶联SN-38（经组织蛋白酶B可裂解连接子）的PDC可跨BBB选择性进入胶质母细胞瘤细胞并触发细胞毒效应；环形无正电荷CPP（EPP6）以及肽-铋双环化也显著提升穿膜与跨内皮转运效率。 6.6 新型功能载荷与自组装策略除前述PROTAC/降解剂载荷外，自组装多肽-药物结合物正在成为PDC的重要衍生方向：RGD靶向肽+自组装序列GNNNQNY+喜树碱组成的SAP-CPT可在靶细胞表面原位组装成纳米级寡聚体，增强内吞与杀伤；ROS响应型PDC（线粒体靶向肽KLAK+硫缩酮连接子+喜树碱）在肿瘤高ROS环境下解组装释放载荷；透明质酸包覆的双分子多柔比星自组装胶束（PDC-DOX2）借助CD44受体主动靶向肿瘤。巨胞饮（macropinocytosis）靶向是新兴方向之一：KRAS突变肿瘤细胞通过巨胞饮大量摄取胞外营养，针对该通路的PDC可显著提高突变肿瘤内的载荷蓄积与凋亡诱导。此外，肽的后期卤代修饰（如卤代色氨酸RGD）可提高对整合素αvβ3的亲和力与选择性。七、挑战与展望尽管PDC发展迅速，仍面临若干共性挑战：其一，多肽在体内代谢快、血浆稳定性差、肾清除迅速，半衰期短，需要通过环化、非天然氨基酸替换、白蛋白结合等手段系统优化；其二，连接子在循环中的过早释放或靶点处释放不完全将直接损害治疗窗，连接子设计需与靶点内吞动力学及载荷活性精细匹配；其三，PDC的合成纯度与规模化生产（尤其含多个偶联位点或复杂修饰的分子）仍需进一步工程化；其四，多数PDC靶向单一受体，肿瘤异质性可能导致疗效波动，多靶点、双特异性设计有望缓解。展望未来，双环肽（Bicycle）平台、mRNA展示与噬菌体展示等筛选技术将持续扩充靶向肽库；放射性核素偶联（177Lu、225Ac等α核素）与诊疗一体化（theranostics）将推动PDC在核医学领域的应用；硼中子俘获疗法（BNCT）等先进放疗技术与肽类载体的结合亦值得关注。同时，PDC与免疫检查点抑制剂等联用的协同策略已在临床前模型中显示出诱导长期免疫记忆的潜力。随着"靶向肽-智能连接子-高效载荷"三大模块的协同优化，多肽药物偶联有望成为继ADC之后肿瘤精准治疗与多疾病靶向用药的重要新范式。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

2026-08-04

·药研魔镜

小分子够不到，抗体进不去：环肽正在成为下一代药物的“黄金中间态”

环肽，药物研发的新王牌一项覆盖20年文献、专利与4.6万个化合物的研究，揭示环肽药物的真正爆发点有一类药物，大小介于小分子和抗体之间。它既能像抗体一样，精准识别复杂的蛋白质表面；又有机会像小分子一样，穿过生物膜，甚至被制成口服药。它就是——环肽。过去，环肽常常被视为天然产物中的“特殊成员”；如今，它正在快速进入肿瘤、免疫、感染、代谢和心血管疾病的临床管线。更值得关注的是： 2023—2024年，环肽相关专利数量已经超过学术论文。这意味着，环肽可能已经走过“实验室概念验证”阶段，正式进入产业化竞争。近日，《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一篇大型数据驱动综述，研究团队基于CAS Content Collection，对2006—2025年的环肽论文、专利、化学结构、给药方式、疾病领域和临床管线进行了系统分析。结论非常明确：环肽不是被炒作出来的新概念，而是一种正在成熟的药物模态。一、研究背景传统药物研发长期存在一道难题：小分子通常具有较好的口服性和组织渗透能力，却很难有效识别面积大、结构平坦的蛋白质相互作用界面；抗体拥有极高的亲和力和选择性，却分子量巨大，通常需要注射给药，也难以进入细胞内部。环肽恰好位于二者之间，其典型分子量约为500—3000 Da，通过将线性肽链共价闭合形成环状结构，可以减少构象自由度、提高抗蛋白酶降解能力，并增强靶点结合能力。论文指出，在美国FDA批准的多肽类药物中，约25%属于环肽；这种兼具“生物大分子的识别能力”和“小分子的药代潜力”的分子，正在成为攻克蛋白质相互作用、难成药靶点和口服多肽递送问题的重要方向。二、研究结果1. 近20年持续升温，专利开始反超论文研究团队统计了2006—2025年的环肽相关研究，共获得：期刊论文15,429篇，占66%；专利族8,042项，占34%。真正的转折点出现在2015年之后。环肽研究开始明显加速，并在2021—2024年进入高峰。更重要的是，2023—2024年，专利数量首次超过期刊论文。这说明环肽研究的重心正在改变：过去是“环肽能不能做药”；现在是“谁能率先把环肽做成药”。从地域分布来看，中国的环肽论文与专利总量位居第一，随后是美国、日本、德国、印度和英国。中国尤其呈现出明显的“专利驱动”特征，反映出较强的产业转化导向。2. 一次分析4.6万个环肽：肿瘤仍是最大战场研究团队从2020—2025年的CAS REGISTRY数据中，按照环结构、酰胺键数量和主链成环方式等条件，最终识别出： 46,574个具有治疗、药理或药代相关属性的环肽。这可能是目前规模最大的环肽药物化学空间分析之一。从疾病领域来看，环肽研究呈现出非常明显的梯队：第一梯队：肿瘤；第二梯队：感染性疾病和炎症性疾病；第三梯队：自身免疫与心血管疾病；代谢性疾病和神经退行性疾病目前规模相对较小，但已经成为快速增长的新方向。为什么肿瘤领域如此偏爱环肽？因为大量肿瘤驱动机制并不是传统的酶活性口袋，而是蛋白质与蛋白质之间的大面积接触，例如： RAS与SOS1； MDM2与p53； PD-1与PD-L1； BCL-2家族蛋白相互作用。这些界面对小分子来说可能过于平坦，对抗体来说又可能位于细胞内部。环肽的尺寸和三维形状，刚好能够填补这一空白。3. 什么样的环肽最接近“成药答案”？不是所有“把首尾连起来”的多肽，都具有相同的药物价值。研究发现，在4.6万个环肽中，含6个及以上氨基酸的宏环肽占比超过一半；其次是双环或多环肽。二肽和三肽形成的小环结构数量最少。在成环方式上，头尾环化占据近三分之二，远高于侧链—尾端、混合环化、头端—侧链和侧链—侧链环化。头尾环化为什么如此受欢迎？因为它能够同时“封住”多肽最容易被酶攻击的N端和C端，从而：降低外肽酶降解；减少构象自由度；提高靶点结合时的预组织程度；在部分情况下改善膜通透性。但环化也不是越复杂越好。过度刚性可能让多肽失去适应靶点表面的能力；约束不足，又会导致极性基团暴露、构象过于分散。好的环肽不是最硬的环肽，而是能够在“刚性”和“适应性”之间取得平衡的环肽。4. N-甲基化为什么成了环肽设计中的“高频操作”？环化解决了构象和末端稳定性问题，却没有自动解决另一个难题：多肽仍然太极性。大量酰胺键会形成氢键供体和受体，使分子容易溶于水，却不容易穿过脂质膜。因此，研究人员会在环肽上加入不同的化学修饰。论文统计发现，最常见的修饰依次包括： N-甲基化；复合修饰；脂化；糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化等。环化键中，二硫键最常见，其次是更加稳定的硫醚键。其中，N-甲基化尤其关键。它可以减少主链氢键供体、降低有效极性、提高抗蛋白酶能力，并可能促进分子跨膜。但N-甲基化绝不是“加得越多越好”。修饰位置不当，可能直接破坏靶点所需的氢键，甚至让原本活性的构象无法形成。因此，现代环肽设计的核心已经不再是简单的序列突变，而是同时优化：序列、环化方式、N-甲基化位置、非天然氨基酸和三维构象。5. 最反常的结果：绝大多数环肽都“不符合成药规则” 传统小分子药物设计中，Lipinski五规则和Veber规则几乎是教科书级标准。但研究团队分析46,574个环肽后发现，大量环肽在分子量、极性表面积、氢键供体、氢键受体和可旋转键数量方面，都超出了经典阈值。而且多数环肽不是只违反一项规则，而是同时违反多项规则；违反四条或五条规则的分子占据了数据集的重要比例。按照传统标准，这些分子似乎都“不像药”。但现实中，环孢素、伏环孢素、格拉佐普韦等环肽或宏环药物，已经证明这类分子完全可以进入临床。这背后存在一个重要概念： Beyond Rule of Five，超越五规则化学空间。环肽不是通过降低纸面上的极性表面积来实现成药，而是通过三维折叠，把部分极性“藏起来”。在水中，它可以暴露极性基团，维持溶解度；进入脂质膜时，它又可以形成分子内氢键，折叠成更加紧凑、低极性的构象。这种根据环境改变“外表”的能力，被称为：变色龙效应研究显示，真正具有治疗潜力的环肽并不是随机分布的，而是集中在一个相对狭窄的物理化学空间中：适度的脂溶性、受控的柔性、可被构象隐藏的高极性，以及足够的结构约束。6. 环肽最大的“圣杯”：从注射走向口服论文中一个非常醒目的趋势是：在所有给药方式中，口服环肽相关论文和专利的数量最多，而且过去十年持续快速增加。但这里必须避免一个误读：口服研究最热门，不等于口服环肽已经最成功。实际上，环肽进入胃肠道后，需要连续闯过多道关卡：胃酸和消化酶降解；肠黏液层阻挡；上皮细胞膜通透性不足；外排转运体；肝脏首过代谢；溶解度与脂溶性的矛盾。环化虽然能提高稳定性，却不能自动解决所有问题。论文强调，口服成功需要极性屏蔽、构象适应、代谢稳定性和系统暴露等多种性质同时满足，而目前只有极少数环肽能够做到。当前主流解决方案包括：主链N-甲基化；引入D-氨基酸、β-氨基酸等非天然氨基酸；构建分子内氢键；脂化修饰；肠道渗透促进剂；纳米颗粒和脂质递送系统；利用PepT1、PepT2等转运通路。值得关注的是，论文列举了两个已经进入Ⅲ期临床的口服环肽案例： Icotrokinra靶向IL-23受体，被开发用于银屑病、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等免疫炎症疾病； MK-0616则是一款口服PCSK9环肽抑制剂，希望以口服药的便利性，获得接近注射类PCSK9抑制剂的降脂效果。一旦这些产品成功，意义可能不只是增加两款新药，而是证明：具有生物药选择性的分子，也可以被做成每天服用的药片。7. 从1948年到今天：环肽其实早已进入临床环肽并不是“突然出现”的新技术。早在1948年，抗菌药物杆菌肽就已获批；随后，多黏菌素B、万古霉素等环肽类抗菌药相继进入临床。 20世纪80年代以后，环肽的治疗范围开始不断扩张：奥曲肽用于肢端肥大症；齐考诺肽用于严重慢性疼痛；伏环孢素用于狼疮性肾炎； Setmelanotide用于部分遗传性肥胖； Zilucoplan用于全身型重症肌无力； Rezafungin用于侵袭性念珠菌病。论文指出，环肽药物的监管批准历史已经超过70年，获批药物的分子量跨度可从约540 Da延伸到43,000 Da以上，覆盖口服、静脉、皮下、鼻腔、局部和鞘内等多种给药方式。此外，论文还重点分析了11个正在推进的临床候选物，覆盖：肿瘤；心血管疾病；炎症性疾病；血液系统疾病；内分泌疾病；急性呼吸窘迫综合征。这说明环肽已经不再是单一疾病领域的“小众技术”，而是逐渐成为一个横跨多种适应证的平台型药物模态。8. 0.6 nM亲和力，为什么仍然会在Ⅲ期失败？环肽很强，但它绝不是万能的。论文列举了一个非常值得警惕的案例：Cilengitide。这是一种靶向整合素αvβ3/αvβ5的环五肽，经过N-甲基化和D-氨基酸改造后，结合亲和力达到： Kd＝0.6 nM。它甚至具备一定的脑部暴露能力。然而，在胶质母细胞瘤Ⅲ期临床试验中，Cilengitide并没有改善患者总生存期，治疗组与对照组的中位总生存期均为26.3个月。这给药物研发敲响了一记警钟：亲和力很高，不代表药物一定有效；结构很稳定，也不代表临床一定成功。靶点生物学是否成立、给药剂量是否合理、肿瘤微环境是否产生补偿机制，都可能决定最终结果。另一个反直觉的案例是Romidepsin。它含有容易被还原的二硫键，表面看是一个“不稳定因素”。研究人员尝试用更稳定的硫醚或酰胺键替代后，化合物虽然更稳定，HDAC抑制活性却下降了10—100倍。原因在于，这个二硫键本身就是药物机制的一部分：它既帮助分子进入细胞，又能在细胞内被还原，释放真正参与锌离子结合的活性基团。有时候，所谓的“结构缺陷”，恰恰是药物发挥作用的关键。9. AI正在把环肽研发从“逐个试错”推向“生成式设计” 过去发现环肽，主要依靠天然产物分离、噬菌体展示、mRNA展示和大量化学合成。现在，AI开始进入这一领域。论文总结了多类环肽计算设计工具： VAE和GAN生成模型； CycleDesigner、RFpeptides等扩散模型； CCPep、PepThink-R1等强化学习框架； PepFlow、CycPeptMPNN等专用生成与预测模型； MultiCycPermea等膜通透性预测工具； AlphaFold3及其环肽设计扩展； Rosetta、NCPepFold等结构建模平台。这些方法不再只优化“能不能结合靶点”，而是尝试同时考虑：亲和力、选择性、稳定性、环化可行性、非天然氨基酸、膜通透性和口服潜力。论文认为，当AI设计与自动化合成、展示筛选和高通量实验结合后，部分环肽项目的研发周期有望从数年缩短到数月。与此同时，mRNA展示和RaPID等平台已经可以筛选10⁹—10¹²规模的多肽库，并引入非天然氨基酸和多样化环化方式。这相当于让研究人员在一个巨大化学宇宙中，同时寻找： “能结合”“够稳定”“可合成”甚至“能进细胞”的分子。 AI负责缩小搜索空间，展示技术负责从超大规模文库中发现真实结合物，结构预测和分子模拟负责解释构象与机制，最终再由实验完成验证。未来的环肽研发，很可能不再是一条线性流程，而是一个AI与实验反复迭代的闭环。三、研究结论这项基于CAS数据的大规模分析表明，环肽已经从天然产物和抗菌药物中的特殊结构，发展成为连接小分子与生物大分子的独立药物模态：2006—2025年间相关论文和专利持续增长，近年专利快速上升，显示产业化竞争正在加速；在结构上，宏环、双环及多环骨架和头尾环化占据主导地位，N-甲基化、二硫键、硫醚键和非天然氨基酸成为提高稳定性与膜通透性的核心工具；在应用上，肿瘤仍是最大领域，但感染、炎症、免疫、代谢和神经系统疾病正在快速拓展；在研发方法上，环肽的成药性不能再用传统小分子规则简单判断，而应综合考察三维构象、分子内氢键、极性屏蔽、柔性、给药途径和靶点可及性。随着AI生成设计、mRNA展示、自动化合成、结构预测和新型递送技术逐渐融合，环肽有望进一步突破口服给药、细胞内靶点和蛋白质相互作用界面，成为下一代精准药物研发中最值得关注的技术路线之一。写在最后小分子擅长“钻进口袋”，抗体擅长“识别表面”。而环肽正在尝试做一件更难的事：用一个可编程、可环化、可修饰的分子骨架，进入过去无法成药的区域。下一款真正改变药物研发格局的口服药，或许不是传统小分子，也不是抗体。而是一枚经过精密设计的“分子之环”。你更看好环肽在哪个方向率先爆发：口服药、肿瘤靶向、细胞内PPI，还是AI生成设计？参考文献：Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions计算和科研需求可联系我们

2026-08-01

·多肽研发圈

环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析

数据洞察 | 医药前沿追踪环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析环肽（cyclic peptides）是一类通过共价键闭环的多肽分子，分子量通常介于500～3000 Da之间，兼具小分子药物的合成可及性与生物大分子的靶点选择性。这类分子在FDA已批准的肽类药物中占比约25%，且分子结构的闭环特性直接决定了其代谢稳定性和成药性边界。CAS Content Collection数据库收录了2006年至2025年环肽相关的全部期刊论文与专利记录，并对2020—2025年间46,574个环肽结构完成了RDKit结构解析，这为量化环肽的分类分布、修饰规律、理化性质及临床转化路径提供了统一的数据基础。数据速览 46,574 2020–2025年已识别环肽结构数 25% FDA已批准肽类药物中环肽占比 53亿美元环肽市场规模预计2032年 22 本文收录的临床阶段候选药物一、研究趋势总览（2006—2025） 2006—2025年间，环肽相关文献总量中期刊论文占66%（15,429篇），专利占34%（8,042件）。发文活动自2015年起明显加速，2021—2024年达到峰值，且专利数量在2023—2024年首次超过期刊论文，反映出该领域商业化和产业转化的提速。地域分布上，中国的发文总量居首，美国、日本、德国、印度和英国紧随其后；中国专利占比相对更高，体现出更强的应用转化导向。CAS专利分类数据显示，“Pharmaceuticals”类别在2022—2024年间增长超过2倍，同时免疫化学、生物化学遗传学、药理学等类别也快速增长，说明环肽的应用已从单纯治疗延伸至生物工具和产业生物技术领域。治疗领域方面，肿瘤学以绝对优势占据主导地位，其次是感染性疾病和炎症性疾病，自身免疫、心血管疾病次之，代谢性和神经退行性疾病则处于早期探索阶段。图 1 (B) 主要国家/地区发文量分布 (D) 2020—2025年主要治疗领域分布 (A) 环肽相关期刊论文与专利年度发文趋势；(B) 主要国家/地区发文量分布；(C) 各CAS专利分类下的年度专利趋势；(D) 2020—2025年环肽主要治疗领域分布（按关联环肽数量计）。数据来源：CAS Content Collection。二、环肽的结构分类与成环策略上述发文与专利趋势反映的是环肽整体研究热度的变化，而热度背后的差异最终来自分子结构本身——不同的成环化学键、环大小和成环方式，决定了每一类环肽的稳定性上限与适用场景，也是理解后续修饰策略和理化性质的前提。按成环化学键类型，环肽可分为三类：同肽键环肽（homodetic，如环孢素A），环内全部为标准肽键；异肽键环肽（isopeptide，如微囊藻毒素、杆菌肽），至少含一个非α位酰胺连接；缩酚酸肽（depsipeptide，如奥利巴辛A、卡哈拉里德F、迪杜霉素B），环内至少含一个酯键。按环大小分类，则从环二肽、环三肽、环四肽、环五肽逐级递增至大环肽（本文将≥6个氨基酸残基定义为大环肽），此外还有双环和多环结构。四肽、五肽通常被认为是获得可靠构象稳定性的门槛，环二肽、三肽则因环张力较大，稳定性相对有限。图 2 环肽类型、成环方式及常见化学修饰的示意图（部分图形使用BioRender绘制）。五种主要成环策略的对比成环策略构象刚性 vs 柔性代谢弱点的引入/消除整体代谢稳定性合成复杂度可放大性/可制造性头尾环化(Head-to-tail) 骨架完全闭环，全局刚性最高消除N/C端外肽酶切位点；内部酰胺仍可能被切割很高中等（存在低聚风险）优秀；兼容固相合成，已临床验证侧链-尾环化(Side-to-tail) 中等刚性，局部约束，骨架仍保留一定柔性 N端仍暴露；酯键连接为代谢弱点中—高（取决于连接类型）中等（需正交保护）良好；可常规放大用于先导优化头-侧环化(Head-to-side) 中等刚性，方向性约束 C端暴露于羧肽酶；若为酰胺连接则较稳定中等中等中等侧-侧环化(Side-to-side) 仅局部刚性，整体柔性较高两端均暴露；二硫键对氧化还原敏感，硫醚/内酰胺更稳定低—中多变（取决于连接类型）多变混合策略(Mixed) 预组织程度最高，存在过度刚性风险多重弱点被掩盖，但新连接方式可能引入新的代谢途径很高高（通常为多步合成）较差—中等图 3 (A) 已识别环肽按类型的分布 (B) 已识别环肽按成环类型的分布 (C) 肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 已识别环肽按类型的分布；(B) 按成环类型的分布；(C) 肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。分析显示，大环肽是最主要的结构类型，占已识别环肽半数以上，其次为双环和多环结构；环二肽和环三肽最为少见。成环策略上，头尾环化占绝对主导（约占2/3），其次为侧链-尾环化和混合环化，头-侧和侧-侧环化占比很小。头尾环化的环肽大多形成大环结构，而侧链-尾环化和混合环化更多与双环/多环及四肽、五肽等较小环系共现。分子量分布上，大多数环肽集中在1,000—2,500 Da区间，大环肽在该区间内占主导，双环/多环肽虽整体数量较少，但在更高分子量区间的占比相对更高。三、化学修饰与偶联策略成环方式决定了环肽的骨架构型，但骨架之外的化学修饰同样影响其稳定性和递送表现。这些修饰通常叠加在已成环的骨架上，进一步调节分子的代谢稳定性、膜通透性和药代动力学特征。环肽的成环键类型（二硫键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键）与化学/生物偶联修饰共同决定其功能特性。分析显示，二硫键是最常见的成环连接方式，其次是硫醚键；在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复合修饰（含1种以上修饰）和脂质化，糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对少见。专利数据显示，硫醚介导的环化在专利中比二硫键更常见，N-甲基化和复合修饰更多见于大型制药公司的专利组合，而脂质化、糖基化、硫酸化和PEG化多见于后期优化阶段。共现分析还显示，大环肽及双环/多环肽通常承载更多样、更复杂的修饰，而较小的环肽修饰种类相对有限。图 4 (A) 带有特定化学修饰的环肽分布 (B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 带有特定修饰的环肽分布情况；(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。常见化学修饰及其意义修饰类型主要意义甲基化 (Methylation) 提高口服生物利用度；提高蛋白酶抗性；提高膜通透性糖基化 (Glycosylation) 改善溶解度和稳定性、延长半衰期；增强靶点结合；降低免疫原性脂质化 (Lipidation) 提高膜通透性；改善受体选择性和效力；提高酶解稳定性磷酸化 (Phosphorylation) 影响肽构象及与靶蛋白的相互作用硫酸化 (Sulfation) 增强受体结合并改善水溶性 PEG化 (PEGylation) 降低肾清除率；延长循环半衰期四、理化性质与“类药性”边界结构类型和化学修饰的组合最终会体现在可测量的理化参数上。这些参数是判断一个环肽能否被制成药物的直接依据，也是本节要回答的问题：环肽在多大程度上偏离传统小分子的类药性标准，这种偏离是否等同于不可开发。经典的Lipinski五规则和Veber规则常将环肽判定为“不合规”，但这并不妨碍其临床成功。数据显示，绝大多数环肽在分子量、极性表面积、氢键供体/受体数及可旋转键数等指标上超出经典阈值，且多数环肽同时违反4—5项规则，而非仅违反单一参数，说明治疗性环肽普遍处于“超越五规则（beyond-Rule-of-5）”的化学空间。这也提示，构象刚性、分子内氢键及三维折叠形态等替代性描述符，可能比传统类药性规则更适合评估环肽的可开发性。图 5 (A) 违反各单项Lipinski/Veber规则的比例 (B) 同时违反规则数量的分布环肽违反Lipinski/Veber类药性规则的比例：(A) 各单项规则违反比例；(B) 同时违反规则数量的分布。数据来源：CAS Content Collection。图 6 (A) 氢键供体数分布（按肽类型） (B) 氢键受体数分布（按肽类型） (C) 可旋转键数分布（按肽类型） (D) 极性表面积分布（按肽类型） (E) LogP分布（按肽类型） (F) pKa分布（按肽类型）按肽类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。图 7 (A) 氢键供体数分布（按成环类型） (B) 氢键受体数分布（按成环类型） (C) 可旋转键数分布（按成环类型） (D) 极性表面积分布（按成环类型） (E) LogP分布（按成环类型） (F) pKa分布（按成环类型）按成环类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。头尾环化在氢键供体/受体的主要分布区间中占据主导，反映其在稳定骨架的同时最大程度降低末端极性的特点；可旋转键数普遍集中在10—30之间，说明不同成环拓扑结构最终都趋向相近的刚性—柔性平衡。极性表面积普遍集中在500—1000 Å²区间，表明整体极性主要由肽段大小和骨架组成决定，而非具体成环化学方式；LogP值普遍集中在0—5的中等亲脂性区间，体现出药物化学对极端疏水或过度亲水结构的选择性排斥。图 8 (A) 分子量与极性表面积关系（按成环类型分层） (B) 分子量与LogP关系（按成环类型分层）环肽分子量（MW）与理化性质关系散点图，按成环类型分层着色：(A) MW与极性表面积；(B) MW与LogP。虚线框标示Lipinski/Veber规则定义的“理想类药性”区域。数据来源：CAS Content Collection。 MW—PSA散点图显示，治疗性环肽并非随机分布，而是占据一个狭窄且受约束的理化空间：随分子量增加，极性表面积以高度可控的方式同步上升，暗示新增质量主要来自相似的、富含酰胺键的结构特征，而非多样化的化学功能基团。这种一致的PSA—MW关系提示，较高的计算PSA可能通过构象折叠和分子内氢键被部分“隐藏”，尤其是在较大的大环结构中。已批准和临床阶段的环肽落在与整体数据集相同的MW—PSA区间内，说明临床成功并非来自回避高分子量或高极性，而是来自维持这种优化平衡。MW—LogP散点图则显示，环肽的亲脂性并不随分子量线性增加，而是在很宽的分子量范围内保持在相对狭窄的区间内，说明较大环肽中新增的质量并未伴随疏水表面积的成比例增加，这体现出设计上对疏水与极性残基的刻意平衡。五、给药途径、治疗领域与靶点的共现规律确定了环肽能够容纳多大的分子量和极性之后，下一个问题是这些结构特征实际被用在了哪里——即结构类型与给药途径、治疗领域、分子靶点之间的对应关系。口服、直肠和静脉注射（I.V.）是环肽最常见的给药途径，几乎覆盖所有肽类型；大环肽、双环及多环肽在口服和静脉给药中占比较高，与其更强的代谢稳定性和结构刚性相符。皮下注射和经皮给药涉及的环肽数量很少，大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中占比较低，这与其较大的分子尺寸、刚性构象、有限的水溶性和较差的吸收特性有关；相反，部分中等大小的环肽（如四肽、五肽）更多被用于肌肉注射和鼻腔递送探索。局部给药主要用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。图 9 环肽类型、成环类型和修饰与不同给药途径共现关系的热图（自上而下纵向阅读，绿色=低，红色=高）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。在化学修饰层面，N-甲基化与口服、直肠、静脉给药途径的共现关系最为显著，这与其降低氢键供体数量、提高蛋白酶抗性和膜通透性的作用一致；二硫键和硫醚连接也广泛见于各主要给药途径；糖基化和脂质化的分布较为特殊，多与口服途径共现；PEG化则主要与静脉制剂共现，用于延长半衰期；复合修饰（多种修饰叠加）在多种途径中普遍出现，反映药物发现策略正在采用组合化学修饰来同时应对多重递送障碍。图 10 环肽类型、成环类型和修饰与不同治疗领域共现关系的热图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。大环肽在几乎所有治疗领域中都表现出突出的共现频率，尤其在肿瘤、感染性、炎症性和自身免疫疾病中最为显著，凸显了大环结构在增强稳定性、扩大靶点结合表面及调控传统“不可成药”靶点方面的结构优势。双环和多环肽同样在各治疗领域中表现出较高共现度；环五肽和环四肽的共现度相对较低，提示这些骨架虽因刚性和选择性而受重视，但适用范围较窄或合成难度更高。成环模式方面，头尾环化因其能可靠赋予构象约束和蛋白酶抗性而在各治疗领域中普遍受到偏好。图 11 环肽类型、成环类型和修饰与潜在分子靶点共现关系的热图。这些靶点涵盖免疫检查点（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌型酶（凝血因子IIa）、炎症介质（TNF超家族）及代谢受体（黑皮质素受体家族，MCR）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。热图显示，大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族及SOS1的共现最为突出，反映出大环骨架在构象刚性和稳定性方面的优势更适合这些靶点；侧链-尾环化和混合环化更常与MDM、p53、凝血因子IIa等蛋白共现；N-甲基化则更多与Ras蛋白相关联；二硫键和多重修饰在各靶点中广泛出现。需要说明的是，这些模式反映的是数据集内的描述性共现关系，并不能区分究竟是靶点本身的固有需求，还是历史开发路径、平台技术或企业特定设计策略所驱动。图 12 (A) 各给药途径环肽相关发文量分布 (B) 各给药途径发文量年度趋势（2006—2025） (A) 按给药途径统计的环肽相关期刊论文与专利分布；(B) 各给药途径发文量的年度趋势（2006—2025年，*截至2025年8月）。数据来源：CAS Content Collection。六、口服递送：核心挑战与三层次解决方案上一节的共现数据已经显示，口服途径的发文量增长最快，但整体占比仍低于静脉和直肠给药，这说明口服并非环肽的天然适配途径，而是一个仍在被主动攻克的问题。这一问题的成因和应对策略是本节的重点。环肽口服生物利用度低是由多重因素共同导致的结果，包括理化性质限制（高分子量、大极性表面积、多氢键供受体，违反Lipinski/Veber规则）、胃肠道酶解（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶及刷状缘肽酶）、黏液层与紧密连接对大分子的物理屏蔽、P-糖蛋白等外排转运体的主动排出，以及肝脏和肠道的首过代谢。这些因素叠加导致口服吸收水平低且个体差异大。环孢素A作为经典的口服可及环肽案例，其生物利用度在不同患者和制剂间存在显著波动，充分说明制剂技术（微乳、脂质体、环糊精复合物）与转运体相互作用共同决定了最终的临床表现。突破口服递送障碍的三个层次层级代表策略典型技术/案例分子设计层面骨架修饰与非天然氨基酸 N-甲基化、D-氨基酸、氮杂肽等肽模拟连接体；DDAVP、体生长抑素类似物分子设计层面脂质化与前药策略 Cx43衍生脂质化环肽；酯化封闭极性基团、可裂解前体基团分子设计层面变色龙设计（分子内氢键）环孢素A、伏环孢素；结合分子动力学模拟与溶剂依赖NMR研究分子设计层面 AI与计算预测 CycPeptMP等机器学习模型，用于渗透性/变色龙行为预测和库前筛选制剂与辅料层面脂基递送系统自乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒；环孢素（Neoral）的商业化验证制剂与辅料层面聚合物纳米粒/黏膜黏附 PLGA、PLA、壳聚糖体系；巯基化壳聚糖纳米粒负载奥曲肽制剂与辅料层面肠溶/pH响应包衣智能聚合物按肠段释放，减少提前降解制剂与辅料层面酶抑制剂/渗透促进剂共制剂 MYCAPSSA（奥曲肽）采用瞬时渗透增强技术（TPE），2020年6月获FDA批准器械/平台层面可摄入微针/生物药物装置 SOMA自定向毫米级给药器、RaniPill、LUMI装置器械/平台层面高速/对流递送胶囊高速喷射胶囊、膨胀结构，减少酶解暴露器械/平台层面转运体利用与仿生偶联胆汁酸、二肽基序偶联，利用内源性转运体主动摄取目前的实践经验表明，单一策略难以适用于所有环肽，唯有将合理的序列设计（N-甲基化、非天然氨基酸）、AI辅助筛选、保护性/靶向性制剂（脂质、纳米粒、肠溶包衣）与必要时的器械递送整合起来，才能获得具有临床意义的口服生物利用度。七、临床阶段代表性环肽候选药物分子设计、制剂和器械层面的策略是否真正奏效，最终要看它们在临床管线中的转化情况。下表汇总了22个正处于临床开发阶段的环肽候选药物，覆盖肿瘤学、内分泌、心血管、炎症、血液病和重症医学等多个治疗领域。其中，Icotrokinra（JNJ-77242113，强生/Protagonist）作为口服IL-23受体拮抗剂已进入III期，用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎；MK-0616（默克）作为口服PCSK9抑制剂进入III期，针对高胆固醇血症；Paluratide（LUNA18，中外制药）作为口服RAS通路抑制剂处于I期，针对KRAS突变实体瘤；Zelenectide Pevedotin（BT8009，Bicycle Therapeutics）作为双环肽-药物偶联物靶向Nectin-4，已进入III期，用于尿路上皮癌。药物（研发代号）适应症分子量(g/mol) 靶点给药途径临床试验编号(NCT) 阶段/状态企业/机构 ALXN2420 肢端肥大症未公开生长激素受体 S.C. NCT07037420 II期/招募中 Alexion（美国） AMY-101(Compstatin 40) 牙龈炎 1,789.10 补体C3 牙龈内注射 NCT03694444 II期/已完成 Amyndas（美国） Balixafortide(POL6326) 转移性胰腺导管腺癌 1,864.10 CXCR4 I.V. NCT06981806 I期/招募中 Spexis（瑞士） BT1718 晚期实体瘤 3,511.40 微管蛋白 I.V. NCT03486730 II期/已完成 Bicycle Therapeutics（英国） BT5528 EphA2阳性晚期实体瘤 4,403.14 EphA2 I.V. NCT04180371 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） BT7480 Nectin-4/CD137阳性晚期实体瘤 7,200.00 Nectin-4（肿瘤）/CD137（免疫） I.V. NCT05163041 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） CAP-232(TT-232) 肾细胞癌 947.14 生长抑素受体(SSTR1/4) I.V. NCT00422786 II期/已完成 Thallion（加拿大） Certepetide(LSTA1) 转移性PDAC 989.09 αv整合素/NRP-1 I.V. NCT05042128 II期/进行中 Lisata Therapeutics（美国） Dolcanatide(SP-333) 阿片诱导性便秘；结直肠癌预防 1,681.89 GC-C（鸟苷酸环化酶-C）口服 NCT01983306；NCT03300570 II期已完成；I期已完成 Bausch Health（加拿大） Icotrokinra(JNJ-77242113) 银屑病关节炎；溃疡性结肠炎 1,898.17 IL-23受体口服 NCT06878404；NCT07196748 III期/招募中（两项）强生（美国） Lonodelestat(POL6014) 囊性纤维化 1,478.73 人中性粒细胞弹性蛋白酶吸入 NCT03748199 II期/已完成 Santhera（瑞士） MK-0616 高胆固醇血症 1,722.09 PCSK9 口服 NCT06492291 III期默克（美国） Noraramtide(BHV-1100) 多发性骨髓瘤 4,633.11 CD38 I.V. NCT04634435 I期/已完成 Biohaven；Dana Farber（美国） Paluratide(LUNA18) KRAS突变实体瘤 1,437.68 RAS蛋白口服 NCT05012618 I期/进行中中外制药（日本） PL8177 溃疡性结肠炎 996.13 黑皮质素-1受体口服（肠道限定） NCT05466890 II期/进行中 Palatin Technologies（美国） PL9643 干眼症未公开黑皮质素受体(MC1R-5R) 眼用溶液 NCT05201170 III期/已完成 Palatin Technologies（美国） Rusfertide(PTG-300) 真性红细胞增多症 2,441.96 铁调素调节蛋白(Ferroportin) S.C. NCT05210790 III期/进行中 Protagonist Therapeutics（美国） Solnatide(AP301) 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 1,923.10 ENaC（上皮钠通道）吸入 NCT03567577 II期 APEPTICO（奥地利） Sulanemadlin(ALRN-6924) 晚期实体瘤、淋巴瘤 1,930.25 MDM2/MDMX（p53激活） I.V. NCT02264613 II期/已完成 Aileron Therapeutics（美国） VT1021 胶质母细胞瘤未公开 CD36/CD47 I.V. NCT03970447 III期/招募中 Vigeo Therapeutics（美国） Zelenectide Pevedotin(BT8009) Nectin-4阳性晚期肿瘤；转移性尿路上皮癌 4,171.00 Nectin-4 I.V. NCT04561362；NCT06225596 II期进行中；III期招募中 Bicycle Therapeutics（英国） Zolucatetide(FOG-001) Wnt通路激活的实体瘤 2,076.40 β-catenin−TCF4相互作用 I.V. NCT05919264 II期/招募中 Parabilis Medicines（美国）从整体架构看，这批临床候选药物中大环肽、双环/多环肽及头尾环化策略占主导，与前述CAS数据集中观察到的分布高度一致，印证了这些结构特征从化学空间到临床开发的转化相关性。修饰层面，二硫键和N-甲基化是当前临床阶段候选药物中最常见的两种修饰方式。八、已上市与临床阶段环肽的理化性质基准临床候选药物的分布只说明了“做了什么”，还需要把它们的理化性质与已获批药物对照，才能判断这些结构选择是否落在真正可开发的区间内。已批准的环肽药物分子量跨度极大，从约540 g/mol（罗米地辛）到超过43,000 g/mol（培加托可普兰），反映出偶联化学（尤其是延长循环半衰期、降低免疫原性的PEG化技术）的巨大进步。下表列出2010年以后获批的15个代表性环肽药物及其关键理化性质（数据来源：CAS SciFinder，基于ACD/Laboratories算法预测）。药物（商品名）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体预测毒性分级(EPA) LD50(mg/kg) 雷扎芬净 Rezafungin (Rezzayo) 1226.39 −5.447 366.42 25 13 III 1438 莫西沙福肽 Motixafortide (Aphexda) 2159.53 −6.742 942.64 52 43 I 9.92 扎鲁可普兰 Zilucoplan (Zilbrysq) NR NR NR NR NR I 10.4 伏环孢素 Voclosporin (Lupkynis) 1214.62 1.85 278.8 23 5 III 1160 塞美诺肽 Setmelanotide (Imcivree) 1117.31 −3.175 497.76 27 20 III 1193.53 溴美诺肽 Bremelanotide (Vyleesi) 1025.16 −1.14 376.47 24 15 III 1728.05 177Lu-DOTATATE (Lutathera) 1609.55 NR NR NR NR NR NR 普利地泮 Plitidepsin (Aplidin) 1110.34 1.0003 284.74 22 4 III 1750.18 普卡那肽 Plecanatide (Trulance) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 I 15.5 伏西拉韦 Voxilaprevir (Vosevi) 868.94 4.171 203.6 15 3 III 3139.78 格拉瑞韦 Grazoprevir (Zepatier) 766.91 3.935 203.6 15 3 III 3514.21 奥利万星 Oritavancin (Orbactiv) 1793.1 2.651 560.98 36 22 III 2474.05 特利加压素 Terlipressin (Glypressin) 1227.38 −7.085 563.45 31 21 I 8.01 利那洛肽 Linaclotide (Linzess) 1526.75 −6.127 725.71 36 21 I 14.66 帕瑞肽 Pasireotide (Signifor) 1047.21 2.712 281.2 19 11 III 848.5中位值1220.5−1.14376.472515III1193.53 与之对照，下表列出正处于临床开发阶段的12个候选环肽的同类理化性质数据。药物（研发代号）分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Å²) H键受体 H键供体 AMY-101 (Compstatin 40) 1789.1 −2.828 692.35 41 25 Balixafortide (POL6326) 1864.1 −10.582 756.46 45 28 BT1718 3511.4 −3.405 1207.3 78 27 CAP-232 (TT-232) 947.14 0.451 376.58 19 15 Certepetide (LSTA1) 989.09 −8.305 509.32 28 18 Dolcanatide (SP-333) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 Icotrokinra (JNJ-77242113) 1898.17 −1.911 709.17 42 24 Lonodelestat (POL6014) 1478.73 −4.755 NR 34 17 Paluratide (LUNA18) 1437.68 2.742 270.09 24 3 Rusfertide (PTG-300) 2441.96 −0.894 NR 55 33 Solnatide (AP301) 1923.10 −13.017 861.1 50 31 Sulanemadlin (ALRN-6924) 1930.25 0.051 674.43 43 25 Zolucatetide (FOG-001) 2076.4 3.014 NR 43 20中位值1826.6−2.82700.764325 对比可见，已获批和临床后期环肽的分子量和极性表面积普遍超过经典小分子药物阈值，常常接近或超过1 kDa及500—1000 Å²；口服给药的少数环肽案例则处于相对更窄的性质区间，与部分极性被掩蔽、有效柔性受限相一致。临床阶段候选药物的性质分布进一步凸显了研发淘汰的来源：许多候选分子体积极大、柔性差、溶解度不佳或渗透性预测不理想，这些因素往往导致清除过快、组织分布受限或制剂开发困难。整体而言，环肽的成环本身并不能保证其可开发性，成功的环肽疗法往往需要在尺寸、极性、柔性和稳定性之间找到与给药途径和靶点可及性相匹配的狭窄平衡点。九、临床开发中的成功与失败案例理化性质基准划定了环肽“可以做到什么”，但满足这些基准并不必然带来临床成功。历史批准记录和失败案例能够说明，性质达标之外还有哪些因素决定最终结果。环肽药物的监管批准历史跨越70余年。1940—1970年代以抗菌应用为主，代表药物包括杆菌肽（1948年）、多黏菌素B（1951年）和万古霉素（1958年），均以静脉或局部给药为主，并常含复杂化学修饰以优化抗菌活性。1980年代起，环肽治疗范围显著扩展至内分泌（1988年奥曲肽用于肢端肥大症）、心血管急症（2001年奈西立肽用于急性心衰）及免疫介导疾病（2021年伏环孢素用于狼疮性肾炎）。2020—2023年的近期批准则包括塞美诺肽（2020年，用于遗传性肥胖）、扎鲁可普兰（2023年，用于全身型重症肌无力）和雷扎芬净（2023年，用于侵袭性念珠菌病）。年代代表性获批药物治疗领域 1940s—1970s 杆菌肽（1948）、多黏菌素B（1951）、万古霉素（1958）抗菌感染 1980s—2010s 奥曲肽（1988，肢端肥大症）、奈西立肽（2001，急性心衰）内分泌、心血管 2020—2023 塞美诺肽（2020，遗传性肥胖）、伏环孢素（2021，狼疮性肾炎）、扎鲁可普兰（2023，重症肌无力）、雷扎芬净（2023，侵袭性念珠菌病）代谢、免疫、神经肌肉、抗真菌值得指出的是，本文的分析存在“幸存者偏差”，即更聚焦于已见诸文献的成功化合物和活跃的临床管线，而在临床前或早期阶段终止的失败项目往往未被充分报道。以下两个案例有助于呈现更为平衡的视角。药物结果关键原因 Cilengitide（环五肽，整合素αvβ3/αvβ5抑制剂）在胶质母细胞瘤的III期CENTRIC试验（NCT00689221）中未达到主要终点，对照组与治疗组中位总生存期均为26.3个月，无生存获益结构优化（N-甲基缬氨酸、D-苯丙氨酸提升稳定性和亲和力）成功解决了稳定性与亲和力问题，但未能克服靶点生物学的复杂性——整合素抑制可能反常促进肿瘤侵袭罗米地辛 Romidepsin（FK228，双环缩酚酸肽，HDAC抑制剂）尽管口服生物利用度不足10%，其分子内二硫键被视为代谢弱点（可被谷胱甘肽/硫氧还蛋白还原），但已于2009年获批上市，且优于多个“更稳定”的类似物该二硫键在细胞内被还原后释放出具药理活性的锌结合硫醇基团，兼具“亲脂性前药载体”和“活性位点适配所需构象柔性”的双重作用，过度稳定化反而消除了这一关键机制十、未来发展方向 Cilengitide和Romidepsin的案例说明，结构优化只能解决部分问题，其余部分依赖靶点生物学认知和技术平台的进步。以下六个方向是目前正在推进、有望缩小这一差距的技术路径。方向关键技术/平台意义提升口服生物利用度与细胞穿透性 N-甲基化、非天然氨基酸（D-/β-氨基酸）、脂质化（如司美格鲁肽式脂肪酸修饰）、变色龙式分子内氢键设计解决环肽长期存在的口服吸收与细胞内靶点可及性瓶颈 AI驱动的从头设计变分自编码器/生成对抗网络、扩散模型（CycleDesigner、RFpeptides）、强化学习框架（CCPep、PepThink-R1）、结构预测工具（AlphaFold3/AfCycDesign、Rosetta）大幅缩短从发现到验证的周期，实现库规模的性质预筛选基因编码与展示技术发现平台 mRNA展示/RaPID平台，可筛选10⁹—10¹²数量级的分子库支持高通量筛选难成药靶点的高亲和力、高选择性结合分子拓展可成药蛋白质组针对转录因子、支架蛋白、天然无序蛋白等曾被认为“不可成药”的靶点已有MDM2−p53、BCL-2家族、RAS-效应蛋白复合物等成功案例新型环化与稳定化技术正交环化策略（头尾、侧链-侧链、骨架环化）、酶法环化（蓝细菌大环化酶、剪接内含子、分选酶介导连接）、点击化学（CuAAC/SPAAC）、金属催化环化提高构象刚性与蛋白酶抗性，同时改善合成规模化与成本可控性多功能偶联平台肽-药物偶联物（PDC）、双特异性肽、PROTAC靶向蛋白降解、诊疗一体化（PET/荧光/MRI显影剂偶联）从单一分子药物拓展为多功能精准治疗平台此外，环肽在神经退行性疾病（靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用）、代谢性疾病（口服大环肽用于糖尿病和肥胖）、罕见病与基因调控（靶向RNA结合蛋白和表观遗传调节因子）以及抗菌耐药性（干扰细菌毒力通路而非直接杀菌）等新兴领域的探索也在持续增加。十一、结论综合以上各节的数据可以回到最初的问题：环肽在研发热度、结构选择、理化边界和临床转化上分别呈现出怎样的规律。环肽已成为当前药物研发的重要方向，其价值在于同时兼具生物大分子的靶点选择性和小分子的结构稳定性。基于CAS Content Collection的数据分析显示，2006—2025年间该领域研究活动持续增长，期刊论文总量领先，但近期专利申请增速更快，反映产业界投入的加大。专利分类趋势显示制药应用是主要创新方向，免疫化学和生产工艺相关活动也在同步扩大。口服给药相关研究关注度显著提升，反映业界正持续致力于改善环肽的代谢稳定性和膜通透性，而其他给药途径的关注度则相对稳定。治疗领域上，肿瘤学是绝对的主导应用方向，其次是感染性和炎症性疾病。结构层面的分析表明，大环肽、双环及多环骨架，以及以头尾环化为主的环化策略，配合二硫键、硫醚和N-甲基化等稳定化修饰，构成了当前环肽设计的主流范式。展望未来，随着计算设计工具和新型大环化方法的不断成熟，该领域有望在生物利用度、生产工艺和临床转化等方面持续取得突破。环肽正逐步确立为一种成熟且仍在持续扩展的治疗模态，具备长期增长潜力。大环化、头尾环化与N-甲基化等稳定化修饰的组合，正在系统性地拓展环肽可覆盖的靶点范围，使部分传统认为“不可成药”的蛋白−蛋白相互作用靶点具备了可行的干预路径。原文信息：Thite, T.; Iyer, K. A.; Jain, P.; Sasso, J. M.; Tenchov, R.; Murmu, S.; Surendranath, M.; Maind, A.; Balande, U. T.; Zhou, Q. A. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01522（CC-BY 4.0）数据来源：CAS Content Collection；结构解析工具：RDKit；理化性质预测：CAS SciFinder（ACD/Laboratories算法）。说明：本文为原文内容的编译整理，用于内部学习与前沿追踪参考，具体数据、图表及结论请以原文及Supporting Information为准。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质母细胞瘤	临床3期	美国	Merck KGaA	2008-09-01
胶质母细胞瘤	临床3期	德国	Merck KGaA	2008-09-01
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床2期	德国	Merck KGaA	2012-01-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	比利时	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	捷克	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	法国	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	爱尔兰	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	意大利	Merck KGaA	2009-02-01
晚期非小细胞肺癌	临床2期	波兰	Merck KGaA	2009-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00689221 (EORTC 26071 - CENTRIC study, EANO2022)	临床3期	胶质母细胞瘤 MGMT promoter-methylated	584	Cilengitide	醖餘醖獵願願憲遞願顧(廠鏇餘鹽廠製憲鑰淵憲) = 淵網齋獵齋選選遞鬱築繭鏇鹽獵鑰糧願憲襯膚 (網觸醖願簾淵糧壓遞鏇 ) 更多	-	2022-09-05
				Control (chemoradiotherapy without cilengitide)	醖餘醖獵願願憲遞願顧(廠鏇餘鹽廠製憲鑰淵憲) = 醖膚廠鏇範壓選築範顧繭鏇鹽獵鑰糧願憲襯膚 (網觸醖願簾淵糧壓遞鏇 ) 更多
NCT00093964 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	81	Cilengitide 2000 mg (Cilengitide 2000 mg)	願鬱鏇願選積積選夢選 = 積憲範鹽夢簾憲構淵蓋鑰範範繭觸餘積衊窪憲 (獵繭壓衊膚鹽遞憲選齋, 淵繭憲膚鬱選艱蓋鹹簾 ~ 製願範齋鏇鏇壓淵積淵) 更多	-	2019-04-16
				Cilengitide 500 mg (Cilengitide 500 Milligram (mg))	願餘憲鑰顧顧齋積窪選 = 製齋遞壓鑰築蓋鑰憲製願醖鏇鹹簾製蓋淵蓋鏇 (餘壓鏇鏇淵製艱願餘願, 糧廠衊鑰憲選積顧餘醖 ~ 襯鑰憲積衊鏇衊願網艱) 更多
NCT00112866 (CTgov)	临床2期	多形性胶质母细胞瘤 \| 神经胶质肉瘤 \| 复发性胶质母细胞瘤	30	cilengitide (Post-Operative Treatment 2000mg)	築遞鹽憲鏇淵憲鬱願齋 = 鏇衊窪夢築憲繭糧遞簾衊襯鹽鬱鏇齋餘衊鑰鹽 (遞遞膚獵憲衊膚襯獵遞, 網憲壓遞選憲衊鹹蓋窪 ~ 鏇淵襯鏇窪窪網夢簾壓) 更多	-	2017-06-14
				Cilengitide (Group I (Low-dose Cilengitide) 500mg)	鹽窪網簾網壓獵壓鹽壓(醖積鑰廠衊繭蓋齋獵網) = 衊製蓋鏇淵鑰糧憲廠築構願製鹹築構糧網選艱 (糧醖遞觸獵顧構築餘鏇, 16.97) 更多
NCT00121238 (NCI-6735, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 去势抵抗性前列腺癌	16	Cilengitide	膚夢積鬱膚壓鑰夢繭艱 = 鹹蓋遞鏇築襯鬱範願觸觸鑰衊醖觸製鹽壓築選 (鑰網觸窪艱壓醖壓構窪, 蓋構衊鬱膚蓋鹽鏇壓鹽 ~ 鹽壓遞醖憲繭糧夢齋鹹) 更多	-	2016-04-28
NCT00842712 (CERTO, Pubmed \| Ann Oncol) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌一线	169	cetuximab+Cilengitide	襯壓壓鏇餘積窪鏇繭鑰(醖餘淵構鏇膚顧窪願製) = 網簾衊膚獵蓋糧壓醖糧醖顧築繭鹽選繭餘範衊 (遞壓簾憲醖顧獵簾遞鏇 ) 更多	积极	2015-08-01
				platinum+cetuximab	襯壓壓鏇餘積窪鏇繭鑰(醖餘淵構鏇膚顧窪願製) = 觸壓顧襯選醖窪餘壓築醖顧築繭鹽選繭餘範衊 (遞壓簾憲醖顧獵簾遞鏇 ) 更多
NCT00813943 (CORE, CTgov)	临床2期	胶质母细胞瘤	265	Radiotherapy+Cilengitide+Temozolomide (Cilengitide (2-times Weekly) + Temozolomide + Radiotherapy)	衊窪鏇夢齋網壓壓鹹鹽(淵衊餘蓋鹽製淵願製夢) = 膚鹽繭範鬱壓夢鑰鹽遞鏇衊範餘獵衊積網範窪 (齋蓋糧壓範醖衊網鬱廠, 繭糧膚簾鹽膚艱膚艱簾 ~ 簾顧鬱淵簾襯壓築積夢) 更多	-	2014-12-08
				Radiotherapy+cilengitide+Temozolomide (Cilengitide (5-times Weekly) + Temozolomide + Radiotherapy)	衊窪鏇夢齋網壓壓鹹鹽(淵衊餘蓋鹽製淵願製夢) = 淵築蓋衊構夢鬱網夢窪鏇衊範餘獵衊積網範窪 (齋蓋糧壓範醖衊網鬱廠, 鹹繭鬱築遞鬱鹹衊窪廠 ~ 範窪觸網壓獵膚網繭構) 更多
NCT00689221 (centric Eortc 26071-22072 Study \| CENTRIC \| EORTC 26071 - CENTRIC study, CTgov)	临床3期	胶质母细胞瘤	545	Radiotherapy+Cilengitide+Temozolomide (Cilengitide + Temozolomide + Radiotherapy)	構築選膚築願壓壓獵淵(築鹽淵選範壓獵築繭鑰) = 鹹鹽願鑰範製醖壓醖願顧膚憲淵淵膚鹽鹹願廠 (積壓積遞構鏇網襯觸夢, 淵鏇憲遞積構壓壓鑰構 ~ 鏇憲餘選齋艱繭簾鹽選) 更多	-	2014-11-04
				Radiotherapy+Temozolomide (Temozolomide + Radiotherapy)	構築選膚築願壓壓獵淵(築鹽淵選範壓獵築繭鑰) = 餘繭範襯鬱膚願獵觸製顧膚憲淵淵膚鹽鹹願廠 (積壓積遞構鏇網襯觸夢, 齋夢簾淵鹹鹽鹹範淵繭 ~ 鑰艱簾膚選鏇醖積鏇構) 更多
NCT00842712 (CERTO, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	232	Cetuximab+Cilengitide+Gemcitabine+cisplatin (Safety run-in Part: Cil (1000 mg) + Cetuximab + Cis + Gem)	鬱鹽鹹蓋鬱鏇蓋鹹願膚 = 願願範壓夢窪膚糧鏇鏇積選選廠構糧繭鬱膚範 (簾獵獵衊製衊觸蓋膚齋, 構鏇壓夢顧鏇艱醖糧齋 ~ 築觸餘鑰衊網顧繭簾衊) 更多	-	2014-09-30
				Cetuximab+Cilengitide+Vinorelbine+cisplatin (Safety run-in Part: Cil (1000 mg) + Cetuximab + Cis + Vin)	鬱鹽鹹蓋鬱鏇蓋鹹願膚 = 網顧範壓鑰衊鏇鏇廠齋積選選廠構糧繭鬱膚範 (簾獵獵衊製衊觸蓋膚齋, 遞餘襯鬱築齋繭餘衊範 ~ 鹽獵鹹願淵襯簾築窪鑰) 更多
NCT00705016 (ADVANTAGE, CTgov)	临床1/2期	转移性头颈部鳞状细胞癌 \| 复发性头颈部鳞状细胞癌	184	Cetuximab+Cilengitide 2000 mg once weekly+cisplatin+5-fluorouracil (5-FU) (Cilengitide 2000 mg Once Weekly+Cetuximab+5-FU+Cisplatin)	選鏇壓鬱鬱糧遞範夢餘(窪鹽廠遞餘築鏇憲膚窪) = 醖選遞願蓋範築膚鑰齋衊繭鏇顧鏇觸廠鬱積範 (膚鏇淵網窪鬱鹹顧繭構, 蓋築鹹膚鹹艱糧選醖鏇 ~ 築獵襯蓋齋餘鏇餘襯艱) 更多	-	2014-04-30
				Cetuximab+Cilengitide 2000 mg twice weekly+cisplatin+5-fluorouracil (5-FU) (Cilengitide 2000 mg Twice Weekly+Cetuximab+5-FU+Cisplatin)	選鏇壓鬱鬱糧遞範夢餘(窪鹽廠遞餘築鏇憲膚窪) = 網襯簾窪簾齋夢顧範醖衊繭鏇顧鏇觸廠鬱積範 (膚鏇淵網窪鬱鹹顧繭構, 願窪醖築窪夢顧憲構製 ~ 餘製築艱製壓齋齋觸構) 更多
NCT00705016 (ADVANTAGE, Pubmed \| Ann Oncol)	临床1/2期	复发性头颈部鳞状细胞癌	184	Cilengitide 2000 mg once weekly	廠齋廠壓襯餘窪鬱糧選(蓋鹹膚網襯製廠網觸膚) = 醖廠壓襯鬱襯憲鹹顧蓋簾鑰積憲壓遞蓋窪齋憲 (顧範範襯艱鹹糧鹽窪獵 ) 更多	不佳	2014-03-01
				Cilengitide 2000 mg twice weekly	廠齋廠壓襯餘窪鬱糧選(蓋鹹膚網襯製廠網觸膚) = 願網蓋壓築選觸糧製壓簾鑰積憲壓遞蓋窪齋憲 (顧範範襯艱鹹糧鹽窪獵 ) 更多