A Phase 3 Study With an Open-Label Extension in Pediatric Participants to Evaluate the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Diroximel Fumarate and Dimethyl Fumarate for the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis

In this study, researchers will learn more about the study drugs diroximel fumarate (DRF) and dimethyl fumarate (DMF) in children with MS who may be experiencing relapses.
Participants will be divided into 2 groups based on their weight:
* Group A will include children who weigh 40 kilograms (kg) or less. They will receive DRF in both Part 1 and Part 2 of the study.
* Group B will include children who weigh more than 40 kg. They will be randomly assigned to receive DRF, DMF, or fingolimod. Fingolimod is a drug already used to treat MS in adults. In Part 2, they will receive DRF.
This is a 2-part study. Part 1 treatment will last 96 weeks. Participants who complete Part 1 may move to Part 2. Part 2 is an extension period. Treatment will last another 96 weeks and will help researchers learn about the long-term safety and effects of treatment.
The main goal of the study is to learn about the safety of DRF and DMF and compare their effect on relapses and brain lesions with fingolimod.
The main questions researchers want to answer are:
* How many participants have adverse events and serious adverse events?
* How often do participants relapse after treatment with DRF and DMF compared to fingolimod?
Researchers will take brain imaging scans to check for any new areas of brain inflammation and compare the brain lesions before and after treatment.
Researchers will also measure the amount of drug in the blood to understand how the body processes it. To check safety, they will monitor participants' growth and development, and compare changes in heart tests, vital signs, and lab tests. They will also use rating scales to monitor depression symptoms.
The study will be done as follows:
Part 1 (Treatment Period)
* After screening, participants will join Part 1 and be divided into 2 groups based on their weight.
* Participants in Group A will receive DRF.
* Participants in Group B will be randomly assigned to receive either DRF, DMF, or fingolimod.
* Neither the researchers nor the participants will know which drug or dose the participants will receive in Group B. Participants in Group B will also receive a placebo so they do not know which drug is being given. A placebo looks like a study drug but contains no real medicine.
* All study drugs will be taken by mouth, once or twice a day. Participants who take DRF or DMF will start with a lower dose during the 1st week, then move to a standard dose.
* Treatment in Part 1 will last for 96 weeks. Participants will have up to 11 study visits and 7 phone calls.
* Participants who do not move onto Part 2 will also have a safety follow-up period of 4 to 8 weeks. This will include 1 study visit and 1 phone call.
* The total length of Part 1, including the screening, treatment, and follow-up, will be up to 108 weeks.
Part 2 (Extension Period)
* Participants who complete Part 1 can move on to Part 2 of the study.
* All participants in Part 2 will receive DRF by mouth for 96 weeks.
* Participants will have up to 10 more study visits and 1 telephone call during treatment.
* They will also have a 4-week safety follow-up, including 1 study visit and 1 phone call.
* The total length of Part 2 will be up to 100 weeks.

开始日期2026-11-16

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT07189325

/ Recruiting临床3期IIT

A Prospective Randomized Non-inferiority Trial Comparing Anti-CD20 Maintenance Versus De-Escalation Strategy In Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

Multiple sclerosis (MS), the main central nervous system autoimmune disorder, is the first cause of non-traumatic disability in young adults and has thus significant individual consequences with elevated public health cost. It commonly starts during the third and fourth decades. Over the last twenty years, several disease-modifying therapies with variable benefit/risk profiles have been introduced leading to dramatic changes in the prognosis of MS.
First, several moderately effective therapies , with good safety profile, have allowed to decrease the frequency of relapses along with a possible, albeit limited, effect on medium- and long-term disability.
More recently highly effective therapies (HET), with immunosuppressive properties, have dramatically reduced clinical and MRI disease activity and significantly improved patient's prognosis.
Anti-CD20 therapies (B-cells depleting therapies, given either intravenous or subcutaneous), one of the main HET, have demonstrated higher efficacy than platform therapies in several phase 3 randomized clinical trials and their use within the very first years of the disease seems to be associated with improved long-term outcomes.
Taking all of this into account, the investigators hypothesize that RRMS patients who experience a de-escalation from anti-CD20 therapies to platform therapies after 40 years will not experience disease activity accrual and disability worsening.

开始日期2026-06-15

申办/合作机构

University Hospital of Montpellier

IRCT20240610062071N1

/ Recruiting临床3期IIT

Evaluation of the effectiveness of dimethyl fumarate on clinical outcome, oxidative damage parameters, and inflammation in patients with traumatic brain injury, A randomized, double-blind clinical trial study

开始日期2026-05-14

申办/合作机构

Mazandaran University of Medical Sciences

100 项与富马酸二甲酯相关的临床结果

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100 项与富马酸二甲酯相关的转化医学

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100 项与富马酸二甲酯相关的专利（医药）

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6,087

项与富马酸二甲酯相关的文献（医药）

2026-11-01·JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS

Dissociable patterns of alpha-band connectivity and structural-functional coupling in major depressive disorder with mixed features

Article

作者: Wang, Yujue ; Lin, Pinhua ; Yao, Zhijian ; Lu, Qing ; Xia, Yi ; Tang, Hao ; Hua, Lingling ; Xiong, Tingting

AIM:

Although Major depressive disorder with mixed features (DMF) is recognized as a clinically distinct subtype, its underlying electrophysiological signatures remain unknown. This study aimed to investigate subtype-specific alterations in resting-state alpha band oscillations between DMF and Major depressive disorder without mixed features (nDMF), as well as the relationship of these oscillations with white matter structure.

METHODS:

We collected resting-state magnetoencephalography (MEG) and diffusion tensor imaging (DTI) data from 197 participants. The cohort comprised 86 healthy controls (HC), 35 patients with DMF, and 76 nDMF. We analyzed alpha band functional connectivity across all participants and, in a subsample, examined global and regional structural-functional (SC-FC) coupling. The relationship of these neuroimaging metrics with clinical features was assessed.

RESULTS:

DMF patients showed higher alpha-band connectivity between the right supplementary motor area (SMA.R) and right anterior cingulate gyrus (ACC.R) than nDMF patients, and uniquely enhanced SC-FC coupling in the left anterior cingulate gyrus (ACC.L) versus both nDMF and HC groups, which negatively correlated with the subthreshold (hypo)manic symptom items. Conversely, nDMF patients exhibited higher connectivity between the SMA.R and the right middle temporal gyrus (TPOmid.R) than both DMF and HC groups. Both patient groups shared increased connectivity between the SMA.R and the right superior parietal gyrus (SPG.R) relative to HC group.

CONCLUSION:

Our findings support DMF as a neurobiologically distinct subtype, characterized by a dissociable pattern of alpha band connectivity and SC-FC coupling, providing a multimodal framework for refining diagnostic precision in depressive disorders.

2026-11-01·BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY

NRF2 ameliorates TBI-triggered Parkinsonism: synchronized antioxidant defense and neuroinflammation suppression

Article

作者: Han, Xiaomeng ; Wu, Mingzhe ; Wang, Yunduan ; Zhao, Rui ; Li, Tiegang ; Cheng, Hao ; Liu, Ang ; Wang, Linlin ; Liu, Zhenze ; Wang, Pengfei ; Sha, Rong ; Guan, Dawei

Traumatic brain injury (TBI) confers long-term vulnerability to progressive neurological sequelae, including Parkinsonian-like symptoms. Impaired redox homeostasis and neuroinflammation may drive neurodegeneration post-TBI, while the pathological mechanisms and targetable molecular checkpoints remain unidentified. In this study, we found individuals with a history of TBI exhibited dopaminergic neuronal damage in the substantia nigra (SN), accompanied by increased oxidative stress and gliosis. Through 6-month longitudinal analysis of murine SN post-TBI, we uncovered insufficient NRF2 expression in the late phase in SN after TBI. Genetic Nrf2 ablation exacerbated PD (Parkinson's disease) -like motor deficits and α-synuclein aggregation in dopaminergic neuron in SN through the disruption of oxidative stress, glial reactivity and neuroinflammation. Conversely, pharmacological NRF2 activation using dimethyl fumarate (DMF) over 1, 3 and 6 months ameliorated oxidative damage and glial reactivity, suppressed pro-inflammatory cascades, and preserved motor function of TBI mice. These findings provide compelling evidence that NRF2 insufficiency as the key molecular linchpin for TBI-induced Parkinsonian‑like pathology. By coordinating antioxidant, anti-inflammatory, and glia-modulatory effects, NRF2 may serve as a potential therapeutic target for TBI-associated Parkinsonism or Parkinsonian-like neurodegeneration.

2026-10-01·POULTRY SCIENCE

Trehalose and sucrose in chicken semen cryopreservation: effects on post-thaw sperm quality and molecular stress-response markers

Article

作者: Partyka, Agnieszka ; Krywko Valencia, Sandra ; Śmieszek, Agnieszka ; Napierkowska, Skarlet ; Babapour, Azindokht ; Hidalgo, Manuel ; Niżański, Wojciech

Cryopreservation is essential for avian genetic resource conservation but often compromises post-thaw sperm quality. This study evaluated the effects of trehalose and sucrose as non-permeating cryoprotectants on chicken semen cryopreserved using a straw-based protocol with reduced dimethylformamide (DMF). Pooled semen from Green-legged Partridge roosters was assigned to a cryopreserved control group containing 6% DMF or to treatment groups containing 3% DMF supplemented with trehalose (400 or 500 mM) or sucrose (300 or 500 mM). Post-thaw sperm quality was assessed using CASA and flow cytometry parameters, together with targeted qPCR analysis of BAK1 and HSP60. Trehalose, particularly at 500 mM, was associated with a more favorable overall functional profile, including higher motility and lower DNA fragmentation. It also showed lower lipid peroxidation- and apoptosis-related values in selected comparisons. However, the response varied depending on the parameter assessed, with S300 showing higher values for mitochondrial membrane potential. BAK1 and HSP60 expression increased after cryopreservation, but no differences were detected between the cryopreserved control and trehalose 500 mM groups, suggesting that these transcriptional changes mainly reflected the freeze-thaw process rather than a trehalose-specific molecular response. Overall, 500 mM trehalose combined with reduced DMF showed a promising functional profile for chicken semen cryopreservation, while the targeted molecular findings provide complementary insight into freeze-thaw-associated stress responses.

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项与富马酸二甲酯相关的新闻（医药）

2026-08-22

·药捷注册

中国原料药如何通过 CEP/ASMF 敲开欧美大门

一、出海大背景：430 亿美元与两扇"门" 中国是全球最大的原料药生产和出口国。根据中国医药保健品进出口商会数据，2025 年中国原料药出口额已超过 430 亿美元，对美出口占比约 15%，欧盟、英国、印度、东南亚紧随其后。在这片庞大的"原料药海洋"里，谁真正把产品卖到了欧美主流市场，谁才算拿到了国际化的"通行证"。但欧美市场对中国企业并不"自动敞开"。一盒原料药想进入欧盟制剂厂或美国仿制药企业的供应链，必须先在监管层面取得相应的"主文件"资质。欧盟这一侧是 CEP（Certificate of Suitability）与 ASMF（Active Substance Master File）；美国这一侧则是 Type II DMF（Drug Master File）。这三份文件，是分别挂在欧盟大门和美国大门上的三把"钥匙"。很多企业把"CEP/ASMF"和"DMF"混为一谈，或者只想拿其中一份就以为万事大吉。事实是：欧盟与美国是两套互不承认的体系——CEP 不能直接拿给 FDA 用，DMF 也不能直接拿给 EDQM 用。要真正"敲开欧美大门"，必须两条腿走路：欧盟走 CEP/ASMF，美国走 DMF。二、欧盟那扇门：CEP 与 ASMF2.1 CEP：原料药的"欧洲质量护照" CEP（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia）由位于法国斯特拉斯堡的 EDQM（欧洲药品质量与医疗保健理事会）颁发，核心意思是：EDQM 认定你这款原料药的质量已由相应的《欧洲药典》专论及补充要求充分控制。 CEP 一旦签发，可在 39 个欧洲药典成员国通行，并被英国、澳大利亚、加拿大、新加坡等多个承认 EDQM 的国家/地区接受。法律基础是欧盟 Directive 2001/83/EC 第 7 条。CEP 有效期 5 年，到期可续展。按内容分三类：化学 CEP（最常见）、草药 CEP、TSE/BSE CEP（动物源风险控制）。一张 CEP 上会写明：持有人、原料名称、对应药典专论、所有生产场址（含中间体/物理处理/灭菌/微粉化）、详细规格（含特定/非特定/总杂质、元素杂质、亚硝胺、基因毒杂质）、复验期与储存条件，以及一个可扫码核验真伪的 QR 码。2.2 CEP 申请流程与关键时限 CEP 申请通过 EDQM 门户以 CTD Module 3.2.S 格式提交，初次申请费约 4,500 欧元，技术审评周期约 120 天 + 时钟停止（即 EDQM 发出缺陷信后停止计时，企业答复后恢复）。整体从提交到获证常见 12–18 个月；遇到现场检查、重大工艺变更或杂质补充要求时可能拖到 24 个月。签发后进入生命周期管理：变更类型 EDQM 流程周期续展（到期前 6 个月提交）续展审评 60 天微小变更（IA/IB）通知 30 天重大变更（Type II）审评 90 天行政变更（厂名/地址）通知 30 天重要规则：任何影响 CEP 的工艺、规格、场地变更，必须在实施前通知 EDQM——"先改再报"会被视作重大合规问题。2.3 CEP 2.0 与"如何读 CEP"指南 EDQM 在 2023 年全面启用 CEP 2.0 新版格式，并在 2025 年 5 月 1 日起执行修订版《How to Read a CEP》指南。新版核心改进：制造场址透明化：所有场址（含中间体/灭菌/微粉化）必须列出，并配 SPOR/OMS 组织与场地 ID；杂质谱清晰化：基因毒杂质、亚硝胺、元素杂质单独标注；复验期/储存条件首次直接写入 CEP；引入 QR 码，扫码即可核验真伪、查看最新版本。对中国企业而言，CEP 2.0 带来的实务变化是：以前"模糊地带"没有了，MAH 与 CEP 持有人之间的对接更精确；反过来，CEP 持有人必须保证内部质量文件与 CEP 申报内容严格一致，否则被 MAH 一查就能发现差异。2.4 ASMF：另一把"欧盟钥匙" ASMF（Active Substance Master File），前身叫 EDMF，是 EMA 与各成员国主管机构接受的"原料药主文件"机制。法律基础同样是 Directive 2001/83/EC，执行细则是 EMA 现行的 Guideline on the Active Substance Master File Procedure, Revision 4（CHMP/QWP/227/02 Rev 4，2019-06-17 生效）。 ASMF 物理上分两部分： Applicant's Part（AP，公开部分）：交给制剂申请人/MAH，写入 MAA 资料；含足以让 MAH 承担"对原料药规格适用性"评判责任的全部信息。 Restricted Part（RP，保密部分）：直接由原料药生产企业交给主管机构/EMA；含详细合成步骤、反应条件、关键工艺参数验证数据等机密信息。使用 ASMF 时，原料药生产企业需向 MAH 提供 Letter of Access（LoA）——授权主管机构查阅 RP。关键限制：ASMF 不能用于生物制品原料药（疫苗、生物类似药、细胞治疗产品等都不行）；其原因在于生物制品的工艺与质量高度绑定，无法在"保密"前提下由 MAH 担责。 2026 财年起，欧盟对申报人通过 CP 程序提交的 ASMF 强制使用 eCTD 格式（人用药品）；其他程序也在陆续推动电子化。2.5 CEP 还是 ASMF：怎么选？二者功能相似但定位不同：维度 CEP ASMF 主管机构 EDQM（单一） EMA + 各成员国 NCA（分散）适用前提原料药有欧洲药典专论无专论 / 专论不全 / 厂家不愿公开信息审评次数 EDQM 审一次每到一个国家/走一次 CP/DCP 都要再审客户复用一证通行每位 MAH 单独提交 RP + LoA 适用生物制品否否（都不行）实操建议：你的原料药有 Ph. Eur. 专论、你有多个欧盟客户 → 优先 CEP；没专论、合成路线复杂、合成信息高度机密、或只有 1–2 个客户 → ASMF 更灵活；少数情况：两者可同时持有同一物质，但同一份 MAA 一般不得同时引用 CEP 与 ASMF（除非 CEP 信息不全需补 ASMF）；复杂合成、新型化学实体（NCE）中间体、定制原料药：即使有专论，也常因机密性而走 ASMF；多客户+多场地：CEP 优势巨大，一次 EDQM 检查覆盖所有客户变更；已有 US/EU 双市场计划：把"未来要 ASMF"的部分单独抽出来，避免日后拆文件。三、美国那扇门：Type II DMF3.1 DMF 的五种类型 FDA 的 Drug Master File（DMF）是保密性技术文件，FDA 不会"批准"DMF，只是当它被药品申请引用时才进行实质性审评。DMF 共分五类（Type I 已在 2000 年取消，编号保留）： Type II：原料药、中间体、制备材料或制剂——数量最多、商业价值最大。截至 2025 年底，FDA 累计收到 43,000+ 份 DMF，绝大多数是 Type II。同一原料药不同工艺需独立 DMF。 Type III：包装材料（瓶、塞、安瓿、输液袋、预灌封等）。 Type IV：辅料、着色剂、香精等。 Type V：FDA 认可的其他参考信息（如厂房图纸、非临床数据、毒理评估）。 Type II 内容按 ICH M4Q（CTD）组织：制造工艺、结构确证、杂质谱（有机/无机/残留溶剂）、质量标准与方法验证、稳定性数据、包装、必要的无菌保证等。3.2 LOA：DMF 商业价值的"开关" DMF 之所以有价值，关键在 Letter of Authorization（LOA，授权信）。原料药生产企业向 FDA 提交 LOA，授权某家 ANDA/NDA 申请人引用本 DMF 中的信息；同时给申请人一份 LOA 副本，申请人将其放入自己的申报资料。一份 DMF 可被多家申请人引用——这是中国原料药企业的核心商业模式：一份 Type II DMF + 多个 LOA 副本 = 同时服务多家美国仿制药企业，且无需向任何一家披露合成机密。 LOA 没有有效期，但 DMF 本身必须保持活跃。持有人可主动撤销对某家的授权（Letter of Withdrawal）。3.3 GDUFA III：费用与完整性评估 GDUFA III（2023–2027）对 Type II API DMF 实施**一次性缴费 + 完整性评估（Completeness Assessment, CA）**机制。2026 财年（2025-10-01 至 2026-09-30）费用：费用项 FY2026 金额缴费方 ANDA 申请费 $358,247 ANDA 申请人 Type II DMF 一次性费$102,584 DMF 持有人国内 API 设施费 $43,549 国内 API 设施国外 API 设施费 $58,549 境外 API 设施国外 FDF 设施费 $253,943 境外制剂设施大型 ANDA 持有人项目费 $1,918,377 ≥20 个已批 ANDA 企业 DMF 缴费后，FDA 启动 CA——主要核查：DMF 是否活跃、是否仅含单一 API、是否英文、是否含完整行政与科学信息。GDUFA III 承诺 90% 的 Type II DMF 在 60 天内完成 CA。通过 CA 的 DMF 进入 FDA 官网"Available for Reference List"，才可被 ANDA 引用。关键节奏：FDA 强烈建议 DMF 持有人在 ANDA 提交前至少 6 个月完成缴费与 CA，并进入"Available for Reference"。否则 ANDA 可能因 DMF 不可引用而被 RTR（Refuse to Receive）——这意味着整个申报被打回，新一轮 GDUFA 费重缴。3.4 2024 年新规：DMF 预评估 2024 年 10 月 17 日，FDA 发布最终指南《Review of Drug Master Files in Advance of Certain ANDA Submissions》，允许 Type II API DMF 持有人在 ANDA 提交前 6 个月主动申请"DMF Prior Assessment"。需提交：至少一份带预分配 ANDA 号的 LoA、对应 RLD 信息、DMF 缴费凭证。这一新规对中国原料药企业意义重大：以前只能"等 ANDA 申请时 FDA 才审 DMF"，现在可以提前沟通问题、提前整改，把"踩坑"挪到 ANDA 提交前 6 个月，而不是被动等 RTR。3.5 DMF 常见审查缺陷 FDA 反馈最多的 DMF 缺陷，按出现频率排序如下：信息不完整：工艺描述缺关键参数（中间体控制、回收溶剂回收率、关键步骤 IPC 等）；分析方法验证不足：稳定性指示方法未做强制降解，杂质定量方法未验证线性/准确度/检测限；杂质谱不全：漏做元素杂质（ICH Q3D）、基因毒杂质（ICH M7）、亚硝胺风险评估；稳定性数据不足：方案设计不合理，无法支持所声称的复验期；加速/长期条件覆盖不全；格式与翻译：非 eCTD、英文翻译质量差导致审评误解、行政信息不完整或已过时。 FDA 信息请求（IR）信到达后的 30 天是关键窗口——DMF 持有人需在规定时间内提交 Amendment 回应。延误 1 个月都可能导致引用此 DMF 的 ANDA 收到缺陷信，从而拖累客户的审批进度。商业上，这是供应商与客户最容易"翻脸"的节点——提前预案，比事后补救重要得多。四、CEP / ASMF / DMF 一图对比维度 CEP ASMF Type II DMF 主管机构 EDQM（单一） EMA + NCA FDA 适用范围有 Ph. Eur. 专论无/不全专论或不愿公开所有 API 申请文件结构 CTD Module 3.2.S AP + RP CTD Module 3.2.S 审评方式 EDQM 一次审每项 MAA 都审仅在 ANDA/NDA 引用时审续展 5 年跟随 MAA 年度报告/持续更新客户复用一证通行每位 MAH 独立 LoA 每位申请人独立 LoA 一次费用 ~€4,500（不含场地）无统一费用 FY2026 $102,584 适用生物制品否否是（Type II）现场检查 EDQM 风险触发各国 GMP 检查 FDA 检查五、中国原料药企业的实战策略5.1 法规 + GMP 基础先行无论走哪条路，cGMP 合规是地基。欧盟要求 EU GMP Part II（API GMP），美国要求 ICH Q7 + FDA 解读。强烈建议在正式申报前 12–18 个月启动一次内部"模拟检查"（Mock Inspection），由有 EU/FDA 经验的顾问按 GDP/GMP 完整度排查数据完整性、交叉污染、OOS/OOT、偏差管理与工艺验证。5.2 资料架构一次成型，避免"双倍工作" CEP/ASMF/DMF 都基于 ICH M4Q（CTD）结构。建议在公司内部建立统一的"全球 API 主文件"（Global API Master Dossier），按 CTD 3.2.S 完整组织，再针对不同市场裁剪：提交 CEP：调出 S.1–S.7 中与 Ph. Eur. 专论相关部分；提交 ASMF：AP = 完整科学信息（去除最机密工艺细节），RP = 详细合成/关键工艺验证；提交 DMF：等同 CTD 全集，按 FDA eCTD 要求组装。这样写一次，三个市场都能复用，省时省力。5.3 生命周期与变更管理 API 的工艺、规格、场地、容器密闭系统任何一项变更，都要按"主文件"机制分级处理： CEP：微变 IA/IB 30 天通知；重大 Type II 90 天审评；先报后改。 ASMF：变更前需更新 RP 并通过 LoA 通知所有相关 MAH；MAH 走相应变更程序。 DMF：先提交 Amendment；如影响已批 ANDA，需联动 PAS（Prior Approval Supplement）。实务教训：很多中国企业的"变更滞后于实施"是 FDA 现场检查的高频缺陷。先报后改，是出海合规的基本节奏。5.4 与客户（MAH / ANDA 申请人）的协同 CEP/ASMF/DMF 不是孤立文件，与下游客户的 MAA/ANDA 强绑定：客户提交 MAA/ANDA 时，必须确保引用你的最新版本；你改了工艺要第一时间通知所有客户，由其触发自己的变更；双方的**质量协议（Quality Agreement）**应明确变更通知时限、文档控制、投诉、退货、回收责任；客户向 FDA/EMA 提交时若卡在你的 DMF/ASMF 上，企业声誉会受损——所以要主动维护 LoA 客户清单、定期同步。5.5 实战案例：从 0 到欧美双通过的 18 个月某浙江 API 企业的真实节奏（脱敏化处理）：第 1–6 月（基础建设）：按 ICH Q7 + EU GMP Part II 升级厂房；建立 QMS、变更控制、偏差、OOS、CAPA 全套体系；完成 3 批工艺验证。第 7–12 月（资料搭建）：按 CTD 3.2.S 撰写 Global Master Dossier；完成 6 个月加速 + 6 个月长期稳定性。第 13–15 月（CEP 提交）：EDQM 受理，120 天首轮审评，缺陷信 1 次（杂质限度），28 天答复，复评后获证。第 13–18 月（DMF 提交 + CA）：同步提交 Type II DMF 并缴 FY 费用；47 天完成 CA，进入"Available for Reference"；与第一家美国客户签订 LoA。第 19 月起（持续供应）：第一家美国 ANDA 引用其 DMF 获批，欧盟首张 CEP 引用成功，2025 年单产品出口突破 2000 万美元。关键经验：全球主文件一次成型是关键，变更管理体系（特别是 M3 级别的工艺变更）是把"短期出海"变成"长期出海"的分水岭。5.6 原料药出海准备 checklist 把"出海准备"拆成可勾选的 60 项清单，下面是骨架级要点（建议打印贴墙）： ☐ ICH Q7 / EU GMP Part II 体系运行 ≥ 12 个月，有完整 PQR（年度产品质量回顾） ☐ 至少 3 批工艺验证，关键工艺参数（CPP）明确，关键质量属性（CQA）可控 ☐ 6 个月加速 + 12 个月长期稳定性数据可支持目标复验期 ☐ 杂质谱完整：ICH Q3D（元素）、ICH M7（基因毒）、亚硝胺风险评估 ☐ 起始物料选择有充分论证，符合 FDA/EMA"良好起点"要求 ☐ 厂房有 EU GMP 证书或已接受 FDA 现场检查 ☐ 中文 CTD 主文件已就绪（可向 CEP/ASMF/DMF 三个方向裁剪） ☐ 商业合同覆盖：质量协议、LoA 流程、变更通知机制、责任划分 ☐ 内部"全球监管经理"角色到位，负责 3 个市场（CE/ASMF/DMF）资料同步与变更 ☐ 与至少 1 家欧美制剂企业建立早期合作（pre-IND/CTA 阶段介入）勾满 8 项以上，出海成功率显著提升；勾不满？先补课，再申请。六、常见误区与避坑清单 "拿到 CEP 就能卖给美国" ❌ CEP 是欧盟凭证，美国不认。卖美国必须建 Type II DMF + 通过 CA + 提供 LoA。 "FDA 批准 DMF 后就能卖" ❌ FDA 不"批准"DMF；DMF 被 ANDA 引用、通过审评、ANDA 获批后，才能真正支持商业销售。 "ASMF 和 CEP 哪个都行" ❌ 看专论、看客户数量、看机密程度，三者取舍不同。 "先建 DMF，工艺定稿后再报" ❌ DMF 必须反映"当前实际工艺"，投产后再补，FDA 会质疑数据完整性。 "eCTD 4.0 是必选" ❌ 目前 FDA 仍以 eCTD v3.2.2 为主，v4.0 自 2024-09-16 起为自愿；强制要求请关注官方公告。 "小语种国家忽略" ❌ 很多"小语种"国家（瑞士、挪威、冰岛、土耳其、巴西 ANVISA）通过 CEP 复用、ASMF 简化，是性价比最高的"广覆盖"市场。 "现场检查只在发证前" ❌ EDQM 与 FDA 都会在 CEP/DMF 持有期间做常规 GMP 检查（FDA 至少每 5 年一次 PAI + 周期检查），生命周期管理才是常态。 "印度同行能拿 CEP，我们照抄就行" ❌ 各国 EHS、废水排放、动物源控制、亚硝胺风险策略差异巨大；抄形式不抄风险点，最容易在杂质限度上踩雷。七、趋势展望 CEP 2.0 全面落地：透明度更高，MAH 对供应链的尽职调查（due diligence）越来越严，CEP 持有人不能再"一证吃十年"。 GDUFA III 持续收紧：2026 财年"capacity planning adjustment"机制下，费用会动态上调；2027 年（GDUFA IV）谈判将引入更多时效承诺。 eCTD v4.0 渐进采用：FDA 自愿、PMDA 自 2026-04-01 强制、EMA 试点自 2025-12-22 启动；中国出海企业应提前布局。亚硝胺/基因毒杂质强监管：2024–2025 年 EMA 与 FDA 多次发文要求 API 端做工艺相关亚硝胺风险评估——直接影响 CEP 杂质控制策略。供应链多元化与"友岸外包"：欧美制剂厂对供应链透明度的要求持续提升，倒逼中国 API 持有人提升全球质量与合规能力。 AI 辅助撰写 CTD：越来越多企业用 LLM 加速 S.2/S.4/S.5 章节初稿，但"人审 + 责任签字"仍不可省——监管认的是责任人，不是工具。 ICH Q13 持续制造：未来 3–5 年 API 端的连续制造将从"可选项"变为"加分项"，提前布局的厂家有望在欧美新一轮审评中拿到速度红利。八、现场检查应对要点（PAI / EDQM Inspection）不论 CEP 还是 DMF，EDQM 与 FDA 的现场检查都是"纸上文件"变成"实地信任"的最后一步。原料药企业现场检查的高频关注点：数据完整性（Data Integrity）：审计追踪、电子签名、批记录是否可追溯；FDA ALCOA+ 原则交叉污染控制：高活性/致敏/激素类 API 的隔离、人员流、空调压差 OOS / OOT 调查深度：是否有真正的根因分析（RCA），是否避免"复检到合格" 工艺一致性：实际生产工艺是否与 CEP/DMF 申报一致；偏差是否如实记录质量系统闭环：CAPA 是否真正预防再发，而非"完成即关闭" 人员资质与培训：分析人员、QA 人员、原料药放行人（QP equivalent）资质建议：在 EDQM/FDA 检查前 6–12 个月做一次模拟检查（Mock Inspection），由有 EU/FDA 经验的第三方顾问带队；检查范围、提问方式、文档索取习惯都按真实检查来。检查后输出的"分级缺陷清单 + 整改时间表"是后续合规改进的最佳抓手。结语：敲开门之后，更重要的是留住信任 CEP/ASMF 是欧盟的钥匙，Type II DMF 是美国的钥匙。三把钥匙的形状、用法、续费方式都不同，但底层逻辑一致：用数据证明你能持续、稳定地按申报工艺生产出符合标准的原料药，并把这个承诺在生命周期中一以贯之。对中国原料药企业而言，真正敲开欧美大门的，从来不是一纸证书，而是证书背后那套被反复验证的质量体系。一次 CEP 拿到、一次 DMF 通过，只是起点；后续每一次变更、每一次检查、每一次客户问询的快速准确回应，才是企业真正被国际客户"留下来"的理由。把合规做成肌肉记忆，把每一次监管沟通当作"和监管机构共建信任"的过程——欧美大门的钥匙，就一直握在你手里。📌 文末互动 + 下期预告如果这篇内容对你有帮助，欢迎：点个"在看" + 转发给身边正在做原料药出海或欧美注册的同事；留言告诉我：你在 CEP/ASMF/DMF 申请或现场检查中遇到的最棘手问题是什么？下期选题从你的真实问题里出。星标「药捷注册」，不错过每一篇能直接落到工作里的注册干货。下期预告（你 pick 哪个？）（A/B/C 任选其一，留言区告诉我） A.《EMA 与 FDA 现场检查的实战应对》——从预通知到关闭 CAPA，原料药企业的现场检查全流程拆解； B.《原料药出海的专利与数据保护策略》——欧美 SPC、数据保护期、橙皮书专利链接与你的"安全出海边界"； C.《eCTD v4.0 时代：API 主文件的技术升级路线图》——从 v3.2.2 到 v4.0，资料架构与工具链怎么平滑过渡。相关阅读欧盟CEP注册制度、申报资料要求及常见问题（中美欧对比） SAMR：《药品注册管理办法》深度解读（中美欧对比） WHO 药品生产技术转移指南（TRS 1044 Annex 4 ）解读（中美欧对比） 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2021/805 — CEP 申请程序 EU GMP Part II（API 指南，EudraLex Volume 4）二、美国 FDA 21 CFR Part 314 — Drug Master Files（Type II 监管基础） FDA, Guidance for Industry: Completeness Assessments for Type II API DMFs under GDUFA FDA, Final Guidance: Review of Drug Master Files in Advance of Certain ANDA Submissions（2024-10-17） FDA, ANDA Submissions — Refuse-to-Receive Standards FDA, GDUFA III Commitment Letter（FY2023–FY2027 目标与程序） FDA, Type II DMF 一次性费用公告（FY2026 = $102,584） FDA, GDUFA Q&A: How GDUFA Affects ANDA Submissions 三、ICH 通用 ICH Q7 — Good Manufacturing Practice for APIs ICH Q3D (R2) — Elemental Impurities ICH M7 (R2) — Mutagenic Impurities ICH M4Q (R2) — CTD Quality 模块 ICH Q1A (R2) — Stability Testing 四、相关参考 EMA, Questions and answers on the impact of the nitrosamine impurities review on CEP holders WHO, Certification Scheme on the Quality of Pharmaceutical Products Moving in International Commerce EDQM Certification Database（CEP 在线查询） FDA, Drug Master File Available for Reference List

2026-08-19

·多肽定制

提高多肽溶解性的方法研究

摘要：多肽作为一类介于小分子药物和生物大分子之间的治疗性分子，具有受体亲和力强、选择性好、毒副作用低等优势，在药物研发、疾病诊断和生物活性研究中应用广泛。然而，多肽的溶解性问题是制约其开发和应用的关键瓶颈之一。疏水性氨基酸含量高、净电荷接近零、二级结构驱动的分子间聚集等因素，均会导致多肽在水溶液中溶解度低、易沉淀。本文系统梳理了影响多肽溶解性的内在和外在因素，从氨基酸组成与电荷特性、等电点与净电荷等理论基础入手，全面综述了提高多肽溶解性的两大类策略——序列与化学修饰策略（包括非天然氨基酸引入、末端修饰、PEG修饰、脂肪酸修饰、糖基化、环化、连接子添加等）和制剂与配方策略（包括pH优化与缓冲液选择、共溶剂体系、变性剂的使用与去除、多元醇辅料、黏度增强等），并结合不同类型多肽（酸性、碱性、疏水性、中性）的溶解实践，以及三氟乙酸（TFA）残留对溶解性的影响及去除方法，为多肽研究人员提供系统性的溶解性优化参考。引言多肽是由各种氨基酸分子之间脱水形成肽键相连的有机物，其分子质量通常在1～10 kDa之间，介于小分子和生物大分子之间[1]。目前已有超过80种多肽药物在美国、欧洲和日本获批上市，另有160余种多肽正处于临床试验阶段[2]。多肽在调节生长因子、神经递质、内分泌和旁分泌信号等生理过程中发挥重要作用，在内分泌学、肿瘤学、血液学和泌尿学等多个疾病领域均有应用[2]。然而，多肽分子固有的理化特性使其在开发过程中面临诸多挑战，其中溶解性问题尤为突出。多肽的溶解效果直接关系到后续实验结果的准确性和可靠性：在药物研发中，多肽药物的溶解情况影响其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；在生物活性研究中，多肽的溶解状态关乎其能否与靶点正常结合；在多肽纯化过程中，溶解是多肽纯化的第一步，溶解不当直接影响纯化效果甚至导致无法纯化[3]。许多多肽由于含有大量疏水性氨基酸残基，在常规水性溶剂中溶解度极差，严重制约了其成药性和应用范围。因此，系统性地理解和改善多肽溶解性，是多肽研究和产业化进程中的关键环节。 2 多肽溶解性的理论基础 2.1 氨基酸组成与溶解性的关系多肽的溶解性本质上由其组成氨基酸的理化性质决定。20种标准氨基酸共享相似的主链结构，却因侧链不同而具有截然不同的电荷、极性、疏水性、体积和化学反应性[4]。根据侧链性质，氨基酸可分为以下几类，其对多肽溶解性的影响各异：疏水性氨基酸：包括亮氨酸（Leu，L）、异亮氨酸（Ile，I）、缬氨酸（Val，V）、苯丙氨酸（Phe，F）、色氨酸（Trp，W）、甲硫氨酸（Met，M）等。这些氨基酸的侧链具有较大的疏水性，当多肽链中此类氨基酸含量较高时，多肽分子间倾向于通过疏水相互作用聚集在一起，减少与极性溶剂分子的接触面积，从而显著降低在水中的溶解度[3]。酸性亲水氨基酸：包括天冬氨酸（Asp，D）、谷氨酸（Glu，E）。其侧链羧基在溶液中倾向解离出氢离子，使多肽带负电荷，增强与水分子的静电相互作用，有利于溶解[3,5]。碱性亲水氨基酸：包括赖氨酸（Lys，K）、精氨酸（Arg，R）、组氨酸（His，H）。其侧链氨基容易结合氢离子，使多肽带正电荷，同样有利于在水溶液中溶解[3,5]。极性不带电荷氨基酸：包括丝氨酸（Ser，S）、苏氨酸（Thr，T）、天冬酰胺（Asn，N）、谷氨酰胺（Gln，Q）等。这些氨基酸的极性基团能与水分子形成氢键，增加多肽与水的亲和力，有助于溶解[3]。此外，氨基酸在多肽链中的排列顺序也不容忽视。即使两种多肽具有相同的氨基酸组成，若排列顺序不同，其空间构象和表面电荷分布可能有很大差异。当疏水性氨基酸集中分布于多肽链的某一区域时，更容易形成疏水核心，严重影响多肽的溶解性能[3]。 2.2 多肽的极性与电荷特性基于多肽中酸性氨基酸和碱性氨基酸的相对含量，可将多肽分为三类：酸性多肽（含较多Asp、Glu及C端羧基，净电荷为负）、碱性多肽（含较多Lys、Arg、His及N端氨基，净电荷为正）和中性多肽（净电荷接近零）[3,5]。根据"相似相溶"原理，酸性多肽在碱性溶液中更易溶解——溶液中的氢氧根离子与多肽分子上的酸性基团反应，中和部分负电荷，减弱分子间静电斥力，增强多肽与溶剂分子间的吸引力。反之，碱性多肽在酸性溶液中表现出更好的溶解性——酸性环境促使碱性基团质子化，增加多肽与溶剂分子之间的静电相互作用[3,5]。 2.3 净电荷数与等电点多肽的净电荷数是一个统计值，指该物质所有离子所带正负电荷的算术平均值，可视为多肽的"表观"电荷数，是其溶解和电泳迁移的重要驱动力[6]。当多肽的净电荷数为零时所对应的pH值即为该多肽的等电点（pI）。等电点是判断多肽溶解性的关键参数。在等电点附近，多肽分子间的静电斥力最小，容易发生聚集和沉淀，溶解度最低。因此，溶解多肽时应尽量避开其pI值，选择使多肽带有较多正电荷或负电荷的pH环境。对于酸性多肽（pI通常在4～7之间），应在高于pI的碱性条件下溶解；对于碱性多肽（pI通常在8～11之间），应在低于pI的酸性条件下溶解[3,5]。净电荷数和等电点的精确计算可借助计算机程序，通过酸碱平衡理论对多肽中所有可解离基团的pKa值进行综合计算得出[6]。 2.4 二级结构对溶解性的影响多肽在溶液中并非简单的线性分子，而是通过分子内氢键等相互作用形成α-螺旋、β-折叠、β-转角等二级结构。这些结构对溶解性有复杂影响：一方面，紧密有序的二级结构可能将极性基团包裹在分子内部，减少与溶剂的接触面积，不利于溶解；另一方面，若二级结构能使多肽呈现更有利于与水分子相互作用的构象，则可能促进溶解。总体而言，对于较长的多肽链，二级结构的形成往往更容易导致分子间聚集，降低溶解性[3]。温度、pH值、离子强度等外界因素的变化可能促使二级结构改变，进一步影响溶解性[3]。 3 影响多肽溶解性的因素 4 提高多肽溶解性的序列与化学修饰策略从分子层面改善多肽溶解性，核心思路是通过化学修饰引入亲水性基团或改变多肽的电荷分布，从而增强多肽与水分子的相互作用。以下系统综述各类修饰策略。 4.1 聚乙二醇（PEG）修饰 PEG是一种具有多功能性、亲水性、非离子性和生物相容性的高分子化合物，已获FDA批准作为药物连接剂，是目前应用最广泛的肽类修饰基团之一[7]。PEG修饰（PEG化）对提高多肽溶解性的作用机制包括：直接增加亲水性：PEG分子本身高度亲水，其聚氧乙烯链能与大量水分子形成氢键网络，在多肽分子周围形成水化层，直接增加多肽的水溶性[7,8]。增大流体力学半径：PEG修饰后多肽分子尺寸显著增大，减少肾小球滤过清除，延长半衰期[1]。空间位阻效应：PEG在分子周围形成保护层，防止蛋白酶降解，同时显著降低血清蛋白的非特异性吸附[7]。掩蔽抗原位点：PEG可掩蔽抗原位点，降低宿主免疫识别，抑制免疫反应[7]。根据分子量不同，PEG可分为单分散型（精确定义PEG单元数，分子量5～40 kDa）和多分散型（不同寡聚物混合物）[7]。先灵葆雅研究所将PEG引入干扰素α后，半衰期从4小时延长至40小时，同时通过对PEG尺寸的考察，确定12 kDa的PEG可以在延长半衰期的同时最大程度保留抗病毒活性[1]。需要注意的是，PEG化可能降低多肽与靶标的结合亲和力，且PEG化多肽无法完全生物降解，可能在肾脏中积累[7]。典型案例：索马鲁肽（Semaglutide）在26位赖氨酸侧链通过谷氨酸linker引入十八烷酸脂肪酸后，又经过短链PEG修饰，其半衰期延长至一周。PEG链在此处既起到连接作用，又通过增加亲水性平衡了脂肪酸修饰带来的疏水性增加，是多肽溶解性优化的经典案例[1]。 4.2 非天然氨基酸的引入非天然氨基酸（UAA）的引入是改善多肽理化性质的有效策略。虽然UAA主要用于增强肽对靶标分子的亲和力和稳定性，但部分修饰也能间接改善溶解性[7]。具体策略包括： D-氨基酸替代：将L-氨基酸替换为D-氨基酸，不仅增强抗蛋白酶降解能力，还能改变多肽的构象，有时可改善其溶解行为[1,7]。 β-氨基酸（同系氨基酸）：β-氨基酸比α-氨基酸多一个CH₂基团，引入后可改变多肽整体构象，使其不易被蛋白酶识别[1]。例如，在金属蛋白酶EP24.15抑制剂中引入β-氨基酸后，对中性内肽酶EP24.11的稳定性显著提高[1]。 N-甲基氨基酸：氮原子上携带甲基而非质子的氨基酸，可提高肽类稳定性并增强肠道渗透性[7]。 α-甲基氨基酸：α-碳原子上的质子被甲基取代，使肽抵抗消旋化/差向异构化，提高蛋白水解稳定性[7]。在依那普利的研发中，研究人员对活性化合物进行生物电子等排，将亚甲基用氮原子替代得到二肽先导化合物，由于氮原子的引入使化合物亲水性增强，随后在氨基酸α位引入烷基侧链平衡亲水性变化，最终获得活性增强且成药性改善的依那普利[1]。这一案例展示了非天然氨基酸修饰在调节多肽亲水/疏水平衡中的重要作用。 4.3 末端结构修饰（N端/C端修饰）对多肽N端或C端进行修饰，是调节多肽分子电荷状态和溶解性的有效策略。常用方法包括烷基化、乙酰化、甲酰化、吡咯赖氨酸化（pGlu）及生物素化等[7]。末端修饰的意义在于：（1）中和肽分子游离氨基或羧基末端的正电荷或负电荷，使分子更接近天然蛋白质的中性状态；（2）增强肽的稳定性，延长保存期限，提高抗酶降解能力[7]。然而需要注意，末端带中性电荷的肽通常溶解度较低，因为末端的氢键被破坏；同时可能改变原始肽的构象[7]。因此，在设计末端修饰时，必须在溶解性与生物活性之间取得平衡。 4.4 脂肪酸修饰脂肪酸修饰是指在多肽特定位点以共价键形式引入高级脂肪酸。从溶解性角度看，脂肪酸修饰是一把"双刃剑"：一方面，脂肪酸的引入增加了多肽的疏水性，可能降低水溶性；另一方面，脂肪酸修饰可改变多肽的药代性质，延长半衰期[1]。在实际应用中，脂肪酸修饰常与PEG修饰联用以平衡亲水/疏水性。利拉鲁肽（Liraglutide）是脂肪酸修饰的成功案例：在GLP-1第26位赖氨酸侧链引入由谷氨酸作为linker的16碳棕榈酸侧链，皮下注射后可在注射部位形成稳定的七聚体，缓慢吸收；长链脂肪酸掩盖了DPP-4结合位点并与血清白蛋白形成可逆复合物，使半衰期从天然GLP-1的2分钟延长至13小时[1]。索马鲁肽进一步引入十八烷酸和短链PEG，半衰期延长至一周[1]。这些案例表明，通过合理设计脂肪酸链长和linker结构，可以在改善药代性质的同时维持足够的溶解性。 4.5 糖基化修饰糖基化是另一种可增强多肽水溶性的重要修饰策略。糖基（如葡萄糖、半乳糖、甘露糖等）具有高度的亲水性，其多个羟基能与水分子形成大量氢键，显著增加多肽的水化层厚度。糖基化修饰在抗菌肽领域已有较多研究，通过在肽链上引入糖基，不仅可改善溶解性，还能增强抗菌活性和选择性[8]。此外，糖基化还能降低多肽的免疫原性，改善药代动力学性质。 4.6 连接子和间隔物的添加连接子和间隔物是可灵活插入肽链任意位置的分子，主要用于提高肽的稳定性、抗蛋白酶降解性和溶解度[7]。连接子的引入可降低肽的免疫原性，并在肽与负载物之间形成一定距离，减少空间位阻。常用的连接子包括：刚性连接子：β-丙氨酸、4-氨基丁酸、(2-氨基乙氧基)乙酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸等[7]。柔性连接子：聚赖氨酸或聚乙二醇（PEG）[7]。其中PEG作为连接子应用最为广泛，既能提高溶解度又能延长半衰期[7]。连接子的引入通常通过标准酰胺键、硫醇-马来酰亚胺、肟键连接或点击化学反应实现[7]。 4.7 环化策略环化是约束肽链构象的有效方法，虽然环化的主要目的是提高受体选择性、活性和稳定性，但对溶解性也有间接影响。环化后多肽的构象被限定，减少了直链肽在舒展构象下暴露的酶解位点，同时也改变了分子表面的电荷分布和亲水/疏水区域分布[1,7]。常用的环化方法包括头尾环化、侧链-侧链环化（如半胱氨酸-半胱氨酸二硫键、酰胺键环化）[7]。西仑吉肽（Cilengitide）是环化策略的成功案例，其含有甲基化的D-Phe，比天然化合物更具活性和稳定性[7]。此外，订书肽（stapled peptide）本质上也是一种环化修饰策略，通过碳-碳键或其他连接链稳定α-螺旋结构，既增强稳定性又改善药代性质[1]。 4.8 蛋白融合策略蛋白融合策略是将多肽与免疫球蛋白Fc片段或血清白蛋白（HSA）融合，使分子尺寸显著增大，降低肾清除率，延长半衰期[1]。从溶解性角度看，融合的蛋白部分（Fc或HSA）本身具有良好的水溶性和稳定的折叠结构，可在一定程度上改善融合多肽的整体溶解性。度拉糖肽（Dulaglutide）是将GLP-1与IgG4 Fc融合而成的长效降糖药物，半衰期大于90小时[1]。阿必鲁肽（Albiglutide）是HSA蛋白融合药物，半衰期长达6～10天[1]。 5 提高多肽溶解性的制剂与配方策略除了分子层面的化学修饰，通过合理的制剂设计和配方优化也能显著改善多肽的溶解性和稳定性。以下从多个维度进行综述。 5.1 pH优化与缓冲液选择 pH优化和选择适当的缓冲液类型是最实用的多肽溶解性和稳定性改善方法[2]。选择原则如下：避开等电点：溶解多肽时应选择远离其pI值的pH环境，使多肽带有较多电荷，增加静电斥力，防止聚集[3,5]。缓冲液种类选择：不同缓冲液对多肽稳定性的影响差异很大。例如，奥曲肽（Octreotide）在磷酸盐缓冲液中的降解率高于谷氨酸缓冲液，磷酸盐离子的催化作用可能是原因[9]。因此配制肽溶液时，选择合适的缓冲液种类及其浓度至关重要[9]。 pH对降解途径的影响：多肽的化学降解途径具有pH依赖性。在pH 1-3时，酸催化水解和脱酰胺为主要途径；pH 5-6时，肽主链Ser残基的N端侧可能发生水解；pH > 7时，碱催化的差向异构化成为主要降解途径[9]。因此，选择pH时需兼顾溶解性和化学稳定性。 5.2 共溶剂体系对于疏水性多肽，单一水性溶剂往往无法满足溶解需求，需要引入共溶剂。常用的共溶剂策略包括[2,3,5]：有机溶剂辅助：先用少量有机溶剂（DMSO、DMF、乙腈、甲醇、异丙醇等）溶解疏水性多肽，再缓慢加水稀释至目标浓度。注意：含Met或Cys的多肽应避免使用DMSO，因其可能氧化硫原子[3]。共溶剂（co-solvency）：在水相中加入一定比例的水混溶性有机溶剂（如乙醇、丙二醇、甘油等），形成混合溶剂体系，提高多肽在溶液中的溶解度[2]。注意：DMSO虽是常用的疏水肽助溶剂，但具有氧化性，可能导致含Met或Cys的多肽发生氧化修饰。此外，DMSO可增加细胞通透性，对细胞产生毒性。大多数细胞株可容忍0.5% DMSO，但原代细胞培养浓度应低于0.1%[5]。 5.3 变性剂的使用与去除对于因二级结构驱动的分子间聚集而难以溶解的多肽，可使用变性剂破坏分子间和分子内的非共价键（氢键、疏水相互作用等），使多肽以单链形式分散在溶液中[3,10]。常用变性剂包括：盐酸胍（GdnHCl）：强变性剂，常用浓度6-8M，通过破坏氢键和疏水相互作用使多肽完全展开。尿素（Urea）：常用浓度6-8M，变性能力略弱于盐酸胍但更温和。 SDS（十二烷基硫酸钠）：离子型表面活性剂，通过结合多肽分子形成棒状胶束实现变性。三氟乙醇（TFE）、六氟异丙醇（HFIP）：有机氟醇类变性剂，常用于溶解富含β-折叠结构的多肽[3]。变性剂的使用遵循"加-除-复"三步策略[10]：第一步"加"——选择合适的变性剂和浓度溶解多肽；第二步"除"——通过透析、超滤、凝胶过滤色谱或稀释法梯度去除变性剂；第三步"复"——为多肽提供重新折叠的适宜环境（温度4℃、控制浓度0.1-1mg/ml、添加复性辅助剂如精氨酸、蔗糖、甘油等），使其恢复天然构象和活性[10]。 5.4 多元醇辅料多元醇类辅料（如甘油、山梨醇、甘露醇、蔗糖等）是常用的多肽稳定剂和助溶剂[2]。其作用机制包括：（1）通过增加溶液黏度，降低多肽分子的运动速度，减少聚集；（2）优先排阻效应（preferential exclusion），多元醇分子被排斥在多肽分子表面之外，迫使多肽采取更紧凑的折叠构象，增强稳定性；（3）糖类可通过增加溶液黏度稳定多肽的天然构象[10]。在复性缓冲液中添加5%-10%的蔗糖或甘油，能显著提升复性效率[10]。 5.5 黏度增强与空气排除增加溶液黏度可减缓多肽分子的运动速度，减少分子间碰撞聚集的概率[2,10]。常用的黏度增强剂包括聚合物（如羟丙甲纤维素、聚维酮等）和糖类。此外，空气排除（air exclusion）也是减少多肽氧化的有效策略——通过充入惰性气体（氮气或氩气）置换溶液中的溶解氧，可防止含Met、Cys、Trp等易氧化氨基酸的多肽发生氧化降解[2,3]。 5.6 表面活性剂的应用低浓度表面活性剂可通过破坏多肽的二级结构帮助溶解，同时也能防止多肽在容器表面的非特异性吸附[3]。但需注意表面活性剂可能干扰多肽的生物学活性和后续分析方法，使用后需通过适当方法去除。 6 不同类型多肽的溶解实践 6.1 酸性多肽的溶解酸性多肽（含较多Asp、Glu，净电荷为负）应在碱性条件下溶解。推荐方法[3,5]：先用适量灭菌蒸馏水尝试溶解；若不溶，逐滴加入稀氨水（0.1%-1% v/v）或碳酸氢钠溶液（0.05M-0.2M）；调节pH至8-10，轻轻搅拌至完全溶解；避免pH过高导致多肽降解。 6.2 碱性多肽的溶解碱性多肽（含较多Lys、Arg、His，净电荷为正）应在酸性条件下溶解。推荐方法[3,5]：先用蒸馏水尝试溶解；若不溶，加入1%-30%乙酸溶液；若仍未完全溶解，可加入少量TFA（注意残留问题）；溶解后用水或缓冲液稀释至所需浓度。 6.3 疏水性多肽的溶解疏水性多肽（含大量Leu、Ile、Val、Phe、Trp等）需要借助有机溶剂。推荐方法[3,5]：取少量多肽粉末，加入适量有机溶剂（DMSO、DMF、乙腈、甲醇等）；轻轻搅拌或冰浴超声处理（不超过5分钟，功率200-300瓦）；完全溶解后，缓慢加入蒸馏水稀释，边加边搅拌；若出现浑浊，适当增加有机溶剂比例；注意：含Met或Cys的多肽避免使用DMSO；盐会导致疏水性多肽聚合，必须在完全溶解后才能加入缓冲液。 6.4 中性多肽的溶解中性多肽（净电荷接近零）的溶解需根据具体情况灵活选择[3]：相对亲水的中性多肽：用蒸馏水或含5%-10%甲醇/乙腈的水溶液溶解；疏水性较强的中性多肽：先用少量DMSO或DMF溶解，再用水稀释；有聚集倾向的中性多肽：添加变性剂（盐酸胍、尿素等）帮助溶解，溶解后通过透析去除。 7 三氟乙酸（TFA）残留与溶解性 7.1 TFA在多肽合成与纯化中的角色 TFA在多肽研究和生产中扮演着多重角色，但也带来了残留问题。TFA的来源主要包括[11]： Boc脱保护：Boc保护基常用TFA/DCM体系脱除，反应后过量TFA混于体系中；多肽树脂裂解：Fmoc固相合成完成后使用TFA/TIS/H₂O等裂解cocktail将多肽从树脂上裂解；制备型HPLC纯化：TFA作为离子对试剂加入流动相（通常0.05%-0.1%），改善碱性化合物的峰形与分离度；冻干/浓缩残留：微量TFA以物理吸附或成盐形式残留于最终固体中。 TFA在反相HPLC中的核心作用包括[12]：（1）作为离子对试剂，与多肽上带正电的质子化氨基形成中性离子对复合物，增强疏水保留；（2）提供强酸性环境（pH≈2），压制硅胶填料表面硅羟基的解离，消除碱性多肽的吸附拖尾；（3）稳定多肽电荷状态，保证保留时间和峰形重现；（4）压缩峰宽，改善分离度。 7.2 TFA残留对溶解性和活性的影响 TFA在多肽产物中以两种形式残留[11]：抗衡离子盐（TFA⁻与碱性基团形成离子对，是最主要、最难去除的形式）和物理吸附残留（游离TFA分子通过范德华力吸附于产物表面或晶格间隙）。TFA残留会带来以下问题：强酸性TFA残留可能影响多肽的溶解pH环境，特别是对pH敏感的实验；过量TFA可能干扰细胞实验和体内实验，影响生物活性测定结果的准确性； TFA与碱性多肽形成的盐可能改变多肽的溶解行为。 7.3 去除TFA的方法根据TFA残留形式和目标反离子不同，可采用以下方法去除[11]：处理前需明确三件事：①判断残留形式（抗衡离子盐还是物理吸附）；②确定目标反离子（HCl盐/乙酸盐/游离碱）；③权衡规模与耗时（小量用SPE/共沸蒸发，大批量用离子交换树脂或制备HPLC） 8 总结与展望多肽溶解性是一个涉及氨基酸化学、电荷物理、结构生物学和制剂学的多维问题。本文从理论基础、影响因素、化学修饰策略、制剂配方策略以及实际操作等多个层面进行了系统综述。总结如下：第一，理解基础是前提。多肽的溶解性首先由其氨基酸组成决定——疏水性氨基酸（Leu、Ile、Val、Phe、Trp等）含量越高，水溶性越差；酸性/碱性氨基酸的相对含量决定了多肽的净电荷和等电点，进而决定了最佳溶解pH范围。在进行任何溶解操作前，应先分析多肽的氨基酸组成、计算净电荷数和等电点，据此选择合适的溶解策略。第二，化学修饰是根本。从分子层面改善多肽溶解性的策略包括PEG修饰（直接增加亲水性）、非天然氨基酸引入（改变构象和电荷分布）、连接子添加（引入亲水间隔物）、糖基化（增加水化层）等。在实际药物开发中，这些策略往往联合使用——如索马鲁肽同时采用了脂肪酸修饰、PEG修饰和非天然氨基酸替代，在延长半衰期的同时维持了良好的溶解性。修饰设计时需在溶解性改善与生物活性保持之间取得平衡。第三，制剂策略是保障。即使不改变多肽分子结构，通过pH优化、缓冲液选择、共溶剂体系、变性剂的使用与去除、多元醇辅料、黏度增强和空气排除等制剂手段，也能显著改善多肽的溶解性和溶液稳定性。特别是对于因二级结构聚集而难溶的多肽，变性剂的"加-除-复"三步策略是行之有效的解决方案。第四，实践操作需精细化。不同类型的多肽（酸性、碱性、疏水性、中性）需要采用不同的溶解方法。溶解前应充分了解多肽特性，进行小范围溶解性测试，逐步优化溶解条件。同时需关注TFA残留问题，根据残留形式选择合适的去除方法。展望：随着多肽药物市场的持续增长（已有超过80种多肽药物获批，160余种处于临床试验[2]），溶解性优化将继续是多肽成药性研究的核心课题。未来发展方向包括：（1）AI辅助的多肽序列设计，在设计阶段即优化亲水/疏水平衡[4]；（2）新型修饰基团的开发，如可生物降解的PEG替代物；（3）多肽自组装纳米药物递送系统，通过自组装构建兼具溶解性、靶向性和刺激响应性的智能体系[13]；（4）个性化溶解方案的标准化和数据库化，为研究人员提供快速参考。通过多学科交叉和综合运用各类策略，多肽溶解性这一瓶颈有望得到系统性突破，推动更多多肽药物从实验室走向临床应用。扫码联系我们电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

2026-08-18

·药事纵横

国内首仿已报！替尔泊肽专利还剩十年，仿制药大军已经急不可耐？

近日，国家药监局药品审评中心官网显示，翰宇药业申报的替尔泊肽注射液上市申请获得受理，共涉及4个规格。这是国内首个替尔泊肽注射液仿制药上市申请，而在此前的6月30日，翰宇药业已经公告其替尔泊肽注射液两项美国仿制药上市申请获得FDA受理。中美两个主要药品市场同步推进，翰宇药业正在对这款全球销售额最高的药物发起仿制冲击。一、从“药王”登顶到首仿围剿替尔泊肽由礼来研发，是全球首个同时作用于GIP受体和GLP-1受体的双重激动剂，礼来分别以Mounjaro和Zepbound两个品牌销售，覆盖2型糖尿病和肥胖等适应症。 2025年全年，降糖产品Mounjaro全球销售额达到229.65亿美元，减重产品Zepbound销售额达到135.42亿美元，两者合计365.07亿美元，按通用名计算成为当年全球销售额最高的药品。进入2026年，增长势头没有放缓。上半年Mounjaro销售额约186.05亿美元，Zepbound约90.88亿美元，合计276.93亿美元，同比增长88%。仅上半年就已经达到2025年全年销售额的约76%。礼来上半年总营收427.73亿美元，替尔泊肽一个品种就贡献了约65%。从区域来看，美国市场是替尔泊肽的绝对主力，占全球销售额约88%。上半年美国市场收入265.32亿美元。中国市场同样在快速放量，上半年收入16.35亿美元，同比增长73%。2026年1月1日起，替尔泊肽糖尿病适应症被正式纳入中国医保目录。对比来看，诺和诺德的司美格鲁肽产品组合2026年上半年销售额约175.25亿美元。2025年全年两者差距还不到20亿美元，到了2026年上半年已经扩大至约102亿美元。替尔泊肽的“药王”地位越来越稳固。 “药王”登顶仅一年，仿制药就已经兵临城下。目前全球尚无替尔泊肽仿制药正式上市，但2026年5月13日，也就是FDA最早可接受替尔泊肽仿制药申报的日期，翰宇药业准时向FDA递交了替尔泊肽两个ANDA的首仿注册申请。6月29日，全球仿制药巨头山德士也向FDA提交了替尔泊肽自动注射器仿制药的ANDA。两家企业几乎同时出手，“药王”首仿争夺战已经打响。越是重磅的品种，仿制药企业的布局越早。替尔泊肽核心专利还有约十年才到期，但仿制药企业已经在排队入场了。二、Paragraph IV专利挑战与180天独占期翰宇药业在美国市场的策略很明确，在FDA最早可接受申报日当天递交申请，并同步提交Paragraph IV四段专利挑战声明。这次申报覆盖降糖、减重及阻塞性睡眠呼吸暂停适应症，共6个规格，FDA已初步认定申请材料基本完整，正式进入审评阶段。仿制药企业提交ANDA时，需要对原研药列出的每一项专利作出声明，如果认为相关专利无效或者自己的产品不侵权，就可以提交Paragraph IV声明。这种方式的好处是，如果挑战成功，首仿企业有机会获得180天的市场独占期。在这180天里，FDA通常不会再批准同品种的后续仿制药上市。对于替尔泊肽这种年销售额超过360亿美元的产品来说，180天独占期的商业价值非常可观。但Paragraph IV也是一场豪赌，按照规则，如果专利权人在收到通知后45天内提起专利侵权诉讼，FDA的审批程序会被自动搁置，最长可达30个月。也就是说，即便翰宇药业的ANDA审评本身进展顺利，一旦礼来提起诉讼，上市时间就可能被大幅推迟。礼来为替尔泊肽构建了庞大的专利网络，核心化合物专利US9474780B2的自然到期日为2036年1月5日。制剂专利延展至2039年左右，用途专利和后续专利进一步推至约2041年。此外，替尔泊肽作为新化学实体，还享有数据独占期保护至2027年5月13日。这意味着即便化合物专利到期，外围专利仍然可能构成障碍。国内市场方面，翰宇药业采用第3类专利声明。按照中国上市药品专利信息登记平台的规则，第3类声明意味着仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前暂不上市。也就是说，即便国内审评流程走完了，受专利壁垒约束，仿制药距离实际商业化还有较长的时间窗口。对国内药企来说，提前递交申报更多是在审评队列里占个位置，为未来专利到期后的快速上市做好准备。三、翰宇药业为什么敢冲击首仿？替尔泊肽是由39个氨基酸组成的长链多肽分子。多肽药物的仿制难度远高于普通化学药。合成、修饰、纯化每一步都有技术挑战，量产放大更是公认的难题，杂质的细微偏差就可能直接影响药品安全性。翰宇药业敢于冲击首仿，底牌是原料药加制剂一体化的产业闭环。此前公司已经具备替尔泊肽原料药的合成技术及规模化生产能力，替尔泊肽原料药的药物主文件DMF是全球首家通过FDA完整性评估的企业，。在仿制药的申报逻辑中，原料药合规是制剂向前推进的重要前提，自主可控的原料体系能够规避对外采购带来的资质等待周期。这套一体化模式在利拉鲁肽项目上已经得到过验证，翰宇药业依靠自研原料药配套制剂，拿下了美国市场的国产首仿资格。截至目前，公司核心多肽原料药产品已累计拥有20个美国DMF、6个欧盟CEP等国际注册资质。公司同时具备化学合成和重组发酵两套多肽生产工艺。多肽药物的特点决定了它不像小分子化药那样，专利到期后大量企业可以迅速跟进，合成工艺的成熟度、质量控制体系的建立、规模化生产的能力，这些都是需要时间积累的，翰宇药业在替尔泊肽原料药DMF上率先完成FDA完整性评估，在时间上抢了先手。四、中美双报双线出击从产品线来看，公司走了一条利拉鲁肽到司美格鲁肽再到替尔泊肽的路径。利拉鲁肽方面，2024年12月，翰宇药业的利拉鲁肽注射液获得美国FDA批准，成为首个登陆美国的利拉鲁肽仿制药。2026年7月，公司又收到国家药监局下发的利拉鲁肽（H）注射液《药品注册证书》，成为国内首家按化学合成途径批准的利拉鲁肽制剂。该产品在美国上市后已实现商业化。司美格鲁肽方面，2026年7月，翰宇药业与合作方三生蔓迪关于司美格鲁肽注射液（减重）的境内生产药品注册上市许可申请获得CDE正式受理，共5个受理号，翰宇药业负责司美格鲁肽的原料药和制剂生产，三生蔓迪负责商业化推广。替尔泊肽则是翰宇药业目前最核心的品种。5月13日向FDA递交ANDA，6月30日获得FDA受理，8月6日国内上市申请获得CDE受理。中美两个市场同步推进，时间线安排得很紧凑。五、仿制药纷纷抢跑？替尔泊肽核心专利还有约十年才到期，仿制药企业已经提前发起进攻。翰宇药业在国内采用第3类专利声明、在美国通过Paragraph IV主动挑战专利。这种中美不同策略的差异化打法，反映出全球药品专利制度下仿制药企的一种生存策略。从“专利到期后仿制”到“专利期内抢跑”，这个转变正在成为全球重磅品种的新常态。仿制药的研发、注册、审评本身就需要时间，等到专利到期再开始准备，时间上根本来不及。提前申报可以在审评队列里占据有利位置，一旦专利障碍扫清，就能第一时间上市。不过，提前申报和提前上市是两回事。在美国，Paragraph IV挑战能不能成功，取决于专利诉讼的结果。如果礼来决定提起诉讼，30个月的审批中止期意味着翰宇药业的ANDA即便审评顺利，也要等到诉讼有了结果才能最终获批。在国内，第3类专利声明意味着审评完成后也不能立即上市，要等到专利到期。翰宇药业的替尔泊肽仿制药目前仍处于审评阶段，无论是美国的ANDA还是国内的上市申请，最终能否获批、何时获批，都存在不确定性。在GLP-1这个赛道上，仿制药企业正在以更积极的姿态参与全球竞争，从利拉鲁肽到司美格鲁肽再到替尔泊肽，翰宇药业的GLP-1产品线正在一步步往前推。参考来源： [1]深圳翰宇药业股份有限公司. 关于替尔泊肽注射液首仿上市申请获得受理的公告. [2]深圳翰宇药业股份有限公司. 关于替尔泊肽注射液ANDA获FDA受理的公告. [3]礼来公司（Eli Lilly and Company）2025年年度财务报告 [4]礼来公司（Eli Lilly and Company）2026年第二季度财务报告 [5]界面新闻《“药王”替尔泊肽首个国产仿制药申报上市》 [6]澎湃新闻《礼来上半年替尔泊肽大卖277亿美元，中国区收入增长73%》 [7]第一财经《相差百亿美元！全球第一大药王与第二大药王销售差距在拉大》 [8]财联社《“药王”全球首仿争夺战打响翰宇药业替尔泊肽ANDA获FDA受理携四段声明挑战礼来》 [9]医药魔方《365亿美元“药王”，翰宇药业冲刺国内首仿！》 [10]证券时报网：《翰宇药业：替尔泊肽首仿申报获受理 GLP-1出海版图再下一城》立即扫码加入药事纵横交流群

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
斑块状银屑病	欧盟	Almirall SA	2017-06-23
斑块状银屑病	冰岛	Almirall SA	2017-06-23
斑块状银屑病	列支敦士登	Almirall SA	2017-06-23
斑块状银屑病	挪威	Almirall SA	2017-06-23
多发性硬化症	日本	Biogen, Inc.	2016-12-19
复发-缓解型多发性硬化	欧盟	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发-缓解型多发性硬化	冰岛	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发-缓解型多发性硬化	列支敦士登	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发-缓解型多发性硬化	挪威	BIOGEN NETHERLANDS BV	2014-01-30
复发性多发性硬化	美国	Biogen, Inc.	2013-03-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
继发进展型多发性硬化	临床3期	美国	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	比利时	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	捷克	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	荷兰	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	波兰	Biogen, Inc.	2015-05-01
继发进展型多发性硬化	临床3期	斯洛伐克	Biogen, Inc.	2015-05-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	奥地利	Almirall SA	2012-11-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	德国	Almirall SA	2012-11-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	荷兰	Almirall SA	2012-11-01
慢性大斑块银屑病	临床3期	波兰	Almirall SA	2012-11-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02283853 (CONNECT \| CONNECTED, CTgov)	临床3期	复发-缓解型多发性硬化	156	BG00012 (Part 1: BG00012)	願淵淵憲壓鑰鑰範衊餘 = 蓋觸窪憲襯齋鏇範遞糧構遞簾願醖淵廠鏇艱築 (壓繭醖鏇襯積範齋獵鬱, 鹽製襯醖顧餘鑰選夢壓 ~ 憲醖蓋顧顧醖簾齋獵餘) 更多	-	2026-05-19
				Interferon β-1a (Part 1: Interferon β-1a)	願淵淵憲壓鑰鑰範衊餘 = 廠網齋製醖觸觸淵鏇廠構遞簾願醖淵廠鏇艱築 (壓繭醖鏇襯積範齋獵鬱, 鑰襯淵製鬱齋顧鹹壓築 ~ 構襯蓋鏇齋鹹糧鏇構醖) 更多
NCT04756687 (LymphoTEC, Pubmed \| Adv Ther)	N/A	多发性硬化症	1,429	Dimethyl Fumarate (Patients with lymphopenia)	餘願夢蓋廠願選顧夢鏇(構築齋憲構網蓋繭顧選) = 鬱膚襯範鏇鏇積鹽蓋齋廠鑰選淵觸窪範糧繭窪 (壓構憲蓋選窪觸簾糧壓 )	积极	2025-04-01
NCT02047097 \| NCT02525874 (ESTEEM Phase 4 and PROCLAIM Phase 3, Pubmed \| Adv Ther)	临床3期	多发性硬化症 \| 复发-缓解型多发性硬化 Absolute lymphocyte counts (ALCs)	-	Dimethyl Fumarate (Patients < 50 years old)	簾構艱襯選簾遞遞衊選(夢獵簾獵淵廠構憲淵夢) = 夢範憲構蓋襯構簾遞廠齋衊築簾夢壓範鏇顧鬱 (艱願憲艱糧鹹淵窪遞齋 ) 更多	积极	2024-11-21
				Dimethyl Fumarate (Patients ≥ 50 years old)	簾構艱襯選簾遞遞衊選(夢獵簾獵淵廠構憲淵夢) = 範遞構淵獵網膚醖壓簾齋衊築簾夢壓範鏇顧鬱 (艱願憲艱糧鹹淵窪遞齋 ) 更多
NCT04221191 (TEC-ADHERE, Pubmed \| Neurol Ther)	临床4期	复发-缓解型多发性硬化	341	Dimethyl Fumarate (OroSEP)	淵窪餘範鹽醖範積糧選(艱製醖鹽築壓餘窪積餘) = 鑰願衊獵遞鑰鏇膚獵膚遞糧膚壓繭構蓋製獵範 (簾鏇壓鑰觸窪廠糧鹹觸 )	积极	2024-11-11
				Dimethyl Fumarate (Standard of Care (SoC))	淵窪餘範鹽醖範積糧選(艱製醖鹽築壓餘窪積餘) = 積憲醖築糧膚襯構夢觸遞糧膚壓繭構蓋製獵範 (簾鏇壓鑰觸窪廠糧鹹觸 )
AAN2024	N/A	多发性硬化症	-	Fumarates (Black)	遞顧簾艱糧遞齋窪網襯(餘構窪夢簾蓋顧鹹淵鹹) = 蓋襯鹽鏇夢觸觸構鹽願餘艱餘顧鑰選遞蓋淵構 (齋築夢襯鑰顧壓積襯壓, 73.7–80.3)	-	2024-04-09
				Fumarates (Hispanic)	遞顧簾艱糧遞齋窪網襯(餘構窪夢簾蓋顧鹹淵鹹) = 鑰淵衊簾願選繭網廠獵餘艱餘顧鑰選遞蓋淵構 (齋築夢襯鑰顧壓積襯壓, 71.0–80.0)
S31.010 (AAN2024)	N/A	多发性硬化症	930	Fingolimod	選壓獵獵壓積夢網壓蓋(窪夢齋積膚憲衊遞鏇窪) = 糧製鹽醖顧醖積願憲繭鏇餘憲網顧鑰艱壓製繭 (衊構範鏇構膚憲積餘網 )	不佳	2024-04-09
				Natalizumab	選壓獵獵壓積夢網壓蓋(窪夢齋積膚憲衊遞鏇窪) = 襯願艱膚鹹獵膚醖遞淵鏇餘憲網顧鑰艱壓製繭 (衊構範鏇構膚憲積餘網 )
ACTRIMS2024	N/A	多发性硬化症	-	Fumarates (Black)	鹽獵鑰襯獵範醖膚衊鏇(鹽窪鑰選製窪糧遞夢窪) = 艱憲鹽網願窪廠願獵觸鏇網憲夢簾艱觸積鏇獵 (選衊鹽製鏇壓鹽膚範醖 ) 更多	-	2024-03-01
				Fumarates (Hispanic)	鹽獵鑰襯獵範醖膚衊鏇(鹽窪鑰選製窪糧遞夢窪) = 顧選淵觸遞憲遞鑰選餘鏇網憲夢簾艱觸積鏇獵 (選衊鹽製鏇壓鹽膚範醖 ) 更多
ECTRIMS2023	临床3期	多发性硬化症	118	DMF treatment	夢襯獵鹹齋製餘鏇壓鏇(遞選簾膚憲衊醖窪餘蓋) = 獵廠網觸築獵蓋顧積窪淵齋範餘壓淵簾網網憲 (淵獵範範膚遞築糧繭顧 )	积极	2023-09-30
EAN2023	N/A	-	127	Dimethyl Fumarate (DMF)	繭夢願簾鹽願廠鹽齋衊(繭顧製築壓顧繭壓糧糧) = 繭顧繭膚獵顧鑰鏇鏇夢窪鹽衊糧衊構鏇願製構 (鑰鏇艱膚築鏇願鬱積繭, 1.71 ~ 12.31) 更多	积极	2023-06-28
				Non-specific Immunosuppressants (NSIS)	鹹壓夢鏇醖鹹構鬱製齋(蓋選獵鹽繭齋願憲憲鹽) = 鬱獵餘蓋衊範糧構窪構襯範簾願壓構觸襯醖繭 (遞膚簾鏇鬱鏇艱蓋繭餘 )
EAN2023	N/A	多发性硬化症	-	DMF interruption at early pregnancy	鹽齋淵築願選製觸夢鏇(醖獵觸鹹顧艱顧蓋齋夢) = 顧襯範選夢鑰膚襯鏇鬱網製醖糧窪獵鑰繭窪膚 (淵鹽顧糧顧簾鑰蓋遞憲, ±433.29) 更多	积极	2023-06-28
				Prompt DMF restart after delivery	-