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骨关节炎 骨关节炎是一种异质性疾病，由于老龄化和肥胖，其患病率日益增加，导致全球范围内的重大疾病负担。关于潜在病因的认识有所提高，对遗传因素、微生物组的作用以及不同疼痛机制的存在有了更深入的理解。然而，这些知识尚未转化为新的治疗选择。新的证据质疑了推荐治疗方法的有效性，例如治疗性运动方案和对体重减轻的关注，但管理肥胖和保持活动对于骨关节炎的预防和管理仍然重要。方法应考虑个体和文化偏好以及资源可及性，以提高患者和社区的参与度，并优化全球结局。大多数焦点集中在已确诊的骨关节炎上，其管理主要旨在缓解症状。对迫切需要的既能改善症状又能改善结构的有效治疗（通常称为疾病修饰性骨关节炎药物）的探索仍在进行中。有希望的数据表明，针对炎症的治疗对手骨关节炎有效。 引言 本 Seminar 讨论骨关节炎，特别关注过去 5 年的新进展和仍然存在的空白。大多数可用数据来自膝和髋骨关节炎的研究，但也越来越多地来自其他常见部位，包括手、肩和踝。遗憾的是，足部的研究很少。 在本 Seminar 中，我们展示了当前和新兴疗法的数据，重点关注其疗效和有效性的新证据。特别关注当前疗法的局限性以及在不同司法管辖区实施的障碍。最后，考虑了预防的重要性以及需要考虑个体和文化偏好及资源可及性的方法。 流行病学与疾病负担 人们越来越认识到骨关节炎是一个全球性的健康问题。全球疾病负担研究的一项系统分析根据来自 204 个国家和地区的数据，估算了 2020 年经影像学证实的有症状的总体骨关节炎以及特定关节部位骨关节炎的患病率。2020 年，全球估计有 5.95 亿人患有骨关节炎，其中年龄在 30 岁或以上的人群中，有 14.8% 的人患有骨关节炎。全球年龄标准化患病率为每 10 万人 6973.6 例，最高的估计值出现在高收入的亚太地区（8632.7）、高收入的北美地区（8431.7）和东欧（7937.9），最低的估计值出现在东南亚（5677.4）、东撒哈拉以南非洲（5821.0）和中撒哈拉以南非洲（5946.0）。全球估计值为：膝关节每 10 万人 4307.4 例，手部 2226.1 例，髋部 417.7 例，其他类型骨关节炎 718.4 例。骨关节炎的影响相当大，它被估计为 70 岁及以上成年人伤残损失寿命年的第七大原因。从 1990 年起，患病率和伤残损失寿命年均大幅增加，并且将进一步上升（预计到 2050 年将达到 11.016 亿人）。变化最大的三个地区是中、东和西撒哈拉以南非洲，估计增长超过 200%。这些受影响地区的增长支持了骨关节炎在低收入和中等收入国家也有很大影响的观点。其他使用全球疾病负担研究数据、聚焦于低收入和中等收入国家（例如中国和印度）的研究也报告了患病率和影响不断增加。这些发现与一项对来自南亚、东亚、太平洋和撒哈拉以南非洲的 15 岁及以上人群、历时 25 年、包含 34 项研究的系统评价结果一致。该系统评价显示合并患病率为 16.05%，尽管存在高度异质性，表明六分之一的人患有骨关节炎。鉴于过去几年患病率的增加，这个数字很可能被低估。 由于医疗费用和骨关节炎导致的工作效率下降，社会成本很高。详细信息很少。一项包含 2016 年以来大量研究的系统评价总结了每位患者每年与骨关节炎相关的直接和间接成本。这些成本在不同国家和患者群体之间差异很大；然而，评价中纳入的研究方法学差异使得比较变得困难。此外，所有纳入的研究均来自高收入国家。 危险因素 骨关节炎是一种具有多种危险因素的异质性疾病（图 1）。超重或肥胖是一个重要的复杂危险因素，它通过关节超负荷和其他机制发挥作用。特别是在女性中，肌少性肥胖似乎起作用，这与最近的一项系统评价一致，该评价显示膝伸肌无力与有症状性和影像学膝骨关节炎的发生相关，进一步表明保持肌肉力量的重要性。重要的是，在 5-12 年的随访后检查时，娱乐性体力活动与有症状的影像学膝骨关节炎的发生无关。超重或肥胖似乎也通过代谢效应和低度炎症促进骨关节炎，尽管潜在的因果机制尚不清楚。最近的一项荟萃分析不支持糖尿病作为因果因素，因为在考虑体重指数后，糖尿病与骨关节炎的发生无关。 骨关节炎的异质性导致了根据危险因素特征对患者进行不同表型分层的概念，目的是在精准医学时代提供个体化医疗。然而，危险因素代表了不同的病理机制，这些机制相互作用并常常在患者身上同时出现。这一概念的替代方法是根据潜在的分子机制或内分型来定义患者，这尤其为药物开发带来了巨大希望。 遗传学 家族性危险因素与骨关节炎密切相关，尤其是脊柱、手和髋骨关节炎。一项包含超过 15 万例不同表型骨关节炎患者的大型遗传学研究，阐明了越来越多的频繁关联的 DNA 变异。这些遗传变异对疾病的影响较小，但是识别骨关节炎致病机制的有力工具。其中一些遗传变异与特定关节部位的骨关节炎相关，而另一些则在关节部位之间重叠，提示共同的病理过程。通过整合不同来源的数据（例如功能基因组学），我们对效应基因有了更深入的了解，并且明确了涉及多种潜在的病理过程。参与骨骼发育的基因可能是一个主要因素，但参与关节降解、信号通路、神经元功能和发育、脂肪生成、肌肉功能以及免疫反应和炎症的基因也可能影响骨关节炎。还观察到与疼痛表型的遗传相关性。这些基因可用于识别潜在的药物靶点。最近的研究集中在 ALDH2A1 上，这是一个与严重和侵蚀性手骨关节炎相关，但也与许多其他骨关节炎表型相关的基因，并且参与视黄酸代谢。这些研究阐明了 ALDH1A2 基因和视黄酸在关节机械性炎症中的作用，同时也作为修饰机械性炎症的潜在靶点。对于临床实践中的筛查，这些 DNA 变异并不适合，但为未来带来了希望。 发病机制 最近对骨关节炎病理生理学的见解表明遗传和生活方式危险因素之间存在复杂的相互作用，并且人们对胃肠道微生物组的潜在作用越来越感兴趣（图 1）。遗传因素导致骨关节炎易感性，最近的研究强调了表观遗传机制也可能调节骨关节炎相关基因的表达。总之，这些机制导致免疫学、细胞和生化机制之间的相互作用，从而驱动炎症和组织破坏。这些过程的触发因素被认为是生物力学损伤或微创伤，可能与遗传易感性和其他环境因素相互作用。这些被激活的过程导致骨关节炎的病理表现：关节软骨破坏、滑膜增厚、软骨下骨改变和骨赘形成。涉及的细胞类型包括软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜成纤维细胞、T 细胞、巨噬细胞和间充质干细胞。先天免疫细胞（如树突状细胞和巨噬细胞）和适应性免疫细胞（例如 T 细胞亚群、B 细胞亚群和自然杀伤细胞）在发病机制中发挥重要作用，导致多种促炎免疫介质调节金属蛋白酶的表达并促进软骨降解和骨改变。 近年来，在骨关节炎发病机制中具有潜在作用的基因、通路和分子的数量大幅增加。组学（基因组学、蛋白质组学、代谢组学和单细胞分析）的力量已越来越多地用于解决这些复杂的相互关系。研究已从传统的软骨和基因表达扩展到其他关节组织、蛋白质和代谢物。单细胞方法为了解骨关节炎中细胞活动的异质性提供了前所未有的分辨率和洞察力。骨关节炎动物模型为验证功能变化和研究潜在机制提供了机会，从而可以将组学发现与病理生理学和潜在的治疗应用联系起来。这种复杂性对于开发个体化的骨关节炎治疗和预防方法将是重要的。 胃肠道微生物组 肠道微生物群越来越被视为一个多功能器官，在各种免疫、代谢和炎症功能中发挥作用。有一些证据表明，肠道微生物群失调可以破坏宿主-肠道微生物的平衡，触发更高的免疫反应，激活肠道-关节轴，并促进骨关节炎的发病机制。例如，有人提出胃肠道微生物组可能是引发肥胖相关的低度全身性炎症的因素之一，这在骨关节炎的发病机制中很重要。动物研究显示了肥胖与骨关节炎严重程度增加以及肠道微生物 DNA 谱改变之间的联系，动物试验中使用益生元和益生菌提供了一些概念验证，即修饰肠道微生物组可能有利地调节骨关节炎的进展。然而，目前来自人类研究的证据很少。在骨关节炎患者中已发现肠道微生物谱的改变和肠道微生物多样性的减少。最近的一项系统评价显示，与健康个体相比，骨关节炎患者的肠道微生物组存在差异，有证据表明存在与骨关节炎更差和更好结局相关的差异。然而，关于因果关系的结论受到研究此主题的方法学显著异质性的限制。 临床表现与诊断 骨关节炎的临床表现为众所周知。一些症状和体征在所有关节部位的骨关节炎中相似，而另一些则是关节特异性的（图 2）。骨关节炎通常是多关节性的，这增加了其负担。患者报告的主要症状是活动时的关节疼痛或不适。以前的疼痛和残疾被认为是不可避免会恶化的症状。基于分组的轨迹模型显示，大多数患者经历稳定的病程，有些患者长期得到改善。确定疼痛突然加重发作的作用以及是否将骨关节炎视为一种慢加急性疾病，需要进一步研究，以便告知患者预后并指导治疗。 疼痛是多维和多因素的，可以在骨关节炎关节内和关节外感觉到，并且最好通过生物心理社会模型来理解。伤害性关节疼痛可源于局部组织过程和损伤，例如轻度滑膜炎、软骨下骨转换增加、骨性膨大引起的骨膜应力、关节囊扩张以及关节外结构，包括滑囊炎、肌腱炎或韧带张力。虽然无神经分布的软骨降解不是疼痛的来源，但伴随的血管和神经向内生长可以是。 许多患者也有神经病理性疼痛症状——也称为伤害可塑性疼痛——例如异常性疼痛和痛觉过敏，伴有刺痛、麻木和烧灼感。这些症状被认为源于体感系统（包括伤害感受器通路本身）的功能障碍或敏化导致的伤害感受改变，并导致慢性疼痛。一项系统评价估计，膝或髋骨关节炎中神经病理性疼痛或疼痛敏化的患病率高达 40%，具体取决于所用的问卷或队列。 许多研究表明，心理社会因素，如患者对骨关节炎的认知、应对策略、合并症（即抑郁和焦虑）和社会经济地位，在疼痛和残疾中起着重要作用。 诊断与影像学 现在普遍认为，骨关节炎的临床诊断足以启动治疗，并且可以根据症状、危险因素史和体格检查体征做出。诊断不需要实验室检查和影像学检查。 影像学需要谨慎地整合到疾病的整体管理中。现在认为，在临床诊断明确的情况下，影像学是不必要的。然而，影像学可用于排除其他原因，例如当症状或体征不典型、症状强度高、病程快速或近期有创伤时。此时 X 线片通常是首选（附录）。对于既往未进行过任何影像学检查的患者，患者可能强烈期望通过影像学评估其疼痛关节。这些受当地对适当医疗保健的期望影响的期望，需要在决策中予以考虑。应避免重复影像学检查，因为关节变化发生缓慢。不必要的影像学检查有可能增加成本并延迟实施可使患者受益的管理计划。 对比增强影像学在骨关节炎研究中具有重要作用。MRI 等影像学方法（附录）改变了我们对骨关节炎发病机制的理解，并支持了当前旨在更好地对关节进行表型分型的研究努力，以便更有效地靶向治疗以及作为治疗的靶点。有强有力的证据表明，影像学上看到的结构变化（如骨髓病变）与关节疼痛和骨关节炎的进展相关，并有可能在临床试验中更有效地对患者进行表型分型。然而，目前没有数据表明这些影像学变化在临床实践中有作用。 在一些国家，肌肉骨骼超声用于补充风湿病实践中的体格检查。肌肉骨骼超声对于检测无明显关节肿胀的关节疼痛患者的炎性和结构性改变、区分各种炎性诊断（例如骨关节炎、银屑病关节炎和晶体性关节病）、监测炎性关节炎以及介入操作是有用的。尽管可以使用超声检测骨关节炎的变化，但其在临床护理中的作用仍不清楚。 管理 迄今为止，尚无特异的疾病修饰性抗骨关节炎治疗。目前骨关节炎患者的管理旨在通过减轻症状和改善功能来改善患者和社会结局。临床指南（表 1）广泛推荐提供有效和个体化的信息，结合非药物和药物干预，以及当这些不足时进行手术。高质量的证据是可获得的，但并非适用于所有治疗方案，这可能解释了同样基于专家和患者意见的指南之间的差异。 非药物治疗患者教育 对患者进行骨关节炎教育对于管理期望和改善结局很重要。然而，提供教育的最佳方式仍不清楚。一项系统评价发现，很少有教育干预措施能够确定学习目标、基于理论、使用先前的研究或共同设计原则，或者涵盖广泛不一致的主题。一项范围综述系统评价发现，患者希望获得更多关于骨关节炎诊断、其对日常生活和长期预后的影响以及非药物和药物治疗方案的信息。此外，患者希望信息以清晰的方式传递，来自各种健康信息来源，并采用与患者背景相关的不同传递方式。 有效的、以患者为中心的沟通是实现最佳健康结局的基础，需要个体化并响应患者的健康问题、信念和背景变量。实现以患者为中心的护理和沟通是复杂的，因为可能存在制度、沟通、环境以及个人和行为相关的障碍，需要在临床互动中识别和考虑。 尽管数字和移动技术有潜力为患者提供可靠和可获取的信息，但其在骨关节炎中的有效性仍不清楚。最近的一项范围综述系统评价发现，尽管个别小规模研究强调了移动健康技术在自我管理髋和膝骨关节炎方面的有希望的短期效果，但许多移动健康技术的开发没有临床医生或患者的贡献。最近一项解决这些局限性的试验，检查了一个由锻炼应用程序、健身追踪器和在线健康指导组成的数字技术联合方案，发现在膝关节置换术后 3 个月，与常规护理相比，没有临床上显著的膝痛减轻。这些技术的长期获益和成本效果、用户体验、需求和期望以及跨文化适应将需要在未来的发展中予以考虑。 体重减轻 大多数指南推荐将体重减轻作为超重或肥胖的膝和髋骨关节炎患者的核心管理重点。一项荟萃分析的数据显示，总体重减轻 5-10% 对膝痛有中等程度的效果（标准化均数差 0.33）。需要总体重减轻 10% 或更多才能对膝痛产生任何显著效果。 针对骨关节炎中的肥胖很重要，但反复失败会对个体产生负面影响，需要在患者讨论中予以考虑，因为大多数患者都意识到体重会导致骨关节炎，并且曾尝试减肥但未成功。超重或肥胖的患者中有 50% 报告有体重污名感，并因没有好转而受到指责，这导致了适应不良的应对机制，加剧了问题。50% 的超重或肥胖女性报告说，她们没有去可能被称体重的医疗预约。 在某些国家，体重减轻可能导致污名化，因为它与疾病相关，这使得在一些低收入转型社区解决肥胖问题变得更加复杂。减肥药物的新发展，如 GLP-1 受体激动剂，可能在体重减轻和骨关节炎中发挥作用。 运动 指南一致推荐对膝、髋和手骨关节炎进行治疗性运动。然而，一项包含 31 项随机对照试验的系统评价和荟萃分析，检查了治疗性运动对膝和髋骨关节炎的效果，发现在 3 个月时对疼痛和身体功能有小的、临床意义可疑的效果，在 6 个月和 12 个月时效果更小，但在有更严重疼痛和较差身体功能的患者中获益的证据有限。治疗性运动干预被定义为有计划、有结构、重复且有目的的体力活动，旨在改善或维持特定的健康状况，因此包括了大多数公认的方案。当在一项试验中检查针对膝骨关节炎的力量训练，比较高强度和低强度力量训练与注意对照组时，发现所有三组的疼痛改善程度相同。这些发现质疑了治疗性运动方案在骨关节炎管理中的重点，但也强调了运动和体力活动在骨关节炎中的重要性。 体力活动对于减轻骨关节炎疼痛、改善身体功能和健康相关生活质量很重要。应鼓励下肢骨关节炎患者进行可达到的运动量，即使是适度强度。保持身体活动很重要，而不是专注于特定类型的运动。过度依赖治疗性方案有可能将资源从可能更适合不同资源环境下骨关节炎患者的方法转移。即使项目是免费的，诸如参加预约的时间以及不充分和不可靠的交通等障碍，也可能影响社区中最易受影响的人群。南非的一项研究强调了缺乏锻炼项目的设施和设备是体力活动的障碍，而体力活动是指闲暇时间进行的有意运动。步行等日常生活活动中的体力活动的好处常常被低估，尽管它成本低、可行、可接受且在不同人群中可及。诸如“轻松步行”等项目旨在帮助关节炎患者学习安全锻炼、改善症状，并为原本不活动或活动不足的个体提供良好价值。坚持体力活动仍然是一个主要挑战，正在研究运动的乐趣，以了解如何帮助为关节炎患者提供运动建议。 其他非药物治疗 手杖或助行器可考虑用于减轻疼痛和改善身体功能。对于针灸、手法治疗和按摩，疗效不太明确，且推荐不一致。适应性鞋具或楔形鞋垫在随机临床试验中无效。尽管使用膝支具仍存在不确定性，指南推荐其用于症状控制，并且有一些证据表明夹板可能对拇指根部骨关节炎有益。需要更多的工作来确定足踝夹板和支具的疗效。 协调的多学科护理 尽管专家呼吁对骨关节炎进行协调的多学科护理，但许多设计良好的项目仅显示出适度的获益。一项聚焦于英国全科路径、涉及执业护士和全科医生护理的研究发现，6 个月后对患者报告的结局没有影响。一项检查膝骨关节炎初级医疗服务提供模式的随机对照试验发现，尽管膝痛和功能与常规全科医生护理相比有更大改善，但不太可能具有临床意义。患者赋权对于以患者为中心的护理很重要，但对在瑞典接受为期 3 个月的支持性骨关节炎自我管理的初级卫生保健患者的探索性分析发现，患者赋权从基线到 3 个月随访有所改善，但在 9 个月随访时没有变化。独居与赋权改善较少相关。需要更多的工作来确保项目有效、公平、文化上合适且可接受，以确保高水平的参与，以成本有效的方式优化结局。 药物治疗 目前，只有减轻骨关节炎疼痛的药物被批准用于骨关节炎。过去几年的证据增加了我们对其疗效（遗憾的是在群体水平上不高）和安全性（反映在各种指南的推荐中，表 1）的认识。 NSAIDs 非甾体抗炎药被广泛推荐用于骨关节炎，并且由于其良好的安全性，外用非甾体抗炎药现在已成为手和膝骨关节炎治疗的首选。外用非甾体抗炎药的全身暴露有限，与对乙酰氨基酚和口服非甾体抗炎药相比，全因死亡率、心血管疾病和胃肠道出血的风险较低。外用非甾体抗炎药的镇痛效果与口服非甾体抗炎药相似。在一项大型网络荟萃分析中，外用双氯芬酸的疼痛效果量高达 0.64。不同口服非甾体抗炎药的效果量不同，最有效的是每日 150 mg 的双氯芬酸（效果量 0.56）和每日 60 mg 的依托考昔（效果量 0.65）。然而，胃肠道、肾脏和心血管不良事件限制了口服非甾体抗炎药的使用，因此推荐以最低有效剂量短期使用。与口服非甾体抗炎药相比，外用非甾体抗炎药未被充分认识和充分利用，可以更多地使用。 关节内糖皮质激素 对于膝和髋骨关节炎患者，可考虑短期镇痛使用关节内糖皮质激素（与安慰剂相比的调整后效果估计：在 0-100 量表上为 –11.85）。注射似乎与全膝关节置换术发生率增加或影像学进展无关，尽管专家建议应避免频繁重复注射。 对乙酰氨基酚、曲马多和强阿片类药物 对乙酰氨基酚现在仅在 NSAID 禁忌时推荐短期使用，因为它对疼痛的获益效果小（效果量 0.15）。曲马多常用于骨关节炎镇痛，遵循标准推荐可以考虑，尽管一项 Cochrane 系统评价显示与安慰剂相比在疼痛减轻方面没有重要获益（绝对改善 4%），并且不良事件风险更高。此外，两项大型观察性研究报告了更高的全因死亡率和心血管疾病风险。因此，应重新考虑曲马多的推荐，而不推荐使用强的非曲马多阿片类药物。 度洛西汀 抗抑郁药，特别是 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀，可考虑用于某些骨关节炎疼痛患者。一项 Cochrane 系统评价报告了对疼痛有小的阳性效果（平均差 0.59，0-10 量表），疗效持续长达 16 周，而两组间严重不良事件无差异。未来的研究应调查哪些患者将从治疗中获益最多。 新进展药物再利用 一些最初为其他目的开发的现有药物已被研究用于骨关节炎的疗效（表2）。人们对已知对类风湿关节炎或痛风等疾病有效的抗炎药特别感兴趣，因为滑膜炎症已被认识到在骨关节炎中具有临床相关性，并且在骨关节炎关节中已显示有晶体存在。许多这些研究是在手骨关节炎患者中进行的，因为在这种非负重表型中，机械负荷以外的机制被认为起主要作用。 研究针对促炎细胞因子的生物制剂的试验未显示对短期至中期疼痛结局有效，这挑战了炎症在骨关节炎疼痛中起主要作用的观点。然而，一项调查每日 10 mg 泼尼松龙的安慰剂对照试验减少了疼痛，尽管其不良事件阻止了长期使用。这一概念得到了甲氨蝶呤安慰剂对照试验显示疼痛减轻效果的进一步支持。 秋水仙碱（一种廉价且安全的药物）的试验显示对短期症状缓解没有效果。这些治疗的长期使用可能是有效的，正如两项大型随机对照试验的事后分析所提示的那样，这些试验研究了 IL-1 阻断剂和秋水仙碱在心血管疾病患者中的应用。这些试验显示，与安慰剂相比，全膝和全髋关节置换的发生率较低。未来需要进行包括结构性终点的长期试验。 由于骨转换增加（如骨髓病变所示）已被证明在骨关节炎中具有临床相关性，用于骨质疏松症的药物似乎有希望。然而，在骨转换率高的膝骨关节炎患者中，唑来膦酸在疼痛或结构性结局上无效。相比之下，在侵蚀性炎性手骨关节炎中，地舒单抗在影像学结局上优于安慰剂。这项研究为未来带来了希望，尽管停药后对骨骼健康的不良影响可能是一个限制。二甲双胍（一种相对安全的药物）和 GLP-1 受体激动剂（用于 2 型糖尿病和体重减轻）因其在骨关节炎中的潜在有益作用而受到关注。一项安慰剂对照试验显示二甲双胍对超重或肥胖的膝骨关节炎患者的症状有效。对于 GLP-1 受体激动剂，一项针对合并 2 型糖尿病的膝骨关节炎患者的观察性研究显示了有希望的结果，该研究表明，与未接受 GLP-1 受体激动剂的患者相比，接受 GLP-1 受体激动剂的患者疼痛更轻、软骨丢失更少、膝手术发生率更低。然而，一项安慰剂对照试验显示利拉鲁肽对膝痛无效。此外，GLP-1 受体激动剂的不良反应可能限制其长期使用，这需要进一步研究。 新药 人们对新的镇痛药物感兴趣（表 3）。具体有希望的领域是神经生长因子通路（可通过阻断单克隆抗体和原肌球蛋白相关激酶抑制剂来调节）和瞬时受体电位香草酸亚型 1（以其激动剂辣椒素而闻名）。不幸的是，通过单克隆抗体阻断神经生长因子不仅显示出疼痛缓解，还显示出快速进展的骨关节炎和关节置换数量增加。 许多新的、有希望的、旨在防止软骨丢失或软骨再生或修饰软骨下骨重塑的疾病修饰药物已被开发出来（表 3）。要获得批准，这些药物还必须改善症状。在一项长期随机对照试验中，关节腔内注射的合成代谢重组人成纤维细胞生长因子 18 保留了软骨，但对疼痛没有影响。类似地，一种口服的抗分解代谢组织蛋白酶 K 抑制剂在 24 周后显示出对软骨和骨的有益效果，但对症状没有影响。Lorcivivint 是一种 CLK/DYRK 激酶抑制剂，被认为可调节炎症和 Wnt 信号通路，未能帮助患者达到主要终点，但在单侧症状性膝骨关节炎患者的亚组中显示了对疼痛和影像学进展的疗效。这些例子强调了未来研究的重要性，以帮助我们理解疼痛减轻的（不良）效应、结构修饰和疼痛缓解如何对齐，以及最佳的试验设计。 其他关节内治疗 关节内富血小板血浆尽管被广泛使用，但由于缺乏证据而未得到一致推荐。最近，两项针对踝和膝骨关节炎患者的高质量随机试验未显示富血小板血浆优于关节内生理盐水，因此支持不推荐使用富血小板血浆。其他治疗，如葡萄糖增生疗法和透明质酸注射，均缺乏确凿证据，因此不推荐。此外，迄今为止，没有明确证据表明干细胞等治疗有效，这些治疗在一些国家被广泛使用，但不被推荐。 手术 当膝或髋骨关节炎的症状严重影响生活质量且非药物治疗无效时，应考虑关节置换。在初级保健中被诊断为膝或髋骨关节炎的患者，其终生风险估计分别为 30% 或 14%。年轻患者尤其处于风险中，手术常在诊断后第二年进行。尽管这种手术可以缓解疼痛和改善功能，但多达 25% 的患者对结果有一定程度的不满意。危险因素包括患者灾难化思维、更严重的疼痛、神经病理性疼痛或疼痛敏化，以及患者对术后跪姿或心理健康的未来期望。相反，术前影像学骨关节炎越严重，术后疼痛越轻。此外，对于高体重指数的患者，置换术有效，但并发症更多。一项美国研究显示，对于体重指数超过 40 kg/m² 且有多种合并症（如心血管疾病或糖尿病）的患者，从成本效果角度来看，膝关节置换术是一个良好的治疗选择。指南推荐，体重指数可能不是关节置换手术的障碍，但术前与患者讨论期望、危害和风险至关重要。 关节置换也推荐用于肩骨关节炎。一项 Cochrane 系统评价仅找到了比较不同类型肩关节置换术和不同技术的随机试验，且由于质量低，无法得出结论哪种最有效。需要进行高质量试验。 终末期踝骨关节炎可通过关节置换或关节融合术治疗，但尚不清楚哪种更优。在一项比较关节置换与关节融合术的随机对照试验中，303 名患者中有 21% 发生了至少一次严重不良事件，置换组伤口愈合问题更多，融合组血栓栓塞事件和骨不连更多。52 周后，在症状缓解方面，关节置换并不优于关节融合术。 关于关节置换存活率的信息对于临床决策和患者咨询非常重要。这些数据可以从注册中心的长期随访数据中获得。基于澳大利亚和芬兰注册数据（299291 例全膝关节置换和 215676 例全髋关节置换），全因结构存活率估计为：膝关节置换 15 年时 93.0%（95% CI 92.8-93.1），25 年时 82.3%（95% CI 81.2-83.2）；髋关节置换 15 年时 89.4%（95% CI 89.2-89.6），25 年时 57.9%（95% CI 57.1-58.7）。基于 2725 例踝关节置换，5 年存活率估计为 90.2%（95% CI 89.2-91.1）。单髁膝关节置换的存活率低于全膝关节置换（25 年全因结构存活率为 69.8%，95% CI 67.6-72.1）。 去神经术 越来越多地直接靶向支配手或膝关节的神经以试图缓解疼痛。一项低质量证据（主要为病例报告）的系统评价显示，手术去神经对手骨关节炎关节有效，但也有相当多的不良事件。膝神经阻滞通过药物或射频消融进行，后者显示能短期缓解膝痛。尽管技术和对照存在异质性且缺乏长期安全性数据，但美国风湿病学会有条件地仅推荐射频消融，未来需要研究。 预防骨关节炎患者死于心血管疾病 骨关节炎患者的全因死亡率增加。心血管疾病是最常见的死亡原因，与一般人群中的骨关节炎患者相比，死亡率增加了 24%。由于骨关节炎患者的高血压、肥胖、血脂异常和糖尿病患病率高于一般人群，改善心血管危险因素的管理对于降低骨关节炎患者的死亡率很重要。 预防 骨关节炎是在生命过程中发展的疾病，其预防需要几十年来针对危险因素。未来的方法包括个体化风险评估（包括遗传风险）可能更有效。此外，随着我们对骨关节炎发病机制理解的增加，一些儿童期危险因素的潜在重要性正在显现。然而，在本节中，我们将重点关注骨关节炎的一些最大危险因素，即肥胖、关节损伤和运动，并考虑为患者提供可能实现的方法来预防骨关节炎。 体重管理 肥胖相关的关节损伤早于临床骨关节炎疾病。在骨关节炎的早期阶段，肥胖相关关节损伤的机制既有代谢炎症性也有生物力学性，随着疾病严重程度的增加，生物力学的贡献增加，这可能解释了为什么体重减轻对已确诊骨关节炎的膝症状和结构只有适度的效果，但在预防骨关节炎方面可能更有效。成年人从成年早期到中年，以及妊娠等过渡生命阶段，体重每年增加约 0.5-1 公斤。最近的全国健康和营养检查调查数据显示，在美国 13802 名成年人（年龄 36-79 岁）中，女性 10 年平均增重 5.4 公斤，男性增重 2.6 公斤。针对小能量赤字（估计每天约 30 千焦或 7 千卡，或总能量消耗的 4%）的低强度体重相关行为干预可以防止体重积累。此类低强度生活方式项目已被证明可以减轻未选择骨关节炎的社区人群的膝痛，并且估计，将这种从成年早期到大约 65 岁的体重增加减缓，可以通过减少对膝关节置换的需求来节省大量医疗成本。当我们针对肥胖以预防骨关节炎时（除了关注体重减轻），针对这种缓慢的体重增加很重要，并且可能比在体重已经增加后再针对体重减轻更容易实现。 损伤 预防损伤对所有关节都很重要。在膝关节，损伤后骨关节炎风险增加 4-6 倍。没有证据表明前交叉韧带重建或半月板部分切除术能降低长期骨关节炎的风险，尽管可能在短期内（<6 个月）改善症状。最近的一项系统评价发现，使用特定训练干预的措施具有成本效果，特别是对于预防踝关节、腘绳肌和前交叉韧带损伤。 保持活动 目前没有证据表明特定类型和量的运动最适合预防骨关节炎。然而，保持活动对于维持关节健康和周围关节结构（如肌肉、韧带、骨和软骨）的完整性很重要。对于下肢关节，有证据表明，身体不活动会导致肌肉大小和力量迅速减少，骨骼完整性降低，以及膝关节软骨量减少。应鼓励步行，作为一种低成本、可及且为大多数人所接受的活动形式，以帮助预防骨关节炎。对于喜欢跑步的人，没有证据表明跑步会导致骨关节炎。 未来展望 骨关节炎是一种复杂的疾病，由个体相关和关节特异性危险因素相互作用所致。未来的研究需要解决肩、踝、足和颞下颌关节的骨关节炎，迄今为止这些部位的研究很少。制定分类标准将有助于阐明这些部位骨关节炎的负担和危险因素，为开发和测试旨在改善结局的干预措施提供坚实的基础。 持续监测骨关节炎的全球患病率、发病率和影响对于提高社区和政策制定者的认识和确保有足够资源用于实施有效疗法和开发新疗法的研究非常重要。 管理骨关节炎重要危险因素（包括肥胖和体力活动）的循证方法正在转化中，重点是患者和社区合作，提供有效、文化上合适的护理。未来的研究需要重新评估如何最好地针对体力活动和肥胖。如何以及在谁身上策略可以成功？其他选择是什么？针对肥胖，我们需要关注可实现的目标，包括减缓成年期体重增加，并考虑使用药物来补充生活方式项目。针对活动量低，我们需要扩大运动方法的范围，包括偶然活动和步行，使更多人能够进行这种运动并提高依从性。 需要进行持续的研究，以增加我们对基因组学、蛋白质组学和代谢组学复杂相互作用背景下骨关节炎潜在病理机制的理解，从而开发更好的靶向个体化治疗。 疼痛是骨关节炎患者的关键症状。进一步阐明骨关节炎的疼痛机制和疼痛表型可以促进新的有效治疗方法的开发。关注新镇痛治疗的不良反应也很重要。 骨关节炎过程导致显著的关节损伤。未来研究新型疾病修饰性骨关节炎药物应侧重于将疾病修饰效应转化为对患者有意义的结局。 由于骨关节炎在生命过程中发生和发展，预防应发挥关键作用。我们需要识别有风险的患者，更好地了解社区中的骨关节炎，并在社会中开展可接受和可及的一级预防活动，以减少总体的个体和社会负担。 贡献者 所有作者均参与手稿设计、撰写手稿并批准最终版本。 利益声明 MK 获得 IMI-APPROACH 和荷兰关节炎协会的资助（支付给其机构）；来自 Wolters-Kluwer 和 Springer Verlag 的版税（支付给其机构）；来自辉瑞、人类药物研究中心、诺华、UCB、葛兰素史克和 Peptino 的咨询费和顾问委员会参与费（支付给其机构）；来自诺华的讲座费（支付给其机构）；担任 OARSI 董事会成员（2017-22 年）；是欧洲风湿病协会联盟理事会成员（倡导委员会主席）；以及荷兰风湿病学会主席。FC 获得国家健康与医学研究委员会、Magellan Stem Cells 和墨尔本干细胞中心、澳大利亚关节炎协会、Xalud Therapeutics Australia 和 Paradigm BioPharmaceuticals 的资助（支付给其机构）。MN 声明无竞争利益。骨关节炎研究协会国际委员会为作者参加会议提供了支持。

当内蒙古大学的研究团队首次揭示NELFA基因在人类胚胎干细胞多能性转换中的核心调控机制时，一项看似基础的发现正在悄然改变再生医学的未来图景。这一被称为“基因开关”的突破，不仅为解析人类早期胚胎发育提供了全新理论模型，更在干细胞治疗从理论走向临床的漫长征程中投下了一块关键基石。 破解“种子细胞”的制备难题 干细胞治疗面临的第一个门槛，是如何获得足够数量、高质量且功能可控的“种子细胞”。多年来，科研人员始终在寻找能够稳定诱导细胞重编程、高效获取多能性或全能性细胞的精准方法。 内蒙古大学的研究显示，NELFA像一把“精密钥匙”，打开了细胞向“全能状态”转换的通道。这项发现从根本上提升了“种子细胞”的获取效率与质量稳定性，使得体外大规模培养具有特定分化潜能的细胞成为可能。 从应用角度看，这意味着为后续所有基于干细胞的治疗策略——无论是器官修复、疾病建模还是药物筛选——奠定了更可靠、更高效的细胞来源基础。当“种子细胞”的制备不再是瓶颈，干细胞治疗才能真正进入临床应用的新阶段。 临床应用的曙光与迷雾 在全球范围内，干细胞治疗已从实验室走向临床，在多个领域取得了实质性进展。截至2024年底，全球已有115项多能干细胞疗法获得监管批准进入临床试验阶段，覆盖83款干细胞产品、34种适应症，累计超过1200名患者接受治疗，输注细胞总量突破100亿个。 在骨关节炎治疗领域，间充质干细胞展现出显著潜力。研究数据显示，在博鳌乐城先行区开展的脐带间充质干细胞疗法应用中，该技术已累计临床使用达784人次，实际惠及患者超400人。澳大利亚Magellan Stem Cells公司开发的一种新型干细胞疗法显示，75%的参与者疼痛与功能得到明显改善。 然而，进展的背后仍存挑战。在心脏疾病治疗中，心肌干细胞移植的效果和安全性尚未得到充分验证。干细胞治疗可能引发免疫排斥反应，特别是异体干细胞移植时；细胞异常增殖或分化失控可能导致肿瘤形成，这要求严格筛选干细胞来源、优化培养条件。 胚胎干细胞的研究更是在伦理与技术的双重挑战中艰难前行。胚胎干细胞的获取通常涉及到破坏胚胎，这引发了关于生命起始和道德伦理的争议。NIH在2026年1月暂停向“人类胚胎干细胞注册库”新增细胞系，标志着全球干细胞研究正式进入“去胚胎化”的关键转型期。 监管体系也在不断完善中。在中国，干细胞临床研究已形成双轨制监管框架，即研究由卫生健康部门监管，药物研发由药监部门按药品评审程序管理。2015年《干细胞临床研究管理办法（试行）》明确要求研究机构必须为三甲医院，且禁止向受试者收费。 从基因开关到治疗蓝图 以NELFA为代表的底层机制研究，正在为下一代干细胞治疗绘制技术路线图。当基因调控机制被逐步揭示，定向分化和精准治疗成为可能。 在糖尿病治疗领域，中国科学家团队取得了突破性进展。研究采用化学重编程技术，将患者自身的体细胞转化为诱导多能干细胞，再将其定向分化为功能性胰岛β细胞，并移植回患者体内。首例接受该治疗的1型糖尿病患者，在移植75天后完全摆脱了胰岛素注射治疗，且效果持续超过一年，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。 针对帕金森病的治疗研究也在积极推进。目前全球已有12项试验试图使用干细胞来源的细胞来治疗帕金森病，其中中国首例临床级iPS衍生细胞移植治疗帕金森病项目已获得批准并开展了相应临床研究。美国BlueRock Therapeutics开发的hESC来源多巴胺前体细胞在高剂量组患者中实现症状减轻达50%。 然而，通向广泛应用的路上仍布满关卡。规模化生产成为亟待解决的核心问题之一。传统的二维培养难以满足大规模干细胞生产需求，微载体技术与生物反应器技术的开发有望实现干细胞的自动化、规模化培养。 递送与功能整合同样构成挑战。移植细胞如何精准递送到靶点，并与宿主组织长期、稳定、功能化整合，这需要更精细的生物学理解和更先进的工程技术支撑。 成本控制则是决定疗法能否普惠的关键。病毒使用量降至传统方法的1/600,000的技术突破，以及无血清培养体系的开发，有望显著降低干细胞治疗的成本，使其从“天价”走向“平民价”。 跨越山海，始于足下 从内蒙古大学揭示NELFA调控机制到成熟治疗方法的广泛应用，是一条融合了基础科学、临床医学与工程技术的漫长道路。当前，我们正处在从“知其然”向“用其然”深刻转型的关键节点。 全球干细胞治疗已经积累了超过1200名患者的临床经验，输注细胞总量突破100亿个，整体安全性良好，未发现普遍性严重不良事件。这标志着干细胞疗法正稳步迈向“可规模化、可标准化”的医疗新时代。 当技术路线图逐渐清晰，科学转化的本质也在发生改变。干细胞治疗已不再仅仅是实验室中的科学探索，而是正在演变为能够真正改变患者生活质量的医疗手段。 基于您所了解的干细胞治疗进展，您最期待这项技术优先应用于攻克哪种疾病？是帕金森病、糖尿病、还是其他退行性疾病？这种选择背后，反映着人们对医疗创新不同路径的期待与思考。

在传统认知里，关节炎似乎总是与“磨损”、“老化”和“不可逆”画上等号。无数患者在止痛药的副作用与关节置换手术的恐惧之间艰难抉择。然而，随着再生医学的飞速发展，细胞与基因疗法正如同破晓的曙光，为这片沉寂已久的治疗领域带来了革命性的希望。 🧬 细胞疗法：通过“种子”细胞修复关节 细胞疗法，特别是间充质干细胞（MSCs）治疗，是目前研究最深入、进展最快的领域。其核心原理是利用干细胞的自我更新和多向分化能力，如同“种子”一样在关节内分化为软骨细胞，同时分泌抗炎因子，修复受损组织并调节免疫。治疗效果与科研证据 多项临床试验和荟萃分析证实了其安全性和有效性：脐带间充质干细胞 (UC-MSCs): 一项纳入8项临床试验的系统性综述和荟萃分析显示，UC-MSCs治疗在短期内（6个月）能显著缓解疼痛（VAS评分降低）和改善关节功能（WOMAC评分改善）。值得注意的是，低剂量组（<25×10⁶细胞） 在疼痛控制上表现更优，且所有研究均未报告严重不良反应，主要为一过性的注射部位疼痛或轻微肿胀。脂肪间充质干细胞 (AD-MSCs): 澳大利亚Magellan Stem Cells公司开发的现成疗法MAG200，在临床试验中单次注射即让75%的患者疼痛和功能得到明显改善，效果持续长达12个月。骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs): 韩国加图立大学的研究团队在《细胞移植》期刊发表的研究表明，单次关节腔注射人骨髓来源的间充质干细胞，在9个月时显著改善了患者的WOMAC和KOOS评分，且MRI显示可能延缓了软骨退化。 国内临床与药物进展 目前国内细胞治疗关节炎主要处于临床研究阶段，但已有产品进入申报或获批的快车道：临床研究活跃： 国内多家医疗机构正在积极开展骨髓、脐带、脂肪来源间充质干细胞治疗膝骨关节炎的临床试验，并积累了大量有效性和安全性数据。药物研发突破： 一些干细胞新药已获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。这意味着，未来几年内，我们有望在国内用上经过严格审批、标准化生产的“干细胞药物”，而非仅作为临床研究项目。 广州南沙作为全国细胞与基因治疗先行区，已有多家医院开展膝骨关节炎的干细胞治疗试点。从2025年到2026年初，已有慢加急性肝衰竭、缺血性脑卒中及膝骨关节炎等病例成功接受治疗，部分患者疼痛明显缓解，生活质量大幅提升。目前，国内已有多个干细胞新药获得临床试验许可，正加速走向临床应用。🧪 基因疗法：为关节装上“长效药泵” 基因疗法的思路更为巧妙，它不是直接输入细胞，而是将正常的外源性基因导入关节内的靶细胞（如滑膜细胞），让这些细胞变成一个“微型工厂”，持续生产抗炎因子或促进修复的蛋白，从而实现长期治疗效果6。治疗机制与研究方向核心原理： 将目的基因（如编码抗炎因子IL-1Ra或TNF-α抑制剂的基因）通过载体（如腺相关病毒AAV）导入体内56。研究进展： 最初的探索始于类风湿关节炎，并逐步拓展到骨关节炎。研究显示，将携带IL-1Ra基因的细胞注入关节，能有效抑制关节内的病理过程。目前，科学家们正致力于寻找更安全、高效的基因载体和更精准的靶点。国内现状与挑战 在国内，基因疗法治疗关节炎整体仍处于实验室研究和临床前阶段，距离大规模临床应用尚有距离。主要挑战： 如何确保基因载体的安全性（避免插入突变等风险）、实现基因表达的精准可控，以及解决长期疗效和潜在的免疫反应等问题，是当前科研攻关的重点。⚖️ 治疗方式深度对比 为了帮助您更清晰地了解不同疗法的区别，以下是详细的对比表： 治疗方式 核心原理 主要优势 当前局限 国内成熟度 传统药物 口服或注射抗炎药，抑制症状 方便、普及、成本相对低 仅缓解症状，无法修复软骨，长期使用有副作用 成熟，一线治疗方案 细胞疗法 输入干细胞，分化修复+免疫调节 潜力巨大，可修复组织，效果持久，安全性高 多数仍处临床阶段，标准化和长期数据待完善 快速发展，部分新药获批临床 基因疗法 导入基因，让细胞持续产药 长效性，一次治疗可能维持数年 技术复杂，安全性风险需严格评估，离临床远 早期阶段，主要在实验室研究 特别关注：前沿技术的“强强联合” 更令人振奋的是，科学家们正在探索“1+1>2”的组合拳。例如，利用水凝胶携带氢气与干细胞共同移植，通过氢气清除炎症微环境中的有害因子，提高干细胞的存活率，从而增强修复效果。这种多技术融合的策略，无疑是未来再生医学的重要方向。 💡 给您的建议 如果您或家人正考虑尝试这些前沿疗法，以下几点至关重要：咨询专业医生： 在决定前，务必与风湿免疫科或骨科专家充分沟通，评估您的具体病情是否适合参与相关临床试验或接受已获批的细胞治疗。选择正规渠道： 警惕任何宣称“包治百病”的非正规机构。目前的细胞和基因疗法应是在具备资质的三甲医院或科研机构中，按照严格方案进行的。保持理性期待： 尽管前景光明，但这些疗法仍在不断发展中。它们的目标通常是缓解疼痛、改善功能、延缓关节置换的时间，而非所有患者都能达到“完全治愈”的效果。 总而言之，细胞疗法已崭露头角，未来几年可能迎来爆发；而基因疗法则描绘了更长远的治愈蓝图。请保持关注，并在专业医生的指导下做出最适合自己的选择。 *本公众号发布内容的核心初衷为：向大众科普健康领域基础知识、传递行业前沿研究进展，所有内容仅为信息分享与交流学习之目的，不代表任何官方机构立场，亦不构成任何投资、消费、诊疗等价值判断或决策依据，无任何商业推广或盈利用途，仅供读者参考。