Dewpoint Therapeutics, Inc.

本周专利利用豆包进行整理。 导语 2026年7月9日公开一批全新全球生物医药PCT专利，覆盖肿瘤、神经退行、心血管、代谢、眼科、自免炎症、皮肤疾病、抗炎止痛八大核心赛道。本文聚焦小分子化学药物、小分子前药、分子胶/PROTAC/ATTEC/CIP蛋白降解剂、杂环抑制剂、晶型/盐型/氘代改良、制剂工艺、脂质递送小分子辅料，剔除抗体、ADC、双抗、CAR-T、核酸、AAV、融合蛋白、细胞治疗、多肽等大分子生物药；同一企业相同靶点/平台专利统一合并，清晰呈现海内外药企最新小分子管线布局。 一、抗肿瘤小分子（A61P35/00，实体瘤、血液肿瘤靶向抑制剂） （一）国内药企&科研机构 1. 英矽智能 Insilico Medicine - 专利：WO/2026/148321 - 靶点：CDK2/4 - 分子：取代噻唑类双靶点小分子抑制剂 - 核心：AI全新设计结构，精准抑制细胞周期通路，用于CDK异常激活型实体瘤、血液肿瘤 2. 百济神州（苏州）BeOne Pharmaceutical (Suzhou) - 专利：WO/2026/148216 - 靶点：KEAP1-CUL3通路 - 分子：丙烯酰胺取代稠合双环杂芳基衍生物 - 核心：增强KEAP1与CUL3结合、逆转肿瘤代谢耐药，广谱抗肿瘤增殖 3. 齐鲁制药 - 专利：WO/2026/148109、WO/2026/148110（2项合并） - 靶点：KAT6A/B（组蛋白乙酰转移酶） - 分子：KAT6A/B抑制剂晶型专利（2项合并） - 核心：全新晶型改良，提升化学/物理稳定性、低吸湿、耐热湿光，适配血液肿瘤、实体瘤表观遗传靶向治疗 4. 翼思生物 Evopoint Biosciences - 专利：WO/2026/148037 - 方案：多取代苯环小分子+雄激素受体抑制剂联合用药 - 核心：双通路协同阻断前列腺肿瘤增殖，实现增效减毒，用于去势抵抗性前列腺癌治疗 5. 安炎达医药（广州）InflaMax Pharmaceuticals - 专利：WO/2026/147966 - 靶点：COX-2 - 分子：苯并吡喃类高选择性抑制剂 - 核心：IC50低至28nmol/L，无明显胃肠、肾脏、心脏（hERG）毒性，解决传统COX-2抑制剂安全短板 6. 海创药业（成都）Hinova Pharmaceuticals - 专利：WO/2026/145172 - 靶点：VAV1（蛋白降解剂） - 分子：杂环类VAV1降解化合物 - 核心：具有良好VAV1降解活性、口服药代性质和体内药效，用于自身免疫、炎症和肿瘤治疗 7. 深圳塔吉瑞 TargetRx - 专利：WO/2026/145483 - 靶点：c-Met（PROTAC蛋白降解） - 分子：靶向c-Met的PROTAC嵌合化合物 - 核心：对异常c-Met具有降解和/或抑制活性，用于c-Met异常激活的实体瘤治疗 8. 成都先导 Hitgen - 专利：WO/2026/145632 - 靶点：CRBN E3连接酶结合 - 分子：螺环化合物（分子胶/PROTAC相关） - 核心：结合CRBN E3泛素连接酶，用于治疗细胞异常增殖性疾病 9. 博锐医药（杭州）Bioray Pharmaceutical - 专利：WO/2026/145628 - 靶点：STING（干扰素基因刺激因子） - 分子：稠合三环化合物及其配体偶联物 - 核心：作为STING激动剂，激活先天免疫，用于肿瘤、炎症、感染和免疫相关疾病 10. 海思科医药集团 Haisco - 专利：WO/2026/145568 - 靶点：STAT6 - 分子：稠合杂环类STAT6抑制剂 - 核心：调控STAT6信号通路，用于STAT6相关炎症、自免和肿瘤疾病治疗 11. 石药中奇制药（石家庄）CSPC Zhongqi - 专利：WO/2026/145414 - 分子：三环杂芳基化合物（Compound I）药物组合物 - 核心：优化溶出度，制剂性质稳定、适合长期储存，工艺简便适合工业化生产 12. 云顶新耀 Everest Medicines - 专利：WO/2026/145583 - 分子：可电离脂质化合物（Ionizable lipids） - 核心：新型脂质递送辅料，用于核酸药物、小分子药物递送系统 13. 上海捷由医药 Jeyou Pharmaceutical - 专利：WO/2026/145571 - 靶点：DHX9（DEAH-box解旋酶9） - 分子：DHX9抑制剂化合物 - 核心：靶向RNA解旋酶DHX9，用于肿瘤等DHX9相关疾病治疗 14. 临港实验室 Lin Gang Laboratory - 专利：WO/2026/145166 - 靶点：PI3Kα - 分子：多环类PI3Kα抑制剂 - 核心：抑制PI3Kα过度激活，用于PI3Kα突变相关实体瘤治疗 15. 宜联生物（苏州）Medilink Therapeutics - 专利：WO/2026/145485 - 技术：靶向蛋白降解剂（PROTAC）前药 - 核心：蛋白降解剂前药化改良，优化成药性和体内暴露 16. 明治医药（广州）Meiji Biopharmaceutical - 专利：WO/2026/145134 - 分子：紫杉醇口服药物组合物和制剂 - 核心：含聚甘油油酸酯混合物（HLB 8-9）、糖蛋白抑制剂，显著提高紫杉醇口服生物利用度，副作用小、耐受性好 17. 南京诺瑞特 Nanjing Theranosta - 专利：WO/2026/143861 - 分子：笼状螯合剂及靶向笼状螯合配体 - 核心：新型核药螯合平台，与核素络合后稳定性高、靶向性强，减轻α核素子核反冲效应，降低正常组织毒副作用 （二）海外药企&高校 1. 范德堡大学 Vanderbilt University - 专利：WO/2026/148452 - 靶点：Mcl-1 - 分子：新型大环类Mcl-1抑制剂 - 核心：突破Mcl-1难成药瓶颈，含2-(1H-吲哚-7-基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮母核，阻断Bcl-2家族蛋白互作，强效诱导肿瘤细胞凋亡 2. Resero Therapeutics - 专利：WO/2026/148388 - 靶点：PLK1（Polo样激酶1） - 分子：高选择性PLK1小分子抑制剂 - 核心：精准阻断肿瘤细胞有丝分裂，广谱抑制实体瘤与血液肿瘤增殖 3. Tango Therapeutics - 专利：WO/2026/148158、WO/2026/148072、WO/2026/148070、WO/2026/148073（4项合并） 靶点: HBS1L（分子胶） - 分子：系列抗肿瘤小分子化合物 - 核心：Tango Therapeutics作为肿瘤精准治疗Biotech，本批4件专利覆盖多个合成致死靶点小分子 4. Tyra Biosciences - 专利：WO/2026/147994、WO/2026/148002（2项合并） - 靶点：WRN解旋酶（Werner syndrome RecQ like helicase） - 分子：WRN抑制剂化合物 - 核心：针对MSI-H（微卫星高度不稳定）肿瘤的合成致死策略，用于WRN依赖性肿瘤治疗 5. Nimbus Salacia（Nimbus Therapeutics子公司） - 专利：WO/2026/147917 - 靶点：SIK2（盐诱导激酶2） - 分子：SIK2调节剂化合物 - 核心：Nimbus作为计算化学驱动的Biotech，SIK2抑制剂用于肿瘤和代谢疾病治疗 6. Oscotec Inc.（韩国） - 专利：WO/2026/148272 - 靶点：SYK（脾酪氨酸激酶） - 分子：SKI-O-703甲磺酸盐晶型 - 核心：SYK抑制剂晶型改良，用于肿瘤、自身免疫、神经退行性疾病 7. 韩国化学技术研究院 KRICT - 专利：WO/2026/147190 - 靶点：微管蛋白（tubulin） - 分子：新型微管蛋白聚合抑制剂 - 核心：对多种肿瘤细胞系具有高抑制活性，作为抗肿瘤候选药物 8. Boyce Thompson植物研究所 - 专利：WO/2026/148197 - 靶点：FXR（法尼醇X受体） - 分子：半胱胺胆汁酸类FXR调节剂 - 核心：FXR是胆汁酸和代谢关键靶点，本批半胱胺胆汁酸衍生物用于肿瘤和代谢疾病 9. Ascentawits Pharmaceuticals - 专利：WO/2026/145755 - 靶点：AKR1C3酶激活 - 分子：AKR1C3酶激活化合物 - 核心：在AKR1C3高表达肿瘤中选择性激活，克服铂类、嘧啶类似物、激酶抑制剂、氮芥类耐药 10. 大邱庆北医疗创新基金会（韩国） - 专利：WO/2026/146827 - 靶点：雄激素受体（AR）ATTEC自噬降解 - 分子：AR ATTEC（自噬小体拴系化合物） - 核心：通过同时结合AR和LC3激活自噬途径降解AR，治疗去势抵抗性前列腺癌 11. Differentiated Therapeutics - 专利：WO/2026/148042 - 技术：选择性蛋白降解 - 靶点：Cyclin E - 核心：针对Cyclin E扩增/过表达肿瘤的选择性蛋白降解技术 12. Sapu Nano Limited - 专利：WO/2026/147901、WO/2026/147902、WO/2026/147899、WO/2026/147900、WO/2026/147897、WO/2026/147892、WO/2026/147895（7项合并） - 技术：deciparticle纳米颗粒两亲性化合物 - 核心：两亲性化合物与生物活性分子复合形成纳米颗粒，具有抗肿瘤、糖尿病、肥胖、炎症等多种治疗潜力 13. Yeditepe大学（土耳其） - 专利：WO/2026/147427 - 分子：大豆卵磷脂包裹姜黄素（SLKUR） - 核心：天然产物制剂改良，姜黄素纳米包封后癌细胞摄取提高5倍，前列腺癌异种移植模型肿瘤体积约为对照组1/10 14. 瓜达拉哈拉大学（墨西哥） - 专利：WO/2026/148279 - 靶点：Kv1.3/Kv10.1/Kv11.1钾通道 - 分子：4-氨基吡啶结构类似物 - 核心：多钾通道阻断，对胶质瘤、胃肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等多类肿瘤实现抗增殖、促凋亡 15. 加州大学 - 专利：WO/2026/147562 - 技术：硫胺素（维生素B1）/衍生物光动力疗法 - 核心：利用硫胺素及其衍生物作为光敏剂，光动力治疗肿瘤 二、中枢神经&认知障碍小分子（A61P25/00、A61P25/28，神经退行、精神疾病、认知损伤） 1. TauRx Therapeutics（英国） - 专利：WO/2026/144798 - 分子：亚甲蓝（Methylthioninium）衍生物 - 核心：创新梯度滴定给药方案（低剂量起始、高剂量维持），降低毒性，用于阿尔茨海默病等tau蛋白病长期治疗 2. Alzecure Pharma（瑞典） - 专利：WO/2026/144456 - 分子：式(I)新杂环化合物 - 核心：靶向神经损伤通路，用于阿尔茨海默病预防与治疗 3. Pharmatrophix（美国） - 专利：WO/2026/144364 - 分子：LM11A31神经营养因子模拟物（己二酸盐、龙胆酸盐及晶型） - 核心：多盐型、多晶型专利布局，优化水溶性与体内吸收，保护神经元、改善认知 4. 盐野义制药（中国）Shionogi - 专利：WO/2026/144228 - 分子：格列齐特老药新用 - 核心：单用或联合对乙酰氨基酚，改善神经退行疾病伴随的嗅觉减退和认知障碍 5. Antecip Bioventures - 专利：WO/2026/144137 - 分子：右美沙芬缓释+安非他酮复方 - 核心：长效缓释剂型，治疗抑郁、躁狂等神经精神疾病 6. Suven Life Sciences（印度） - 专利：WO/2026/144098 - 靶点：M4毒蕈碱受体PAM - 分子：吡唑并三唑并吡啶类正向变构调节剂 - 核心：高选择性激活M4受体，用于精神分裂症、认知障碍治疗 7. 南京医科大学 - 专利：WO/2026/143962 - 靶点：IDO1/TDO双靶点 - 分子：1-噻吩基-β-咔啉类双抑制剂 - 核心：双重抑制色氨酸代谢，缓解神经炎症，用于抑郁、焦虑、帕金森、阿尔茨海默病 8. Dewpoint Therapeutics（美国） - 专利：WO/2026/143851 - 靶点：TDP-43生物分子凝聚体 - 分子：氨基喹啉类凝聚体调节剂 - 核心：调控异常蛋白凝聚、抑制神经细胞退行性凋亡，靶向ALS、FTLD等TDP-43蛋白病 9. 成都地奥九泓制药厂 - 专利：WO/2026/143401（与抗肿瘤交叉）、WO/2026/143779 - 靶点：铁死亡通路 - 分子：新型铁死亡抑制剂 - 核心：阻断细胞铁死亡损伤，保护中枢神经和心血管 10. Mironova Labs（美国） - 专利：WO/2026/143668、WO/2026/148341（2项合并） - 分子：L-麦角硫因半抗坏血酸共晶一水合物 - 核心：天然抗氧化剂共晶改良，提升稳定性与生物利用度，神经保护、抗氧化抗衰老 11. Oculis（瑞士） - 专利：WO/2026/143592 - 分子：Privosegitor及衍生物 - 核心：小分子免疫调节剂，用于复发型多发性硬化神经损伤修复 12. 广州生物医药与健康研究院（中科院） - 专利：WO/2026/145825、WO/2026/143477（2项合并） - 靶点：BRD7/BRD9溴结构域 - 分子：中氮茚类溴结构域抑制剂 - 核心：表观遗传调控，用于肿瘤和神经炎症疾病 13. 上海齐鲁制药研发中心 - 专利：WO/2026/143356 - 靶点：sGC（可溶性鸟苷酸环化酶） - 分子：杂环羧酸类sGC激动剂 - 核心：激活sGC-cGMP通路、改善微循环，兼具神经保护与血管调节作用 14. Biophore India Pharmaceuticals - 专利：WO/2026/143289 - 分子：吡咯烷二羧酸衍生物制备工艺 - 核心：新工艺使产物纯度>99.5%，适配神经类药物原料药工业化生产 15. Laboratorios Andrómaco（智利） - 专利：WO/2026/143164 - 分子：普瑞巴林速释改良制剂 - 核心：无乳糖配方、四分片设计，提升神经痛、癫痫患者用药依从性 16. Matchstick Brands（美国） - 专利：WO/2026/143051 - 配方：叶黄素+玉米黄质+胞磷胆碱复方营养补充剂 - 核心：多成分协同抗氧化、保护神经视网膜，用于认知衰退、眼神经保护 三、心血管小分子（A61P9/00，高血脂、肥厚型心肌病、血管疾病） 1. NewAmsterdam Pharma（荷兰/美国） - 专利：WO/2026/146132、WO/2026/146133、WO/2026/146134、WO/2026/146135、WO/2026/146136（5项合并） - 靶点：CETP（胆固醇酯转移蛋白） - 分子：Obicetrapib系列改良（镁盐、L-精氨酸盐、其他盐型、无定形固体分散体、氘代衍生物） - 核心：全方位临床后期生命周期专利布局，优化药效、稳定性与药代，用于高血脂、动脉粥样硬化性心血管疾病 2. 豪森药业（江苏）Hansoh Pharma - 专利：WO/2026/145737、WO/2026/145722（2项合并） - 分子：含氮杂环衍生物酸式盐/晶型 - 核心：新型抑制剂盐型晶型改良，用于心血管疾病、脑血管疾病治疗 3. 东阳光药业（阳光湖药业）Sunshine Lake Pharma - 专利：WO/2026/146028 - 靶点：心肌肌球蛋白（cardiac myosin） - 分子：取代茚类小分子抑制剂 - 核心：精准抑制心肌过度收缩，改善心肌重构，用于肥厚型心肌病治疗，对标Mavacamten 4. 光州科学技术院 GIST（韩国） - 专利：WO/2026/147097 - 核心：将银屑病/特应性皮炎治疗药物老药新用，通过改善巨噬细胞胞葬作用（efferocytosis）抑制动脉粥样硬化斑块形成 四、代谢&糖尿病小分子（A61P3/10，降糖、减重、代谢紊乱） 1. 恒瑞医药 - 专利：WO/2026/145807、WO/2026/145802（2项合并） - 靶点：GLP-1R - 分子：全新小分子GLP-1受体激动剂 - 核心：纯小分子GLP-1RA，分别覆盖2型糖尿病和肥胖/超重适应症，区别于多肽GLP-1，可口服 2. 正大天晴 Chia Tai Tianqing - 专利：WO/2026/145652、WO/2026/145540（2项合并） - 分子：含羧酸多环化合物、多稠环化合物晶型 - 核心：新结构代谢疾病小分子+晶型改良，优化溶解度与稳定性 3. 岭南大学（韩国）Yeungnam University - 专利：WO/2026/147017 - 靶点：DPP4 - 分子：甘草苷（Licraside/Libraside）天然小分子 - 核心：天然产物来源DPP4抑制剂，温和降糖、改善胰岛素抵抗 4. 约翰霍普金斯大学 Johns Hopkins University - 专利：WO/2026/147970 - 分子：衣康酸（itaconate）口服前药 - 核心：优化口服吸收，调控免疫代谢，用于自身免疫、炎症性皮肤病治疗 五、眼科小分子（A61P27/02，眼底病变、青光眼、视神经损伤） 1. 延世大学（韩国）Yonsei University - 专利：WO/2026/147235 - 靶点：VEGFR - 分子：新型杂环VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 - 核心：抑制眼底血管新生，同时保护视网膜神经节细胞，覆盖黄斑变性、糖网、青光眼多适应症 2. Oculis（瑞士） - 专利：WO/2026/147189 - 分子：式(I)新型眼科小分子 - 核心：低毒高效、眼部渗透性好，修复视神经损伤，用于青光眼、视神经炎等视神经病变 六、自身免疫&炎症小分子（A61P37/00，自免疾病、慢性炎症） 1. Shenandoah Therapeutics（美国） - 专利：WO/2026/147621 - 技术：CIP化学邻近诱导剂 - 靶点：BCL6-BRD4/CDK9/p300 - 核心：新一代诱导邻近技术，双端嵌合分子一端结合BTB结构域蛋白（BCL6），另一端招募基因调控因子，实现靶蛋白精准调控 2. 复星医药 - 专利：WO/2026/147533 - 分子：哌啶取代苯甲酸类化合物（晶型+盐型） - 核心：固态稳定性与溶出度改良，改善体内药效，用于自免炎症治疗 3. 奕拓医药（上海/无锡）Etern Therapeutics - 专利：WO/2026/147416、WO/2026/147417（2项合并） - 分子：多环化合物、桥环化合物 - 核心：基于蛋白质液-液相分离（LLPS）技术平台，优异药代性质，广谱抗炎免疫调节 4. Arjil Biotech - 专利：WO/2026/147328 - 分子：卵叶二醇酯衍生物AR100-RA1-Cys、AR100-RA1-ST - 核心：天然产物衍生小分子，广谱抑制自免炎症，覆盖自免肝、1型糖尿病、干燥综合征、MS、银屑病等 七、皮肤疾病小分子（A61P17/00，炎症皮肤病、脱发、白发） 1. 梅奥诊所 Mayo Clinic（美国） - 专利：WO/2026/146792 - 靶点：TYK2 - 分子：TYK2别构抑制剂（德卡伐替尼/Deucravacitinib类新适应症） - 核心：已上市TYK2抑制剂新用途拓展，治疗罕见病毛发红糠疹（PRP），填补临床空白 2. 广东省人民医院 - 专利：WO/2026/146681 - 分子：MEC1新型小分子 - 核心：调控毛囊干细胞和黑素细胞干细胞功能，促进毛囊再生和黑色素沉积，口服/外用均可，用于脱发、白发干预 3. 新加坡科技研究局 A*STAR - 专利：WO/2026/146577 - 分子：毛发生长抑制组合物 - 核心：安全抑制毛囊活性，用于医美脱毛、多毛症改善 4. BSALT Co., Ltd.（韩国） - 专利：WO/2026/147218 - 分子：异喹啉衍生物 - 核心：抗皱抗炎活性，用于化妆品、药妆和健康功能食品 八、抗炎止痛&呼吸小分子（A61P29/00，炎症、疼痛、COPD） 1. 翊石医药（上海）Innovstone Therapeutics - 专利：WO/2026/146429、WO/2026/145487（2项合并） - 靶点：TNFα信号通路 - 分子：芳香杂环类TNFα信号调节剂 - 核心：心脏安全性优异，广谱抗炎，覆盖神经、心血管、代谢、肿瘤、眼科多领域炎症疾病 2. 京新药业（上海研发中心）Jingxin Pharmaceutical - 专利：WO/2026/146318、WO/2026/145797（2项合并） - 靶点：毒蕈碱乙酰胆碱受体/Sigma受体双激动剂 - 分子：新型环类衍生物 - 核心：双通路调控，用于精神分裂症、帕金森、阿尔茨海默病、抑郁症等神经精神疾病 3. 山东杰威医药 Jewim Pharmaceutical (Shandong) - 专利：WO/2026/144676 - 分子：瑞维生（Revefenacin）三苯乙酸盐及吸入粉雾剂 - 核心：长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）新盐型，制剂稳定性高、肺部有效部位沉积率高，用于COPD治疗 4. 海南世博康医疗科技 Hainan Shibeikang - 专利：WO/2026/145656 - 靶点：钠通道（Na⁺ channel）阻断+抗炎 - 分子：氨基卤代苄基/杂环衍生物 - 核心：高钠通道阻断活性和抗炎作用，临床应用潜力大 5. Heal Rapidly（美国） - 专利：WO/2026/146207 - 配方：酸+醇复合酸性外用组合物 - 核心：简单高效，修复体表损伤、抑制局部炎症、缓解疼痛和感染，皮肤外用 行业小结 1. 企业名称经逐篇核对修正：Beone为百济神州苏州小分子基地、Inflamax为广州安炎达、Medilink为苏州宜联生物、Innovstone为上海翊石医药、Etern为上海/无锡奕拓医药，均已更正为官方中文名称。 2. 肿瘤小分子创新密度最高：本期抗肿瘤小分子覆盖AI设计分子（英矽智能CDK2/4）、表观遗传抑制剂（齐鲁KAT6A/B、广州生医健院BRD7/9）、蛋白降解全技术路线（塔吉瑞c-Met PROTAC、海创VAV1降解剂、成都先导CRBN分子胶、宜联PROTAC前药、韩国AR ATTEC、美国CIP）、合成致死（Tyra WRN、Tango多靶点）、免疫激动（博锐STING）、代谢靶点（Nimbus SIK2、Boyce Thompson FXR）、核药螯合剂（南京诺瑞特）、天然产物制剂（Yeditepe姜黄素）等多元方向。 3. 后期专利护城河持续加固：晶型/盐型/无定形/氘代改良专利密集出现，NewAmsterdam对Obicetrapib（CETP）一口气布局5件生命周期专利，豪森、齐鲁、正大天晴、Pharmatrophix、Oscotec等均有晶型盐型专利，体现临床后期精细化管线管理策略。 4. 国内药企多点差异化布局：恒瑞小分子GLP-1RA（2件）、百济神州KEAP1-CUL3、东阳光心肌肌球蛋白、海创/塔吉瑞/先导/宜联蛋白降解矩阵、安炎达COX-2、广东省人民医院防脱白MEC1、南京诺瑞特核药螯合剂、云顶新耀可电离脂质，覆盖代谢、肿瘤、神经、皮肤、核药、递送多赛道。 5. 新技术与老药新用并行：AI药物设计（英矽智能）、生物分子凝聚体调控（Dewpoint TDP-43）、CIP化学邻近诱导（Shenandoah）、ATTEC自噬降解（韩国）、deciparticle纳米递送（Sapu Nano）等前沿技术持续产出；同时格列齐特改善认知、TYK2抑制剂治毛发红糠疹、4-AP类似物抗肿瘤、衣康酸前药抗炎、姜黄素纳米制剂等老药/天然产物新用途开发成本低、转化快。 数据来源：WIPO PATENTSCOPE数据库，2026年7月9日公开PCT专利，IC_EX分类号覆盖A61P35/00（抗肿瘤）、A61P25/00/28（神经）、A61P9/00（心血管）、A61P3/10（代谢/糖尿病）、A61P27/02（眼科）、A61P37/00（免疫）、A61P17/00（皮肤）、A61P29/00（抗炎止痛）。 注：本期抗肿瘤领域专利多达100件，本文系统梳理了所有小分子相关专利；大分子生物药专利（ADC、双抗、CAR-T/TCR-T、AAV基因治疗、融合蛋白、多肽、RNAi、纳米抗体、外泌体等34件）将在下期单独解读。 |（注：部分内容可能由 AI 生成）

点击蓝字 关注我们 JY Lab 文献学习 标    题：Farnesylation-driven KRAS phase separation promotes colon tumor growth 期    刊：Cell 通讯作者：胡颖 发表时间：2026.5.27 影响因子：42.5 1.作者简介 胡  颖 哈尔滨工业大学教授，博士生导师，生命学院院长，工信部重大慢病防控科学技术与智能装备重点实验室主任，国家自然科学基金委杰出青年基金获得者。主要研究领域包括肿瘤细胞治疗抵抗分子机制及相关靶向策略研究、肿瘤微环境免疫耐受分子机制研究。 研究内容： 肿瘤细胞与免疫微环境的互作机制研究 细胞死亡分子机制研究 长链非编码RNA在肿瘤免疫调控中的作用和机制研究 代表性成果： 以通讯作者在Cancer Cell, Molecular cell, Nature Index Journal, Journal of Clinical Investigation, Proc Natl Acad Sci USA, Cell Death and Differentiation, PloS Biology 等期刊发表多篇研究性论文。 2.研究背景 RAS原癌基因编码一类小GTP酶，可在无活性的GDP结合态与活化的GTP结合态之间循环切换。结合GTP的活化型RAS是关键信号枢纽，它能够结合下游效应分子，将受体酪氨酸激酶接收的胞外信号向下传导，激活PI3K/AKT/mTOR、RAF/MAPK等多条级联信号通路，最终促进细胞增殖、侵袭转移，介导肿瘤细胞免疫逃逸。       KRAS被上游信号激活机制：可溶性配体分子（如表皮生长因子EGF、血小板衍生生长因子PDGF、成纤维细胞生长因子FGF）作为第一信使与受体结合，受体均属于受体酪氨酸激酶，受体与相应生长因子结合后发生二聚化和自身磷酸化，GRB作为接头蛋白发挥分子桥梁的功能，它通过其SH2结构域识别并结合磷酸化的活化受体；通过其SH3 结构域结合SOS（鸟嘌呤核苷酸交换因子GEF），SOS被GRB从胞质招募至膜上后，即可与膜上的KRAS相互作用，催化KRAS从GDP结合状态转换为GTP结合状态，从而激活下游。SHP2（含SH2结构域的磷酸酶）一方面促进GRB-SOS的招募，另一方面通过去磷酸化负调控分子来解除对KRAS的抑制。RAS-GRF是另一种GEF，主要在神经元中表达，受cAMP、Ca²⁺信号调控，也能激活KRAS。下游被激活的RAF‑MEK‑ERK通路促进细胞增殖、分化、存活；PI3K‑AKT‑mTOR通路促进细胞生长、代谢、存活、抗凋亡；RALGDS通路调控细胞迁移、囊泡运输、内吞；TIAM1/RAC1通路调控细胞骨架、细胞形状、迁移；PLCε通路调控磷脂酰肌醇信号。 当RAS基因发生突变，会大幅削弱自身水解GTP的催化能力，造成RAS蛋白持续异常活化。在KRAS、NRAS、HRAS三种主要亚型中，KRAS突变最为高发，可见于90%的胰腺癌、50%的结直肠癌以及30%的肺腺癌。KRAS突变以单碱基错义突变为主，98%的突变发生在第12号密码子（G12），第13号密码子（G13）和第61号密码子（Q61），主要有KRAS G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A。KRAS突变的分布随癌症类型而异，如非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的变异为G12C，占NSCLC中KRAS突变的40%，其次是G12V（19%）和G12D（15%），而胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的为G12D和G12V。 新生成的RAS在细胞质中与法尼基转移酶结合（法尼基化）。法尼基化与其他修饰的不同：一旦发生不可逆转，是所有其他修饰和膜定位的先决条件，而其他修饰大多是动态可逆的、在法尼基化基础上发挥作用。法尼基化提供必需的膜定位能力以及疏水性。 法尼基化的RAS被递送至ER， Rce1内切蛋白酶切除CAAX基序中的AAX三肽，ICMT介导羧基甲基化，K-RAS4B直接前往质膜（B是KRAS通过选择性剪接产生的外显子。人类KRAS基因包含两个可选择剪接的外显子，当mRNA包含外显子4B时，翻译出的蛋白质亚型称为K-RAS4B，K-RAS4B的mRNA表达量远高于K-RAS4A），H-RAS/N-RAS去往高尔基体发生棕榈酰化，并从囊泡转运到质膜。 既往研究认为RAS依托细胞膜启动信号传导，但活细胞荧光成像结果显示，标记荧光的RAS蛋白可在高尔基体、胞内体、细胞质等多个亚细胞结构间穿梭转运，但具体如何转运、以什么形式转运仍未可知。 KRAS的成药之路历经四十余年曲折，从1982年首次被鉴定为人类癌基因后，因蛋白表面光滑缺乏传统结合口袋而长期被冠以“不可成药”的标签。在2013年出现了转机，Shokat团队发现KRAS G12C突变体特有的Switch-II口袋，并设计出共价抑制剂将其锁定在失活的GDP结合状态，开创了靶向突变体的新范式。这一突破最终催生了2021年全球首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib（索托拉西布）的加速批准，随后Adagrasib（阿达格拉西布）等药物相继问世。 然而，目前存在的临床问题：疗效有限、耐药迅速，获得性耐药（如继发性突变与旁路激活）迅速出现促使研发重点转向第二代“ON/OFF”双态抑制剂、泛KRAS抑制剂及靶向蛋白降解（PROTAC）等新型策略，以期实现更持久的临床获益。 HMG-CoA是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A，是胆固醇合成途径中的一个关键中间代谢物，由乙酰辅酶A缩合生成。 它的具体药理机制是：通路起始于HMG-CoA，在HMG-CoA还原酶的催化下转化为甲羟戊酸，而这一限速步骤正是他汀的竞争性抑制靶点。甲羟戊酸经连续两步磷酸化生成异戊烯基焦磷酸（IPP），IPP可异构化为二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP），二者缩合生成香叶基焦磷酸（GPP），再经IPP的逐步加成依次生成法尼基焦磷酸（FPP，15碳） 和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP，20碳）。FPP作为关键分支中间体，一部分进入甾醇合成途径生成胆固醇、角鲨烯、多萜醇和泛醌等重要细胞产物；另一部分则直接作为法尼基供体，通过法尼基转移酶修饰 RAS、Rheb和PTP4A3等蛋白。GGPP则由 FPP 与IPP缩合产生，作为香叶基香叶基供体，主要修饰Rho、Rac和Cdc42等蛋白。这两类异戊二烯化修饰对上述小G蛋白的膜锚定和信号功能至关重要。他汀通过抑制HMG-CoA还原酶，同时阻断FPP和GGPP的生成，从而抑制RAS的活性，这也是他汀发挥抗癌效应的关键分子基础。上图中提到的瑞舒伐他汀药物就是目前临床上常用于治疗高胆固醇血症的药物。 生物分子凝聚物的三大核心功能特性： 1.区室化：凝聚物如何将功能相关分子浓集、排除无关分子。凝聚物将参与同一生物学过程的蛋白质和RNA高度富集，这能加速生化反应、“过滤”作用避免了副反应或干扰； 2.定位：凝聚物如何锚定到细胞内的特定位置（细胞核或细胞膜）、凝聚物能够在特定的亚细胞位置发挥功能，实现空间精确调控； 3.调控：凝聚物的形成、性质和选择性分配如何被细胞调控。 影响相分离的因素： 磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等可以改变蛋白质的电荷、疏水性或多价性，从而促进或抑制相分离； RNA既可以作为支架促进凝聚物形成，也可以作为缓冲剂抑制相分离； 不同的凝聚物吸引特定的分子。 越来越多的研究发现LLPS不再仅是基础生物学现象，更作为连接肿瘤发生机制与治疗干预的桥梁，在持续增殖信号、逃避生长抑制、免疫逃逸、无限复制潜力、肿瘤相关炎症、激活侵袭与转移、诱导血管生成、基因组不稳定与突变、抵抗细胞死亡、细胞能量代谢的去调控化中几乎都涉及液-液相分离 (LLPS)形成的生物分子凝聚物，为抗癌策略的研发提供了新的逻辑起点。 靶向相分离（LLPS）的药物研发是一个新兴领域，目前多数处于临床前及早期临床阶段，但也有老药新用如Cobimetinib (考比替尼)、他汀类药等等。此外，直接靶向相分离的小分子处于蓬勃发展中，已诞生首批进入临床试验的候选药物。以Dewpoint Therapeutics公司为例，其候选药物DPTX3186已进入临床阶段，靶向Wnt/β-catenin信号通路中的核心转录因子β-catenin，将其重新分布，使其无法启动转录，导致其调控的促癌基因表达下调，从而选择性地阻断致癌性的Wnt信号，最终杀死肿瘤细胞。该药已获得FDA授予的孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation） 与快速通道资格（Fast Track Designation），截至2026年2月4日，该项目的Ⅰa/Ⅱa 期临床试验已完成首例受试者给药。该研究针对晚期实体瘤患者，重点聚焦胃癌适应症。 3.研究内容 一、内源性KRAS可形成凝聚体，并与结肠癌的不良预后相关 图1 研究的开端是该团队一次偶然的发现，研究团队主要聚焦于肿瘤方向的研究，在进行KRAS和结肠癌病理相关性论证中，发现结肠癌病理组织中KRAS的免疫荧光信号有显著性的上调（图1A）。但是进一步的临床相关性分析表明KRAS的表达水平与结肠癌的分期、分级、淋巴结转移以及预后情况均无明显相关性（图1B-E）。 图2 作者对数据进一步分析显示，肿瘤组织中的KRAS免疫荧光染色呈现胞质状聚集（图2A），这种聚集是否是近年来研究热门的相分离呢？是否与病理存在相关性呢？ 作者从临床出发，建立对KRAS凝聚体的定量指标并探究临床病理相关性。首先，作者对含有KRAS凝聚体的阳性细胞以及单位面积内凝聚体的面积进行统计，发现二者均在肿瘤组织中显著上调（图2B）。 进行病理相关性分析后，结果显示无论是KRAS凝聚体的阳性细胞比例还是单位面积内KRAS凝聚体的数量均与结肠癌分期、分级、淋巴结转移呈现显著的相关性（图2C-E）。 最后作者又进行生存曲线的分析，发现KRAS凝聚体越多，患者的整体生存率越低，预后ROC曲线结果显示无论是KRAS凝聚体阳性细胞比例还是单位面积内凝聚体的数量均对患者预后有一个较好的预测效果（图2F,G）。同时，作者对比了使用KRAS凝聚体与现有临床肿瘤分期的金指标来预测疾病预后，KRAS凝聚体能够与临床分期互补，构建一个更好的预测模型（图2H）。 二、KRAS发生液-液相分离 图3 为了确证其是否是由于相分离产生的凝聚体，作者首先在不同结肠癌细胞中进行KRAS染色，结果显示在KRAS突变的肿瘤细胞系中凝聚体的数量明显增加（图3A,B）。 为了分析凝聚体的性质，作者进行了一个TritonX-100的细胞组分分离实验（图3C）。TritonX-100是一个表面活性剂，其能够破坏并溶解所有的脂质双分子层，释放包裹在里面的蛋白，但是无法溶解无膜凝聚体，因此作者进行温和裂解保持膜结构的完整，而后使用低速离心沉降未裂解细胞、大细胞碎片以及细胞核，再对上清中进行TritonX-100处理，共得到三个组分，作者所关注的是tritonX-100处理后的pellet1，其主要是无膜细胞器以及细胞骨架残渣。作者选用了内质网膜蛋白CNX作为可溶性组分的代表，选择了P-bodies成员DCP1B作为无膜细胞器的代表来验证方法的可行性，P1主要是无膜细胞器，而P2则是细胞中天然可溶的蛋白。结果显示可溶性蛋白CNX都在P2中，而DCP1B在P1和P2均有较多的分布（图3D,F），作者所关注的KRAS也在P2和P1中均有分布，表明其位于无膜细胞器中。 图4 随后，作者又设计了一个实验来验证KRAS形成相分离的阈值。首先其在KO细胞上过表达GFP-KRAS进行流式分选，将其表达量按照极低表达、低表达、中表达和高表达分选出四类细胞进行相分离考察，结果显示KRAS表达越高的细胞其凝聚体越多（图4G）。之后作者又使用纯化的GFP-KRAS蛋白与WB结果建立了一个标准曲线，当X=0时，蛋白浓度约为0.2242ng，换算为21nM，同时作者使用质谱技术检测出细胞中的KRAS蛋白浓度也接近21nM（图4H），这表明生理状态下KRAS即以凝聚体形式存在。 图5 接下来，作者进行了长时程颗粒考察发现，颗粒具有流动性，并比较长短轴比对颗粒进行了定性，ratio接近于1时其近圆形，大于1则是椭圆形，结果显示KRAS凝聚体具有多样性，多数呈现类圆形，但是也有一定的非球形颗粒（图5F,G），在细胞内可能是动态变化的。通过FRAP实验发现，其荧光漂白后迅速进行了荧光恢复（图5H,I），表明其发生的是液-液相分离。 图6 1,6-己二醇分子间含有6个碳原子的脂肪族碳氢长链，具有强疏水性，它能特异性地插入到蛋白质分子的疏水界面中，竞争性地阻断并破坏维持相分离的多价弱疏水相互作用，解聚液态凝聚体。它能够破坏KRAS在P1里的分布，消除胞质的KRAS相分离（图6I,J）。 体外纯化的KRAS无论是否携带荧光标签，在促拥剂的作用下均能够形成相分离（图6M），并且使用FITC替代GFP标签，KRAS仍能够发生聚集（图6N）。此外，KRAS也能够响应蛋白浓度（图6P,Q）和盐离子浓度（图6R）产生相分离。且在分子水平进行FRAP实验，仍能够观察到其荧光漂白后的恢复以及动态融合（图6T,U）。 图7 那么驱动KRAS形成液态凝聚体的关键是什么？ 作者针对KRAS相分离的关键区段IDR进行预测，结果显示KRAS结尾的高变区HVR是IDR区段，而这个HVR区段是KRAS发生法尼基化的关键区段，其存在CAAX基序，能够被法尼基转移酶识别并进行后续反应，185位点的半胱氨酸则是其修饰的关键位点（图7A,B）。作者针对这些潜在的关键区段进行考察，结果显示HVR区段截断、CAAX基序截断以及185位点突变均能够抑制相分离（图7C,D）。同时，作者也针对HVR区段的每个氨基酸进行了突变（图7E），结果显示仅有185能够显著影响相分离。 图8 185作为KRAS法尼基化的关键位点，那是否法尼基化是其相分离的关键呢？ 作者探究发现，使用法尼基化转移酶抑制剂能够显著抑制相分离，而使其下游负责切割AAX基序的RCE1敲低或者使用负责甲酯化的ICMT抑制剂均对KRAS的相分离无明显影响（图8G-I），表明KRAS的法尼基化对其相分离是关键的。 图9 KRAS-C185突变干扰其相分离，法尼基化转移酶抑制剂干扰KRAS相分离，RCE1敲低以及ICMT抑制剂不影响KRAS相分离，KRAS相分离依赖于法尼基化增加的疏水性，疏水性是驱动蛋白相分离的共性规律，这是先前实验得出的结果，那么KRAS凝聚体的功能是什么？ KRAS中的半胱氨酸-缬氨酸-异亮氨酸-甲硫氨酸（CVIM）基序易发生法尼基化，而半胱氨酸-半胱氨酸-异亮氨酸-亮氨酸（CCIL）基序则主要被香叶基香叶基化修饰。值得注意的是，将 CVIM 替换为 CCIL 的突变仍能有效诱导KRAS凝聚（图9F）。UCSF ChimeraX分析表明，这两种修饰均能赋予KRAS及其 CCIL 形式表面残基疏水性（图9J）。 为验证疏水性驱动相分离的假设，研究者设计了疏水性梯度实验：将不同脂质修饰的膜定位信号肽融合到GFP上，观察其相分离能力。结果显示：Lyn（肉豆蔻酰化+棕榈酰化，双脂锚定，极高疏水性） 和GAP43（棕榈酰化，中等疏水性） 均能形成凝聚体，而MARCK（肉豆蔻酰化，低疏水性） 和CDC42-HVR（香叶基香叶基化，20碳超长链，极强疏水性） 也能形成凝聚体（图9K-L、G）。进一步用其中一种疏水性酰化修饰结构域——Lyn（1-10）疏水基序替换了KRAS中的法尼基化基序（CVIM），该基序同样能够激活KRAS的PS活性（图9M）。这些数据表明，法尼基的疏水性可能是驱动KRAS PS活性的关键因素。该结果表明：疏水性是驱动蛋白质相分离的共性物理规律，引入足够强的疏水基团足以驱动GFP等非相分离蛋白发生液-液相分离。 三、KRAS凝聚体促进KRAS蛋白的加工与转运 KRAS-C185突变干扰其相分离，法尼基化转移酶抑制剂干扰KRAS相分离，RCE1敲低以及ICMT抑制剂不影响KRAS相分离，KRAS相分离依赖于法尼基化增加的疏水性，疏水性是驱动蛋白相分离的共性规律，这是先前实验得出的结果，那么KRAS凝聚体的功能是什么？ 图10 研究者利用EGF（表皮生长因子） 刺激LoVo细胞，在多个时间点检测KRAS的动态分布变化。结果显示总KRAS水平在EGF刺激后0-60分钟内保持恒定（图10A）。ER组分分离显示KRAS在10分钟开始富集，15分钟达峰值（图10B）。膜组分显示KRAS在15分钟开始富集，30分钟达峰值（图10C）。关键发现来自凝聚体（P1不溶组分）分析：KRAS在5分钟即开始增加，15分钟达到峰值（图10D）。免疫荧光染色直观显示EGF刺激后KRAS凝聚体的数量和面积均显著增加（图10E）。将以上数据整合于同一时间轴进行对比，清晰呈现时序关系：KRAS凝聚体的增加（5 min）早于其在内质网的富集（10 min）和质膜的富集（15 min）（图10F）。 KRAS能够响应EGF的信号引发下游的ERK磷酸化是癌症中的经典通路，其依赖于其KRAS法尼基化后到质膜上进行信号传导。可见在EGF短时间刺激后，ERK的磷酸化明显增加，并且伴随着KRAS在法尼基化的过程中先到内质网膜上被切割后到质膜上发挥作用的，这过程KRAS的凝聚体也在持续增加，这些信号还有时间促发，可见ERK磷酸化和KRAS凝聚体最先响应，伴随着KRAS在内质网膜上的增肌，随后ERK的磷酸化伴随质膜上KRAS的增加而同步增加，其一定程度表明了KRAS凝聚体参与了EGF的信号传导过程，KRAS相分离是EGF信号传导的早期响应事件，可能作为上游信号促进后续KRAS向ER和质膜的加工转运。 图11 研究者使用1,6-己二醇（相分离破坏剂）处理细胞，检验KRAS响应EGF是否依赖于相分离能力。结果显示：对照组中EGF刺激可诱导KRAS在ER的富集（10-15 min）；而1,6-己二醇处理组中，EGF诱导的ER富集被显著抑制（图11B左）。定量分析证实了该差异的统计学显著性（图11B右）。图11C进一步显示：1,6-己二醇处理不仅破坏KRAS凝聚体（P1组分减少），还抑制了EGF诱导的ERK磷酸化（pERK），同时质膜KRAS富集也减少。pERK是MAPK通路活化的直接标志，其下降表明KRAS信号传导受阻。该组实验结果证明：EGF诱导的KRAS信号激活需要完整的相分离能力相分离被破坏后，KRAS无法有效转运至ER和质膜，MAPK信号通路无法正常激活。 图12 为探究EGF刺激引发的KRAS凝聚体的变化，作者进行了IP质谱分析，使用流式分选区分KRAS凝聚体和游离态。FACS 技术分选GFP-KRAS凝聚体颗粒（图12G），GO富集分析显示，EGF刺激后KRAS凝聚体内上调的差异蛋白主要富集于内质网膜相关功能（图12H）。散点图中，每个点代表一种差异蛋白，红点表示上调（Ratio>2），蓝点表示下调（Ratio<0.5），RCE1（负责切除KRAS CAAX基序的内切蛋白酶）是上调最显著的蛋白之一（图12I）。由组分分析结果可以得出：EGF引起KRAS凝聚体内变化蛋白主要富集于内质网，其中就有法尼基化中的切割蛋白RCE1。 图13 免疫共沉淀实验证实：从分选的GFP-KRAS凝聚体中免疫沉淀KRAS，可检测到RCE1的共沉淀，且该结合随EGF处理时间（0-30 min）增加而增强，同时pERK水平也随时间上升（图13J）。在非凝聚体组分中，KRAS-RCE1的结合相对较弱且不随EGF变化（图13K）。SIM超分辨成像进一步显示RCE1与KRAS在凝聚体中共定位（图13L）。对于聚集成分和非聚集成分，可见KRAS在聚集成分受到EGF刺激后与RCE1的互作明显增加，而在非聚集成分中则无明显变化。综上，KRAS凝聚体通过空间区室化将KRAS与加工酶RCE1局部浓集，促进KRAS的成熟加工。 图14 KRAS表达下调可抑制 EGF 诱导的RCE1聚集（图14M）。 研究者通过构建一系列KRAS功能突变体，系统解析相分离与信号传导的因果关系。他们比较了四种KRAS构建体（图14N）： FL（全长野生型）：具备相分离、膜定位和效应器结合全部功能，pERK和pAKT显著升高 ΔHVR：缺失HVR区，既不能相分离也不能膜定位，pERK/pAKT无升高 C185S：法尼基化位点突变，既不能相分离也不能膜定位，pERK/pAKT无升高 HVR：仅含HVR区，无GTPase结构域，具备相分离和膜定位，但无效应器结合功能，pERK/pAKT无升高 与其他突变体或 GFP 对照组相比，FL KRAS能显著增强pERK活性，且未改变ERK总表达量。 Lyn-KRAS ΔHVR突变体（用Lyn的膜定位信号替换HVR→具备相分离和膜定位能力，但缺少与RCE1相互作用的序列）能部分恢复ERK磷酸化，较ΔHVR显著升高，但仍低于WT（图14O）。这证明相分离+膜定位是信号传导的必要条件，而完整的效应器结合结构域则是充分条件。综上数据：KRAS相分离和随后的膜定位对其信号传导功能至关重要，两者缺一不可。 四、部分他汀类药物可抑制KRAS凝聚体的形成 KRAS响应EGF信号发生相分离，响应EGF信号依赖其相分离能力（可被1,6-己二醇干预），且EGF引起KRAS凝聚体内变化蛋白主要富集于内质网膜，介导RCE1成簇分布，同时研究者探索出KRAS相分离和膜定位对其信号传导至关重要，那么KRAS凝聚体能够被干预吗？是否能找到一种能够破坏KRAS LLPS的化学制剂？ 图15 为此，研究者筛选了包含747种FDA批准的小分子药物库（基于其临床应用潜力），在该库中仅他汀类药物——特别是瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀——被证实能完全消除KRAS的 LLPS（图15上A）。四种他汀在0、1、5、10、20 μM梯度处理下，匹伐他汀（Pitavastatin）和辛伐他汀（Simvastatin） 在低浓度（1-5 μM）即几乎完全清除凝聚体；阿托伐他汀（Atorvastatin） 需要较高浓度（10-20 μM）；瑞舒伐他汀（Rosuvastatin） 即使在20 μM也仅部分抑制（图15B）。这一效价梯度与他汀的亲脂性排序完全一致，亲脂性越强（匹伐他汀≈辛伐他汀 > 阿托伐他汀 >> 瑞舒伐他汀），越易穿透细胞膜进入细胞，对HMGCR的抑制越强，进而更有效减少GGPP供应。但是两种他汀类药物无作用，如喷司他汀和西司他汀（图15下A）。该结果提示：破坏KRAS凝聚体可能是他汀类药物抗肿瘤效应的新机制。 图16 已知HMGCR催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（MVA） ，其下游甲羟戊酸通路进一步产生FPP、GGPP等异戊二烯焦磷酸中间体（图16左C）。其中，FPP是KRAS法尼基化的直接供体，而GGPP主要参与蛋白质香叶基香叶基化。为验证匹伐他汀破坏KRAS凝聚体依赖甲羟戊酸通路，研究者进行了代谢物回补实验。活细胞成像及定量结果显示，匹伐他汀单独处理几乎完全清除GFP-KRAS凝聚体,而补充MVA可绕过HMGCR抑制，恢复下游异戊二烯代谢物供应，从而恢复KRAS凝聚体形成。值得注意的是，GGPP回补同样能够恢复KRAS凝聚体（图16D），提示恢复下游脂质修饰相关代谢能力可抵消匹伐他汀的抑制作用。WB结果进一步显示，匹伐他汀显著降低法尼基化KRAS水平，而加入MVA或GGPP后，法尼基化KRAS信号恢复至接近对照水平（图16右B，C）。 上述实验结果表明，他汀类药物的靶点是HMGCR，其是法尼基化供体的上游，抑制HMGCR导致法尼基化降低从而抑制KRAS相分离，但在抑制HMGCR的基础上（匹伐他汀处理）补充下游代谢物MVA和GGPP能够恢复KRAS的法尼基化从而恢复相分离能力，表明恢复KRAS法尼基化能够阻断他汀类药物对凝聚体的干扰。 图17 研究者进一步检测匹伐他汀对动态信号响应的影响。在无匹伐他汀条件下，EGF刺激（100 ng/mL,15 min）可诱导KRAS凝聚体数量显著增加；经匹伐他汀（5 μM,24 h）预处理后，基础凝聚体水平已大幅降低，EGF诱导的额外凝聚体形成也被完全抑制Pitavastatin+EGF组与Pitavastatin组无显著差异（图17E）。EGF刺激可诱导KRAS向质膜富集（表现为膜上绿色荧光信号增强，匹伐他汀预处理后，KRAS的质膜定位信号显著减弱，且EGF诱导的膜富集效应被消除（图17F）。该结果说明，他汀不仅能破坏基础状态下KRAS凝聚体的稳态，还能阻断生长因子刺激诱导的动态凝聚体形成和膜转运，从而有效抑制KRAS信号通路的激活过程。 五、抑制KRAS凝聚体的形成可抑制肿瘤生长 由于KRAS是一个重要的肿瘤驱动基因，于是研究者们继续探究KRAS相分离能够影响肿瘤发生发展。 图18 研究者从多个层面验证KRAS相分离对肿瘤生长的驱动作用。首先在体外细胞水平进行MTT实验，在KRAS敲除（KO）的HCT116细胞中，回补WT KRAS可完全恢复细胞增殖能力（与亲本细胞相当）；回补ΔHVR（相分离/膜定位双缺陷）的细胞增殖率与KO细胞相当，无法恢复；而回补Lyn-KRAS ΔHVR（具备相分离+膜定位能力）的细胞增殖得到显著恢复（图18B）。结晶紫染色实验结果呈现一致趋势（图18C）。在异体移植小鼠体内模型中：WT KRAS和Lyn-KRAS ΔHVR组形成较大的皮下肿瘤，ΔHVR组肿瘤体积显著缩小（图18A，B，C），同一实验，作者在异体移植的肿瘤内观察到KRAS凝聚体的变化（图E，F）。由实验结果可得出，KRAS相分离是驱动体内外肿瘤增殖的关键因素，相分离缺失直接导致肿瘤生长受阻。 图19 研究者构建KRAS G12C（激活性突变）和G12C/C185S（激活性突变+法尼基化/相分离双缺陷）突变体并进行功能对比。MTT实验显示G12C突变有效恢复癌细胞增殖，而G12C/C185S无法恢复（图19E）。G12C可恢复pERK和pAKT水平，G12C/C185S不能（图19F）。异体移植模型显示，G12C组肿瘤快速生长，G12C/C185S组肿瘤显著缩小（体积减小约70%）（图19G-I）。 APCmin/+ 小鼠是经典的结直肠癌遗传模型，小鼠体内的Apc基因发生了突变（Min：Multiple Intestinal Neoplasia，即多发性肠道肿瘤）。由于Apc缺失，小鼠肠道会自发产生大量腺瘤，非常接近人类结直肠癌的早期演变过程。在APC^(min/+) 小鼠结肠类器官模型中，G12C突变促进类器官形成大型囊泡状结构，而G12C/C185S突变产生的类器官明显较小（图19K）。      为了进一步区分“法尼基化”本身与“凝聚体形成”对KRAS致癌功能的贡献，研究者构建了DnaJB1-KRAS G12C融合蛋白。DnaJB1是一种可干扰蛋白凝聚体形成的分子伴侣相关结构域；将其融合到KRAS G12C后，并未明显降低KRAS的法尼基化水平，但显著削弱了KRAS凝聚体形成能力（图19M，N）。功能实验显示，与KRAS G12C相比，DnaJB1-KRAS G12C诱导细胞增殖、类器官生长和异种移植瘤生长的能力均明显下降（图19O，P，R）。这一结果说明，仅有KRAS G12C激活性突变和法尼基化修饰并不足以完全解释其促肿瘤作用；法尼基化驱动的凝聚体形成同样是KRAS促进肿瘤生长的重要环节。 图20 此外，研究者进一步在体内验证匹伐他汀抑制肿瘤生长是否依赖于KRAS凝聚体/膜定位这一机制。结果显示，匹伐他汀可显著抑制结肠癌异种移植瘤生长，而补充MVA和GGPP后，其抑瘤作用明显减弱，提示该效应与甲羟戊酸通路下游脂质修饰受抑有关。另一方面，研究者回补具有凝聚体形成和膜定位能力的Lyn-KRAS ΔHVR后，匹伐他汀对肿瘤生长、pERK和Ki-67表达的抑制作用被部分抵消，KRAS凝聚体减少的现象也相应减弱（图20G–L）。这些结果说明，KRAS凝聚体形成及其质膜定位是KRAS驱动结肠癌生长的重要环节；匹伐他汀正是通过干扰这一过程，从而发挥抑制肿瘤生长的作用。 六、抑制KRAS凝聚可增强结肠癌对G12Ci的治疗反应 KRAS G12Ci耐药性与RAS信号通路的重新激活相关。鉴于KRAS凝聚体在调控KRAS信号传导中的关键作用，研究者进一步探究KRAS凝聚体是否影响癌细胞对G12C的耐药性？ 图21 AMG 510 (Sotorasib)是首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，可与KRAS G12C突变蛋白第12位半胱氨酸发生共价结合，将其稳定在非活性的GDP结合状态，从而抑制KRAS下游致癌信号通路。AMG510虽然能有效干预肿瘤生长，但是其也存在较大的耐药性问题。因此研究者进行患者KRAS G12C肠癌组织异体移植，进行六个循环，持续九个月的给药建立耐药小鼠模型。耐药模型的建立策略：将KRAS G12C突变患者来源的肿瘤组织移植到NSG小鼠，经6轮约9个月的AMG 510给药-停药-再给药循环，筛选出对AMG 510不再响应的耐药株（图21左），后续进行他汀和AMG510给药。他汀、AMG510以及联合给药均能抑制未耐药小鼠的肿瘤生长。AMG510对耐药小鼠已经基本无作用，但是单独他汀给药能明显抑制肿瘤，他汀联合AMG510给药则有更强的抑制作用（图21B-D）。小鼠组织的KRAS染色也能观察到其对KRAS凝聚体的干扰作用（图21H，I），以及对下游信号传导的抑制（图21F）。 图22 此外，作者在耐药小鼠模型上进行KRAS的敲低，也能观察到肿瘤进展的抑制，与基于KRAS相分离抑制剂有类似的效果（图22A-D）。之后，研究者进行KRAS激活突变体及其相分离和膜定位能力丧失突变体的异体移植瘤上进行AMG510的给药，发现其能够进一步抑制肿瘤生长，起到1+1＞2的效果。这些数据进一步证实，靶向抑制KRAS凝聚是增强KRAS抑制剂疗效的潜在策略。 4.总结 本研究通过系统的实验设计，形成了从临床观察到机制阐明再到转化应用的完整科学链条： 现象：KRAS在结肠癌组织中形成细胞质凝聚体，其水平与晚期肿瘤、淋巴结转移和不良预后相关。这一发现将研究关注点从“KRAS表达量”转向“KRAS空间分布状态”。 机制：KRAS的LLPS由其高变区C185位的法尼基化修饰驱动。法尼基化引入的15碳疏水脂质链是相分离的直接物理驱动力，疏水性强弱与相分离能力呈正相关。 功能：KRAS凝聚体通过招募RCE1到内质网促进KRAS的成熟加工和膜转运，是KRAS信号传导的关键平台——相分离和膜定位对KRAS激活下游MAPK信号缺一不可。 应用：FDA药物筛选发现他汀可靶向破坏KRAS相分离，单独使用或与G12Ci联用均可抑制肿瘤生长，并能有效克服G12Ci耐药，为临床联合治疗提供了新策略。 END 供稿丨黄依丹 林冬冬 编辑丨耿若楠 吴谨 审核丨史鸿路

来源：新浪财经-鹰眼工作室 6月12日，百济神州公告，聘任Xiaodong Wang（王晓东）先生为公司董事。 资料显示，Xiaodong Wang（王晓东），男，美国国籍，博士学位，公司的联合创始人。自2011年起，王博士一直担任公司的科学顾问委员会主席，并自2016年起担任公司董事。王博士于1984年获得北京师范大学生物学理学学士学位，并于1991年获得德克萨斯大学西南医学中心的生物化学博士学位。王博士于1997年至2010年担任Howard Hughes Medical Institute的研究员，并于2001年至2010年担任德克萨斯大学西南医学中心生物医学科学的George L.MacGregor杰出讲座教授职务。2003年王博士被聘任为北京生命科学研究所第一任共同所长，目前担任北京生命科学研究所所长。2004年至2008年，王博士创立Joyant Pharmaceuticals, Inc.。王博士于2004年当选美国国家科学院院士，并于2013年当选中国科学院外籍院士。2018年至今，王博士作为联合创始人创立Sironax Inc.并担任董事会主席，同时担任Sironax（BVI）Co., Ltd.、Sironax USA,Inc.、维泰瑞隆（香港）生物科技有限公司及维泰瑞隆（北京）生物科技有限公司董事长。2020年至今，王博士担任清华大学讲席教授。 根据2025年报数据，剔除独立董事、监事会主席、监事后，百济神州共有11位董事和高级管理人员。从年龄看，百济神州董事和高级管理人员平均年龄为60岁，年龄中位数为62岁，其中，董事Anthony C.Hooper年龄最高为70岁，首席财务官Aaron Rosenberg年龄最小为49岁。从薪酬看，董事和高级管理人员合计领取报酬6858.84万元，平均薪酬1259.61万元，年薪中位数为942.87万元。其中，董事会主席、首席执行官、董事及联合创始人John V. Oyler（欧雷强）薪酬最高为2102.92万元，高级副总裁及总法律顾问Chan Lee薪酬最低为897.09万元（2025年任期不满1年的不参与统计）。 近三年董事和高级管理人员薪酬方面，2023年薪酬总额为5653.38万元，2024年薪酬总额为7172.22万元，2025年薪酬总额为6858.84万元。从2023年到2025年，董事和高管薪酬总额增加1205.46万元，增幅21.32%。 百济神州公司股价从2023年末的139.04元，到2025年末的268.60元，涨幅93.18%。 数据显示，近一年，百济神州发生董监高变更9人次，具体如下。 2025年12月19日，百济神州公告，Xiaobin Wu（吴晓滨）先生不再担任总裁。资料显示，Xiaobin Wu（吴晓滨），男，德国国籍，博士学位，于2018年加入公司并担任中国区总经理兼公司总裁。吴博士分别于1993年及1990年获得德国康斯坦茨大学的生物化学和药理学博士学位及生物学文凭。吴博士于制药行业拥有超过25年的经验（包括17年领先的跨国公司中国业务），具有研发、战略、商业化及整体管理方面的专业知识。 吴博士于1992年在德国拜耳开始其职业生涯，从事销售及市场营销。2001年至2004年，吴博士在中国担任拜耳医疗保健的总经理，2004年至2009年担任惠氏中国及香港的总裁兼董事总经理，2009年至2018年担任辉瑞中国总经理，其中于2017年至2018年担任辉瑞基本健康Pfizer Essential Health大中华区的区域总裁。吴博士自2008年起至2018年担任中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）的副主席。目前，吴博士亦担任中华全国工商业联合会医药业商会副会长及中国南京的中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心的研究员。除在行业协会中的职责外，吴博士亦获得众多行业奖项，包括“2017年健康中国年度人物”、“2017中国医疗行业十大最具影响力人士”、“2017社会责任杰出人物奖”及“2020年度中国大健康产业杰出人物奖”。 2025年12月19日，百济神州公告，Lai Wang（汪来）先生新任总裁。资料显示，Lai Wang（汪来），男，美国国籍，博士学位，于2011年百济神州成立之初加入公司，自2021年4月起担任公司全球研发负责人。汪博士于1996年获得复旦大学获得学士学位，于2001年取得得克萨斯州大学圣安东尼奥健康科学中心生物化学博士学位。汪来博士自2021年4月起担任公司全球研发负责人。在此之前，自2011年加入公司以来，他担任过多个研发领导职务，职责逐渐扩大。加入公司之前，于2008年至2011年，汪来博士在位于美国德克萨斯州达拉斯的生物技术公司JoyantPharmaceuticals担任研究主管。 2026年6月12日，百济神州公告，John V. Oyler（欧雷强）先生不再担任执行董事，新任董事。资料显示，John V.Oyler（欧雷强）先生，男，美国国籍，硕士学位，公司的联合创始人、执行董事、董事会主席兼首席执行官，自2010年起，欧雷强先生一直担任公司董事会成员。欧雷强先生于1990年获得麻省理工学院的理学学士学位，于1996年获得斯坦福大学的工商管理硕士学位。欧雷强先生以管理顾问职务在麦肯锡公司（McKinsey&Company）开始其职业生涯。1997年至1998年，欧雷强先生担任Genta Incorporated联席首席执行官，该公司为一家在纳斯达克交易所上市的以肿瘤为重点的生物制药企业。1998年至2002年，欧雷强先生创立Telephia, Inc.并担任总裁，该公司于2007年被尼尔森公司（The Nielsen Company）收购。2002年至2004年，欧雷强先生担任Galenea Corp的首席执行官，该公司为一家致力于开发新的中枢神经系统疾病治疗方法的生物制药企业。2005年至2009年，欧雷强先生担任BioDuro, LLC的总裁兼首席执行官，该公司为一家药品开发外包公司，后被Pharmaceutical Product Development Inc.收购。2019年，欧雷强先生正式入选生物技术产业协会（BIO）董事会及其卫生部门理事会。 2026年6月12日，百济神州公告，Anthony C.Hooper先生新任董事。资料显示，Anthony C.Hooper先生，男，美国国籍，硕士学位，Anthony C。Hooper先生自2020年1月起担任董事会成员，Hooper先生于2020年1月从安进退休。Hooper先生于2018年9月至2020年1月担任安进的执行副总裁，于2011年至2018年8月担任安进的全球商业运营部执行副总裁。2010年至2011年，Hooper先生为Bristol-Myers Squibb Company（BMS）的商业运营高级副总裁及BMS美国、日本及跨洲际部门总裁。2009年至2010年，Hooper先生为BMS美洲部门的总裁。2004年至2009年，Hooper先生为全球制药集团（为BMS的分公司）美国制药的总裁。在此之前，Hooper先生在BMS公司担任多个高级管理职务。加入BMS之前，Hooper先生为惠氏实验室全球市场的助理副总裁。Hooper先生分别于1978年及1988年取得南非大学法学学位及MBA学位。Hooper先生于MannKindCorporation（于纳斯达克上市的公司，股票代码：MNKD）董事会任职。 2026年6月12日，百济神州公告，Shalini Sharp女士新任董事。资料显示，Shalini Sharp女士，目前在生物制药上市公司Neurocrine Biosciences,Inc.和医疗保健上市公司Organon & Co的董事会任职。自2012年5月至2020年10月，Sharp女士担任生物制药上市公司UltragenyxPharmaceuticalsInc.的执行副总裁兼首席财务官。此前，自2003年8月至2012年5月，Sharp女士在一家临床阶段免疫肿瘤学上市公司Agenus,Inc.担任过多项职务，包括首席财务官，并自2012年5月至2018年6月期间担任该公司董事会成员。Sharp女士曾自2021年3月起担任Mirati Therapeutics,Inc.的董事会成员，直至该公司于2024年1月被收购；自2018年11月至2023年11月担任生物制药上市公司SutroBiopharma,Inc.的董事会成员；自2018年12月至2022年6月担任基因编辑上市公司Precision BioSciences,Inc.的董事会成员；自2020年7月起担任PanaceaAcquisition Corporation的董事会成员，直至该公司于2021年1月收购NuvationBio；自2017年4月起担任Array Biopharma的董事会成员，直至该公司于2019年6月被收购。Sharp女士拥有哈佛学院文学学士学位和哈佛大学工商管理硕士学位。公司相信，Sharp女士在医疗健康行业的重要管理和领导经验以及深厚的财务专业知识使其有资格任职于董事会并为董事会的多元化作出贡献。 2026年6月12日，百济神州公告，Margaret Han Dugan女士新任董事。资料显示，Margaret Han Dugan，女，博士，Dugan博士于1977年在纽约大学获得学士学位，并于1981年获得纽约大学血液学及肿瘤学医学博士学位，并接受了血液学和肿瘤学的相关培训。目前担任Dracen制药公司的首席医学官。曾任Novartis Pharmaceuticals Corp.高级副总裁及全球肿瘤项目负责人，Schering-Plough（现默沙东公司）肿瘤临床研究总监，American Cyanamid（现辉瑞公司）肿瘤临床研究副总监，纽约大学医学中心血液及肿瘤临床试验资深研究员。2018年－2020年Salarius Pharmaceuticals（高级医疗顾问及咨询师），2018年－至今：Dracen Pharmaceuticals（首席医疗官）。 2026年6月12日，百济神州公告，Alessandro Riva先生新任董事。资料显示，Alessandro Riva，男，博士，Riva博士在米兰大学获得医学和外科医学博士学位，以及米兰大学肿瘤学和血液学委员会认证的专科医师执照。目前担任Intima Bioscience的首席执行官。该公司是一家临床阶段基因和细胞治疗的私营公司。自2019年至2021年，Riva博士担任Ichnos Sciences的首席执行官，这是一家专注于肿瘤领域双特异性抗体和三特异性抗体，以及自身免疫性疾病领域生物制品的生物科技公司。自2017年至2019年，Riva博士担任吉利德科学公司的执行副总裁和肿瘤治疗学、细胞和基因治疗全球负责人，在收购KitePharma的项目中发挥了重要作用。加入吉利德之前，自2005年至2016年，Riva博士是诺华制药的执行副总裁和肿瘤学开发和医学事务全球负责人，为肿瘤业务部门和细胞与基因治疗部门做出了重大贡献。在收购葛兰素史克肿瘤业务期间，他还担任诺华肿瘤的临时总裁。Riva博士目前还是Century Therapeutics的董事会成员。Century Therapeutics是一家在纳斯达克上市的生物科技公司，开发创新的iPSC衍生NK和T细胞疗法。此前Riva博士还曾在Farmitalia Carlo Erba、Rhone-Poulenc Rorer和Aventis任职，共同创立了乳腺癌国际研究小组（BCIRG）和癌症国际研究组（CIRG），并担任首席执行官。于2022年2月1日获委任为百济神州有限公司之独立非执行董事。 2026年6月12日，百济神州公告，Olivier Brandicourt先生新任董事。资料显示，Olivier Brandicourt博士，男，自2019年11月起担任Blackstone Life Sciences的高级顾问，该公司是Blackstone Group的私募股权部门，在生命科学领域进行投资。Brandicourt博士目前担任Alnylam Pharmaceuticals, Inc.（一家于纳斯达克上市的开发基于RNAi新型疗法的商业化阶段生物制药公司）、BenevolentAI S.A.（一家于泛欧交易所上市的专注于临床阶段人工智能药物发现的公司）以及Dewpoint therapeutics, Inc.（一家私营冷凝生物技术公司）的董事，其还担任AvenCell Therapeutics, Inc的董事会主席，AvenCell Therapeutics是一家处于临床阶段的领先私营细胞疗法公司，专注于研发可转换和异体工程CAR-T细胞疗法。Brandicourt博士在全球生物制药行业拥有超过30年的经验，包括担任三家全球制药公司的高级管理人员。自2015年4月至2019年8月，其曾担任Sanofi S.A.的首席执行官兼董事。在加入Sanofi之前，自2013年11月至2015年3月，其曾担任Bayer HealthCare AG的首席执行官兼董事长。在2000年到2013年期间，其曾担任Pfizer Inc.的一系列运营和管理职位，包括执行领导团队成员、新兴市场和成熟产品业务部门的总裁兼总经理。在Sanofi任职期间，Brandicourt博士在2019年当选为美国药品研究与制造企业协会（PhRMA）主席，并在2017至2019年期间担任欧洲制药工业和协会联合会（EFPIA）副主席。Brandicourt博士还是英国伦敦皇家内科医学院的荣誉院士。Brandicourt博士曾于巴黎学习医学，专攻传染病学及热带医学，并拥有巴黎第十二大学生物学硕士学位和巴黎笛卡尔大学细胞与免疫病理生理学高级学位。 2026年6月12日，百济神州公告，Felix J.Baker新任非执行董事。资料显示，Felix J.Baker，博士，是Baker Bros.Advisors LP（一家专注于生物技术领域的投资顾问公司，为基金合伙企业提供服务，其投资者主要是捐赠基金和基金会）的管理成员，该公司由Baker博士与其兄弟Julian Baker于2000年共同创立。他目前还担任以下公司的董事会成员：Kiniksa Pharmaceuticals International, plc（一家在纳斯达克上市的生物制药公司，股票代码：KNSA）、Kymera Therapeutics,Inc.（一家在纳斯达克上市的处于临床试验阶段的生物制药公司，股票代码：KYMR）、Kodiak Sciences Inc.（一家在纳斯达克上市的专注于视网膜领域的前商业化生物技术公司，股票代码：KOD）、Bicycle Therapeutics plc（一家在纳斯达克上市的制药公司，股票代码：BCYC）。在过去三年里，自2003年7月至2023年12月，其担任Seagen, Inc.的董事会成员，自2021年至2025年，其担任IGM Biosciences的董事会成员。Baker博士拥有斯坦福大学的免疫学学士学位（1991年）和博士学位（1998年），还在该校完成了两年的医学院课程。 思齐圈第十一届MMC医学市场年会将于2026年8月26至28日在上海宝华万豪酒店（上海市静安区广中西路333号）隆重举办，我们诚邀您共赴为期三日的行业年度思想盛会，与行业领军者、资深专家、前沿实践者同台论道，共话未来。 我们始终秉持核心共识：守合规方能固本，强创新方可增值，重专业方能致远。大会汇聚全产业链顶尖实战专家与行业实践者，围绕合规标准落地、数智AI创新应用、市场转型变革、患者价值深耕、产业协同共生、增长路径破局等核心议题，拆解实战案例，研判行业趋势，激荡多元观点，拨开经营迷雾，探寻长效发展路径。 站在产业变革持续深化的全新节点，第十一届MMC医学市场年会诚邀诸位同仁，以合规立本，以创新赋能，以专业致远，携手重塑行业发展新格局；共探价值增长新路径，共商变革破局新思路，共绘医疗产业高质量发展的长远蓝图。 思齐圈合规解决方案，提供“体系搭建+全面培训+工具把控”一站式服务。我们帮助企业构建符合监管要求的合规体系，通过风险诊断、制度重建、线上培训及合规管理系统，实现全链路合规管控。 立即扫码咨询 获取详细方案 点击 阅读原文 报名参与MMC医学市场年会