SUCR1

巨噬细胞在大多数实体瘤类型中呈高频率存在，其相对丰度与治疗效果和生存结果呈负相关。巨噬细胞多样的功能状态由广泛和复杂的代谢重编程支撑。今天小编要给大家分享一篇2025年2月发表在Nature Cancer（IF：23.5）上的综述，将肿瘤微环境中不同的巨噬细胞功能状态与维持表型的关键代谢程序联系起来，并重点讨论以肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）为中心的代谢通路及其与免疫表型和癌症病理生理学的关系，从TAM代谢的视角分析调节TAM的癌症疗法。1.背景介绍癌症的一个特征是非缓解性炎症，招募免疫细胞到肿瘤中。TAMs是癌症病理生理学的重要驱动因素，包括肿瘤发生、进展和转移。TAMs驱动TME的细胞景观和代谢物组成的整体变化。例如，通过抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫来参与免疫抑制；通过分泌炎症细胞因子直接促肿瘤。除了对癌细胞和间质直接产生影响外，肿瘤相关巨噬细胞还可以促进对化疗和免疫治疗的耐药性，并抑制肿瘤中的细胞毒性免疫细胞功能。巨噬细胞根据其环境刺激获得不同的表型，早期定义了两个类别：由脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFNγ）驱动的炎症表型（称为M1），由IL-4 和/或IL-13暴露驱动的替代激活极化状态（称为M2）。后来更多的研究表明巨噬细胞表型谱可以同时表现出M1和M2极化状态的特征，以及来自独特且不稳定的TME的新特征。在代谢方面，最初认为两种状态的TAMs对精氨酸的使用存在差异，后来发现其他代谢回路，如糖酵解、三羧酸（TCA）循环、脂肪酸氧化（FAO）和合成以及氨基酸代谢在调控TAM表型和功能中都起到了关键作用。图1. TAM效应功能总结2.葡萄糖代谢糖酵解对于维持TAM功能至关重要，可以促进成熟型组织蛋白酶B的分泌，支持肿瘤转移和耐药性，或者维持促肿瘤和免疫抑制功能。TME提供了独特的代谢产物和细胞因子以调节TAM的葡萄糖代谢和功能表型。其中值得关注的代谢物之一是乳酸，既是需氧和厌氧糖酵解的代谢产物，通过其在稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）中的作用，成为葡萄糖代谢的关键参与者，因为HIF-1α是多种糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白的中心调节因子。乳酸还通过促进组蛋白乙酰化（在TCA循环中转化为乙酰辅酶A后）和直接组蛋白乳酸化，驱动免疫抑制性表观遗传重编程。此外，需要注意的是，TAM对葡萄糖的竞争增加，导致其周围内皮细胞中葡萄糖的可用性降低，从而可能防止转移。因此，调节TAM中的葡萄糖代谢会影响 TME中的营养可用性，从而复杂化疾病结果的预测和代谢靶向疗法的合理设计。图2. TAM葡萄糖代谢概述3.TCA循环TCA代谢物如琥珀酸、柠檬酸和α-酮戊二酸等在调节TAM表型中发挥关键作用。然而代谢物的作用并不完全一致，例如肺癌细胞释放琥珀酸，通过激活琥珀酸受体（SUCNR1）和下游 HIF-1α和PI3K信号通路，使巨噬细胞极化为促肿瘤TAM表型。相反，巨噬细胞在肺TAMs中琥珀酸的积累也可以通过下游 HIF-1α导致炎症、抗肿瘤表型。这两种机制导致截然不同的疾病结果和TAM表型都依赖于琥珀酸的积累。此外，TCA循环通过电子传递链与活性氧ROS的产生相联系。巨噬细胞衍生的ROS在肿瘤生物学中是一把双刃剑，既可以驱动癌症生长，又可以通过促进TAMs的细胞凋亡而抗肿瘤。4.脂质代谢许多研究将肥胖与炎症性巨噬细胞表型联系起来，从而增加了对TAM极化和功能背景下脂肪酸摄取和代谢的兴趣。脂质摄取和积累是TAMs促肿瘤表型的主要驱动因素。清道夫受体CD36、脂质伴侣蛋白（A-FABP）在促进TAMs的脂质积累和代谢中起着关键作用。而不同脂质种类，例如油酸、鞘氨醇、前列腺素和花生四烯酸等的积累都能够通过激活不同信号通路使TAMs极化成促肿瘤表型。此外，TAMs来源的脂质代谢物，例如胆固醇和脂肪酸也能够增强肿瘤生长，这种合作关系形成了一个可治疗的代谢轴，在表皮生长因子受体突变型肺癌的背景下尤其相关。图3. TAM TCA和脂肪酸代谢的促肿瘤作用5.氨基酸代谢多种氨基酸及其下游代谢物，无论是细胞内还是细胞外来源的，都在调节TAM功能中发挥关键作用。（1）谷氨酰胺在肿瘤微环境中，癌细胞和TAMs之间存在营养物质竞争，受到TAM mTORC1 信号的严格调控，尤其是在葡萄糖和谷氨酰胺代谢的分配方面尤为重要。此外，谷氨酰胺稳态与糖酵解之间存在复杂相互作用。谷氨酰胺的可用性是TAM表型的关键决定因素，既可能促进经典激活的TAM表型，有利于肿瘤清除，也可能驱动TCA循环提高能量产生，驱动促肿瘤表型。（2）精氨酸L-精氨酸是维持效应CD8+ T细胞抗肿瘤功能的必需氨基酸。ARG1是一种分解L-精氨酸的酶，多种机制参与调节TAM ARG1，例如吞噬作用可以驱动ARG1 的表达，从而促进一种免疫抑制的微环境，支持转移；还可以被胶原蛋白和TGFβ信号驱动，减少精氨酸而增加鸟氨酸含量。ARG1的代谢产物尿素和鸟氨酸也与巨噬细胞的组织修复功能相关。鸟氨酸的下游代谢物多胺在TAM生物学中主要发挥促肿瘤作用，通过调节细胞内酸度，促进免疫抑制性髓系表型。其他精氨酸衍生物，如肌酸，也被认为是肿瘤进展的调节剂。（3）色氨酸色氨酸分解对TAM代谢和免疫抑制功能有众多影响。例如，色氨酸转化为犬尿氨酸，作为芳香烃受体（AhR）的配体驱动TAM免疫抑制；犬尿氨酸还可以进一步转化为喹诺酸盐，通过促进其负调节因子 FOXO1的降解来增强 PPARγ信号传导，增强免疫抑制能力。（4）丝氨酸丝氨酸来自微环境摄取，或者通过将3-磷酸甘油酸从糖酵解中分流来从头合成。从头合成会产生NADH和α-酮戊二酸，提高线粒体适应性和免疫抑制表型，产生促肿瘤性TAM表型。图4. 涉及谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸和色氨酸的关键TAM代谢途径6.TAM代谢异质性TAMs需要适应TME中的营养供应、基质硬度、肿瘤酸性，从而存在高度异质性。TAMs代谢异质性的一个例子是非小细胞肺癌中MHC-II hi和MHC-II lo TAM亚群的乳酸代谢存在显著差异，从而对相同代谢刺激的反应能力存在很大差异。在研究技术层面，通过单细胞分辨率的非靶向代谢组学解决TAM代谢异质性仍然是一个技术挑战。不过，单细胞转录组学可以对细胞代谢进行间接评估。此外，探究代谢酶丰度的质谱流式细胞术方法在表征翻译后水平的代谢异质性方面也发挥了重要作用。7.影响TAM代谢的疗法鉴于代谢途径在调控TAM功能中的重要性，针对TAMs的疗法已成为一种吸引人的抗癌方法，已经有几项治疗药物处于临床试验评估中。（1）TLR激动剂TLR是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子。TLR9可以识别CpG寡核苷酸（CpG-ODNs）发挥抗肿瘤作用。研究发现，这一过程中CpG诱导巨噬细胞增强脂肪酸氧化依赖的氧化磷酸化，使之克服癌细胞释放的抑制性CD47信号。此外，TLR7激动剂刺激体外巨噬细胞的脂质组学研究揭示了长链脂肪酸（如棕榈酸和油酸）的新合成增加，值得进一步探索。（2）TREM2抑制TREM2识别各种脂质分子，如脂蛋白和硫酸酯，进而调节巨噬细胞的脂质程序。在肺腺癌、肉瘤、卵巢癌和GBM 的预临床模型中阻断TREM2 会导致肿瘤负荷减少，与免疫检查点阻断联合使用时，效果进一步增强。然而，TREM2在不同疾病环境下调节脂质代谢中的作用并不完全一致。（3）COX-2抑制COX-2抑制剂属于非甾体抗炎药，如布洛芬，还具有额外的抗肿瘤作用，对TAM代谢和功能有直接影响。机制上，COX-2抑制剂调节PGE 2表达，从而降低TAMs中的PD-L1 表达，与PD-1阻断抗体联合使用可增加CD8+ T细胞数量。此外，有研究表明布洛芬可以降低巨噬细胞产生的itaconate，缓解CD8+ T细胞耗竭，从而促进抗肿瘤免疫。（4）CSF1R抑制抑制CSF1R可以体内重新编程TAMs，与免疫检查点阻断联合使用时导致肿瘤消退。机制上，癌细胞分泌的CSF1通过CSF1R依赖性机制激活 PPARβ或 PPARδ，上调脂质代谢，促进整体免疫抑制的TAM 表型。（5）CD40激动剂CD40激动剂在临床前实体瘤模型中已显示出T细胞依赖性和非依赖性的抗肿瘤作用，并参与了几项正在进行的临床试验。最近，CD40激动剂也被发现具有深刻的代谢重编程能力，通过FAO和谷氨酰胺代谢驱动的表观遗传重编程促进巨噬细胞的抗肿瘤功能。8.药物递送至肿瘤相关巨噬细胞TAM调节疗法中最大的挑战之一是如何选择性调节TME中TAM的代谢。几类靶向药物递送系统已作为避免全身性药物递送缺陷的替代方法出现，例如微颗粒具有被单核吞噬细胞优先摄取的特性，依赖于多肽片段或短寡核苷酸序列的如抗体-药物偶联物。9.重编程嵌合抗原受体巨噬细胞的细胞代谢肿瘤浸润性淋巴细胞和嵌合抗原受体（CAR）T 细胞是基于免疫细胞的前沿细胞疗法形式。CAR巨噬细胞是一种创新的细胞疗法形式，具有增强的渗透实体肿瘤的能力，可以从衣康酸代谢改变中受益。图5. TAM调节疗法及其代谢意义识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

研究发现，琥珀酸不仅是三羧酸循环重要的中间产物，其在调控线粒体氧化应激的稳态中扮演着重要角色，而这一功能主要是通过G蛋白偶联受体家族中的重要成员SUCR1介导。 SUCR1也被称为GPR91，2004年发表在Nature的一篇文章证实了琥珀酸是它的内源性配体。后续十几年的研究发现，该受体的激活与肝纤维化、高血压和类风湿性关节炎等密切相关。因此，深入研究SUCR1的配体识别机制和激活机制，对于理解其生理功能并开发靶向SUCR1的药物具有重要意义。 2024年6月4日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队联合复旦大学付伟团队，在Cell Research上发表了题为“Molecular basis of ligand recognition and activation of the human succinate receptor SUCR1”的最新研究成果（图1），报道了人源SUCR1独特的配体结合特征和激活机制。 图1. 文章在线发表页面 研究人员利用单颗粒冷冻电镜技术，分别解析了SUCR1被琥珀酸、马来酸及compound 31激活，并偶联下游G蛋白复合物的结构，分辨率分别为2.75埃，2.69埃和2.48埃（图2a）。结构分析发现，在琥珀酸和SUCR1的复合物结构中，琥珀酸两端亲水性的羧基和Y301.39、Y832.64形成氢键，和R993.29、R2817.39形成离子键，而中间烷基的部分和周围氨基酸形成疏水相互作用。将结合口袋中关键的残基如Y301.39、L792.60、Y832.64、R993.29、R2817.39、L1023.32等突变成丙氨酸均明显降低了配体的活性，证实了它们在琥珀酸结合和受体活化中的重要作用。马来酸和琥珀酸结构相似，它们在SUCR1的结合口袋也非常相似（图2c-f）。compound 31是一种人工合成的高效SUCR1激动剂。在compound 31和SUCR1的复合物结构中，研究人员发现了两个结合口袋。compound 31的“琥珀酸”部分和琥珀酸、马来酸的结合口袋几乎一致，而“双环”部分使R993.29的侧链发生偏转，然后延伸到一个新的口袋中，这种独特的结合模式可能是compound 31和琥珀酸、马来酸相比更能有效激活SUCR1的原因。关键氨基酸残基的功能突变，如Y301.39A、L792.60A、N983.29A等，能明显减弱配体的激活效应（图2g-j），表明这些相互作用对于配体识别的重要作用。 三种复合物的整体构象较为相似，均捕捉到了SUCR1的激活构象—胞内端TM6外移而TM7内移，形成与Gi蛋白C末端α5螺旋交互的空腔，体现了SUCR1与Gi蛋白偶联的经典GPCR活化模式（图2k-m）。活化过程中，配体和疏水残基L1023.32、F2857.43形成疏水相互作用，推动F2857.43下移并与L1063.36、F2456.48等残基紧密作用，最终引发TM6的整体外移，从而完成SUCR1受体活化过程（图2n）。以上结果系统阐释了SUCR1的活化机制，并揭示了其与不同配体分子结合的微观细节，为开发新型靶向SUCR1的化合物奠定了基础。 本研究中的冷冻电镜数据由上海药物所高峰电镜中心收集。上海药物研究所、上海科技大学和临港实验室联合培养博士研究生李昌耀、上海药物研究所博士后刘恒和南京中医药大学硕士研究生李静茹为该论文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员和复旦大学付伟为共同通讯作者，上海药物所为第一完成单位。该工作获得了包括上海市市级科技重大专项、国家自然科学基金委、国家重大科技专项、国家重点基础研究计划等经费的资助。 图2. SUCR1分别结合内源性配体琥珀酸、马来酸，以及外源性配体compound 31，和Gi蛋白复合物的冷冻电镜结构和分子基础。a. SUCR1的G蛋白冷冻电镜结构；b. SUCR1和GPR84的结构比较；c-l. SUCR1的配体识别机制；m-n. SUCR1的激活机制。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-00984-7 热烈祝贺中国科学院上海药物研究所Cell文章入选“Best of Cell 2023”！ Cell Research | 徐华强团队合作揭示多巴胺受体系统介导药物分子多重药理学活性的结构基础 上海药物所与合作单位揭示促卵泡激素及小分子激动剂识别和激活卵泡刺激素受体的药理学研究 点击阅读原文，了解更多！

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表 （DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！