CBX5

点击蓝字 关注我们 【导读】 癌症干细胞（CSCs）是胶质母细胞瘤治疗耐药和复发的重要因素。CBX7能够抑制多种肿瘤的进展，但其对胶质母细胞瘤细胞干性特征的影响尚不明确。 2月23日，南京医科大学/香港大学/悉尼大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Chromobox protein homolog 7 suppresses the stem-like phenotype of glioblastoma cells by regulating the myosin heavy chain 9-NF-κB signaling pathway”，本研究表明，CBX7 在抑制胶质母细胞瘤的干细胞样表型方面发挥着关键作用。在本研究中，通过生物信息学分析，研究人员发现 CBX7 是胶质母细胞瘤中 CBX 家族下调最显著的成员，并且与胶质母细胞瘤细胞的干细胞样表型密切相关。此外，研究人员证明在胶质母细胞瘤细胞中过表达 MYH9 可逆转 CBX7 对胶质母细胞瘤细胞迁移、增殖、侵袭和干性的抑制作用。 总之，CBX7 通过抑制胶质母细胞瘤的干细胞样特性发挥肿瘤抑制作用。CBX7-MYH9-NF-κB 信号轴可能成为胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点。 https://www.nature.com/articles/s41420-025-02362-7 01 研究背景 胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性且致命的脑肿瘤，预后不良且治疗选择有限。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）是胶质母细胞瘤具有顽强生命力和易复发的关键所在，这是一种能够自我更新、分化并抵抗常规疗法的细胞亚群。了解调控 GSC 特性的机制对于开发有效的胶质母细胞瘤治疗方法至关重要。 CBX蛋白家族是PRC1的重要组成部分，在调节干细胞身份和功能方面发挥着关键作用。CBX2 已被证明通过调节磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 信号通路增强胶质母细胞瘤的球体形成能力。CBX4 通过抑制干细胞激活的 SUMO 化作用维持人表皮干细胞的缓慢分裂、未分化状态。此外，CBX5 调节肺癌细胞的干细胞样表型，可作为肺癌的预后标志物，还在内皮祖细胞向内皮细胞分化过程中发挥关键作用。CBX7 不仅能诱导多能干细胞的生成，还能通过经典和非经典途径促进造血干细胞和祖细胞的自我更新。最后，CBX8 促进肝细胞癌的干细胞样表型。总之，CBX 家族在肿瘤干细胞的生物学调控中发挥着关键作用。 02 CBX7 在体内抑制肿瘤细胞的生长 为了确定 CBX7 在人类胶质母细胞瘤中的重要性，研究人员采用三维培养法从患者来源的胶质母细胞瘤组织中分离出原代细胞。第二代三维培养物用于异种移植模型及后续分析。为了评估 CBX7 与胶质母细胞瘤肿瘤发生之间的相关性，研究人员将第二代三维培养物皮下植入裸鼠体内，并通过 PCR 测定皮下肿瘤中 CBX7 mRNA 的表达。研究人员发现这些细胞中 CBX7 mRNA 的表达水平与肿瘤体积呈一定程度的负相关；CBX7 表达较高的异种移植物生长速度比 CBX7 表达较低的异种移植物慢，这表明较高的 CBX7 水平与较低的肿瘤发生性相关。研究人员进一步分析了由 G1 和 G2 细胞衍生的皮下肿瘤的冷冻切片，对其进行增殖标志物染色，发现 CBX7 表达较高的肿瘤增殖能力较低。随后，研究人员将过表达 CBX7 的细胞注射到裸鼠腋窝，观察到 CBX7 过表达组的肿瘤体积和大小显著减小。为了进一步在体内验证 CBX7 的肿瘤抑制作用，研究人员进行了颅内异种移植瘤生长实验。结果表明，CBX7 过表达显著抑制颅内肿瘤的发展。此外，对脑切片进行苏木精 - 伊红（H&E）染色并进行体积测量，证实 CBX7 过表达组的颅内肿瘤明显较小 。总之，这些数据支持 CBX7 在体内的肿瘤抑制功能。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41420-025-02362-7 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

引言 在细胞的微观世界里，蛋白质是生命的基石，它们负责维持细胞的正常运作与健康。每一个蛋白质都是细胞内的“工匠”，负责执行特定任务，确保生命活动的平稳进行。然而，当这些“工匠”因某种原因失去灵活性，无法继续执行其职能时，细胞便会陷入瘫痪，进而引发一系列疾病。蛋白质迟滞（Proteolethargy），这一新兴的病理学概念，正是描述了这种情况的发生。 近年来，研究人员发现，蛋白质迟滞与多种慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病等，存在着密切的关系。研究表明，在这些疾病中，氧化应激引发的蛋白质运动性减缓，导致了细胞功能的严重紊乱。就像工厂里重要的设备突然停摆，细胞内的蛋白质迟滞也意味着“生产线”的停滞，从而引发一系列健康问题。 这项11月27日在线发表于Cell的研究“Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease”，深入探讨了蛋白质迟滞的机制及其在慢性疾病中的作用，揭示了这一现象如何成为慢性病理的催化剂。通过分析氧化应激如何影响细胞内蛋白质的移动性，研究者们首次明确了蛋白质迟滞的生物学根源，并为解决这一问题提供了新的思路。更重要的是，研究提出了通过抗氧化剂等干预手段减缓蛋白质迟滞的可能性，为慢性疾病的治疗带来了新的希望。随着相关研究的逐步展开，蛋白质迟滞这一概念，将逐渐成为我们理解慢性疾病新机制的关键之一。 蛋白质迟滞（Proteolethargy）这一概念的提出，是为了描述在氧化应激等环境条件下，蛋白质的移动性受到显著抑制，进而影响其功能。研究人员发现，蛋白质迟滞不仅与细胞功能的衰退相关，还与慢性疾病，特别是与长期炎症反应、氧化应激密切相关的慢性疾病之间存在重要联系。 蛋白质在细胞内运动性的不同结果（Credit: Cell） 图(A)概述了该研究中涉及的细胞区室、生物学过程及研究蛋白质的类型。这些蛋白质涵盖了不同的细胞功能区域，包括细胞核、细胞质及细胞膜等，展示了蛋白质在细胞内部的分布和功能多样性。 图(B)和(C)展示了HepG2细胞中标记有HaloTag和绿色荧光蛋白（GFP）的蛋白质的实时成像。图(B)显示了表达HaloTag标签的蛋白质在细胞内的运动情况，而图(C)展示了GFP标记的蛋白质在细胞内的动态变化。 图(D)通过单分子追踪（Single-Particle Tracking, SPT）展示了标记有HaloTag的蛋白质的单分子运动轨迹。虚线的洋红色线条表示细胞膜的轮廓，而虚线蓝色线条表示细胞核的轮廓。 图(E)展示了通过SPT计算的不同蛋白质的表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficients）的补充累积分布函数（CCDF）图。数据表明，研究中涉及的蛋白质（如胰岛素受体IR、MED1、HP1a、FIB1、SRSF2）的扩散系数差异显著。 图(F)展示了在HepG2细胞中进行的荧光恢复后影像（FRAP）实验。图像显示了在对GFP标记蛋白质进行荧光漂白前后及恢复过程中的动态变化。通过这些成像，研究人员评估了蛋白质的移动性和恢复速度。 图(G)展示了对FRAP实验结果的定量分析，展示了不同蛋白质的恢复曲线。 蛋白质的功能与细胞内运动性 蛋白质在细胞内承担着至关重要的功能。它们参与细胞代谢、信号传导、基因表达调控等过程，而它们的功能通常依赖于在细胞内的精确定位和动态变化。蛋白质的功能一旦受到环境变化的影响，尤其是蛋白质的运动性被抑制，细胞就容易出现功能障碍，甚至导致疾病的发生。 根据该研究，研究人员通过实验数据发现，在患有心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病等慢性疾病的细胞模型中，蛋白质的氧化修饰显著增加。特别是在氧化应激的环境下，半胱氨酸（Cysteine）残基的氧化程度显著上升，导致蛋白质折叠异常并出现运动性障碍。 例如，在糖尿病模型中，研究人员通过质谱分析（Mass Spectrometry）揭示，葡萄糖转运蛋白（Glucose Transporter, GLUT1）和胰岛素受体（Insulin Receptor, IR）在长期高血糖环境下经历了氧化修饰。结果表明，这些蛋白质的正常功能遭到破坏，其在细胞膜上的定位发生改变，导致葡萄糖摄取受限，从而加重了胰岛素抵抗和糖代谢紊乱。 氧化应激与蛋白质迟滞 氧化应激（Oxidative Stress）是引发蛋白质迟滞的一个主要因素。氧化应激指的是细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）水平的升高，这些活性分子能够与蛋白质的半胱氨酸残基发生反应，导致其氧化，进而改变蛋白质的构象和功能。 通过高通量的蛋白质标记技术和蛋白质免疫沉淀分析，研究发现，在氧化应激条件下，细胞中的关键蛋白质如核因子κB（NF-κB）、AMPK（AMP-activated protein kinase）等的功能发生了变化。特别是在阿尔茨海默病的研究模型中，Tau蛋白（Tau Protein）和淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein, APP）的氧化修饰明显增加，导致它们无法正常执行生物学功能，进一步引发了神经元的功能衰退和死亡。 更重要的是，氧化应激不仅直接影响蛋白质的折叠，还可能通过改变蛋白质与其他细胞组分的相互作用，进一步加剧细胞内的蛋白质积聚和功能失常。 蛋白质迟滞与慢性疾病的联系 慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等，通常具有共同的病理特征，包括低级别炎症、免疫反应过度激活、氧化应激等。这些疾病的慢性进展，与蛋白质迟滞密切相关，特别是在细胞内，氧化应激引发的蛋白质功能紊乱，可能是这些疾病的重要推动因素。 在该研究中，研究人员分别使用了几种常见的慢性病模型来模拟长期的氧化应激，并观察蛋白质的运动性变化。例如，在阿尔茨海默病模型中，通过显微镜观察发现Tau蛋白和APP的氧化程度增加，蛋白质的流动性大大降低，导致它们在细胞内聚集形成沉积，进而影响神经元的功能。使用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine, NAC）进行干预，发现蛋白质的氧化修饰得到了部分缓解，细胞的功能也有所恢复。 此外，心血管疾病模型中的血管内皮细胞（Endothelial Cells）也显示出类似的情况：在长期的氧化应激环境下，内皮细胞的蛋白质迟滞加剧，导致血管的扩张功能受损。使用抗氧化剂干预后，血管功能有所恢复，进一步验证了氧化应激与蛋白质迟滞在慢性疾病中的关键作用。 干预与治疗：抗氧化剂的潜力 基于对蛋白质迟滞机制的深入理解，研究人员提出，通过改善细胞内的氧化还原环境，特别是使用抗氧化剂，可能能够有效减缓蛋白质迟滞的发生，从而改善慢性疾病的病理进程。 研究人员在动物模型中测试了抗氧化剂的治疗效果。例如，使用维生素C（Vitamin C）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）对糖尿病和心血管疾病模型进行了治疗。结果表明，这些抗氧化剂能够显著减少蛋白质的氧化修饰，并恢复关键蛋白质如葡萄糖转运蛋白和胰岛素受体的正常功能。使用这些干预手段后，糖尿病小鼠的葡萄糖代谢得到了改善，血管功能也有所恢复，进一步证明了抗氧化剂在缓解蛋白质迟滞中的潜力。 模式图（Credit: Cell） 尽管当前的研究提供了蛋白质迟滞与慢性疾病之间关系的初步证据，但仍有许多细节需要进一步探讨。未来的研究或将更加关注以下几个方向：蛋白质迟滞的早期检测，如何在临床上早期检测蛋白质迟滞，以及如何将这一概念转化为具体的诊断工具。药物开发，基于蛋白质迟滞机制，研发新的药物或干预措施，尤其是针对氧化应激的药物。个性化治疗，随着基因组学和单细胞分析技术的发展，个性化的治疗策略可能会成为蛋白质迟滞治疗的未来趋势。 蛋白质迟滞是慢性疾病中一种潜在的病理机制，它通过氧化应激、蛋白质氧化修饰等方式，影响细胞功能并加剧疾病进展。研究表明，抗氧化剂有望成为缓解蛋白质迟滞的有效手段，为慢性疾病的治疗开辟了新的路径。 参考文献 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01274-1 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述