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更新于：2025-05-07

TrxR1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

Gene associated with retinoic and IFN-induced mortality 12 protein、Gene associated with retinoic and interferon-induced mortality 12 protein、GRIM-12

+ [11]

简介

Reduces disulfideprotein thioredoxin (Trx) to its dithiol-containing form (PubMed:8577704). Homodimeric flavoprotein involved in the regulation of cellular redox reactions, growth and differentiation. Contains a selenocysteine residue at the C-terminal active site that is essential for catalysis (Probable). Also has reductase activity on hydrogen peroxide (H2O2) (PubMed:10849437). Enhances the transcriptional activity of estrogen receptors ESR1 and ESR2. Enhances the transcriptional activity of the estrogen receptor ESR2 only (PubMed:15199063). Mediates cell death induced by a combination of interferon-beta and retinoic acid (PubMed:9774665). Induces actin and tubulin polymerization, leading to formation of cell membrane protrusions.

关联

项与 TrxR1 相关的药物

Ethaselen

乙烷硒啉

靶点

TrxR1

作用机制

TrxR1抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

6-Shogaol

靶点

TrxR1

作用机制

TrxR1抑制剂

在研机构

上海中医药大学

原研机构

上海中医药大学

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

TrxR1 inhibitors(Shenyang Pharmaceutical University)

靶点

TrxR1

作用机制

TrxR1抑制剂

在研机构

沈阳药科大学

原研机构

沈阳药科大学

在研适应症

非小细胞肺癌

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 TrxR1 相关的临床试验

CTR20140581

/ Recruiting临床1期

乙烷硒啉分散片连续给药在TrxR高表达晚期恶性实体瘤病人中的安全性及药代动力学和药效学研究

主要目的： 1.观察乙烷硒啉分散片连续给药在TrxR阳性肿瘤患者中的安全性 2. 研究乙烷硒啉分散片在肿瘤患者体内药代动力学 3. 研究乙烷硒啉在肿瘤患者中的药代/药效关系次要目的： 1. 观察乙烷硒啉在TrxR阳性肿瘤患者中的疗效。

开始日期2014-08-29

申办/合作机构

北京大学

[+1]

NCT02166242

/ Completed临床1期IIT

Phase 1c Single Arm Study of Thioredoxin Reductase Inhibitor Ethaselen, for the Treatment of Thioredoxin Reductase High Expressed Advanced Non-small Cell Lung Cancers Who Have Received More Than Two Lines Standard Treatment.

Thioredoxin reductase plays an critical role in lung cancer patients, in vitro study showed that, ethaselen, specific inhibitor of thioredoxin reductase, could inhibit lung cancer cell growth and induce apoptosis. In China, phase 1 clinical trials of ethaselen showed that 1200 mg dose ethaselen could be well tolerated, in pre-clinical study we found that, approximately 50% non-small cell lung cancers harbored high thioredoxin reductase expression(IHC result ++ or +++), phase 1a/b of ethaselen had finished in 2008, the result showed that 1200mg ethaselen per day was safety and tolerated by Chinese malignant tumor patients.In pre-clinical research, our group found that, elevated of thioredoxin reductase activity was associated with the expression of thioredoxin reductase tested by immunohistochemistry, which means high expression of this enzyme may be a favourite predicted factor of ethaselen, the specific inhibitor of thioredoxin reductase.

开始日期2014-06-01

申办/合作机构

湖南省肿瘤医院

100 项与 TrxR1 相关的临床结果

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100 项与 TrxR1 相关的转化医学

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0 项与 TrxR1 相关的专利（医药）

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1,402

项与 TrxR1 相关的文献（医药）

2025-12-01·Cancer Chemotherapy and Pharmacology

A phase I study of MLN4924 and belinostat in relapsed/refractory acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome

Article

作者: Piekarz, Richard ; Maher, Keri R ; Rudek, Michelle A ; Bandyopadhyay, Dipankar ; Harvey, R Donald ; Shafer, Danielle ; Schaar, Dale ; Wright, John ; Deng, Xiaoyan ; Grant, Steven

AbstractPurposeRelapsed and/or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome continue to have a poor prognosis with limited treatment options despite advancements in rational combination and targeted therapies. Belinostat (an HDAC inhibitor) and Pevonedistat (a NEDD8 inhibitor) have each been independently studied in hematologic malignancies and have tolerable safety profiles with limited single-agent activity. Preclinical studies in AML cell lines and primary AML cells show the combination to be highly synergistic, particularly in high-risk phenotypes such as p53 mutant and FLT-3-ITD positive cells. Here, we present the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of belinostat and pevonedistat in a dose escalation Phase I study in AML and High-Risk MDS.MethodsEighteen patients (16 with AML, 2 with MDS) were treated at 5 dose levels (belinostat 800–1000 mg/m2, pevonedistat 20–50 mg/m2). Safety and tolerability were assessed according to protocol defined dose limiting toxicities (DLTs). Correlative pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses were performed.ResultsNo dose limiting toxicities were noted. Most Grade 3 or 4 toxicities were hematologic in nature. The best response was stable disease in four patients, and complete remission in one patient who qualified as an exceptional responder. Pharmakokinetic studies revealed no association between drug exposure and best response. Pharmacodynamic RT-PCR studies demonstrated post-treatment increases in several proteins, including quantitative increases in the oxidative stress protein NQO1, ferroptosis protein SLC7A11, and GSR, linked to glutathione metabolism and oxidative stress, as did the anti-oxidants SRXN1 and TXNRD1.ConclusionsPatterns of post-treatment changes in correlative pharmacodynamic parameters may suggest possible mechanistic changes in the DNA damage response, oxidative damage, and ferroptosis pathways. The combination of pevonedistat plus belinosat is safe in an adult relapsed and/or refractory AML/High-Risk MDS population with modest but notable activity in this heavily treated, high risk population. Our findings also raise the possibility that certain extremely poor prognosis AML patients may respond to a regimen combining two targeted agents that have little or no activity when administered individually.Trial registrationClinicalTrials.gov ID NCT03772925, first posted 12/12/2018; CTEP Identifier 10246.

2025-06-01·Toxicology in Vitro

Environmentally relevant concentrations of antimony pose potential risks to human health: An evaluation on human umbilical vein endothelial cells

Article

作者: Wang, Shanshan ; Xiang, Ping ; Chen, Su-Zhu ; Han, Yong-He ; Cui, Xi-Wen ; Guo, Dongqian ; Chen, Xian

Antimony (Sb) ore exploitation and the use of Sb-containing drugs pose known health risks. This study investigated the toxicity of environmentally relevant concentrations of Sb (0.12-12 mg L^-1) on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). The 50 % lethal concentration (LC₅₀) of Sb to HUVECs was 11.4 mg L^-1. Exposing to high level of Sb induced cell cycle arrest by altering the expression of cell cycle regulators, inhibiting the transitions of G₀/G₁ to S and S to G₂/M. At 1.2 mg L^-1 Sb, CKD6 and p21 expressions in HUVECs changed to 0.75 and 1.32 folds that of no-Sb control, respectively (p < 0.01). At 12 mg L^-1 Sb, CDK2, CKD6, and p27 expressions decreased by 1.54, 4.41, and 1.54 folds (p < 0.001), while p21 expression increased by 3.03 folds (p < 0.001) as compared to control. Sb also led to cell apoptosis, evidenced by Annexin V-FITC/PI staining and changes in the expressions of Bax (1.21-1.30 folds, p < 0.01) and Bcl-2 (0.65-0.83 folds). Oxidative damage was a pivotal factor driving cell apoptosis, probably through down-regulating antioxidant genes (CAT, GPX1, and GSTP1) and up-regulating stress response genes (HO-1, SOD1, and TrxR1). The elevated H₂O₂ generated in mitochondria likely contributed to cell apoptosis due to the imbalance in H₂O₂ metabolism. These findings suggest that environmentally relevant concentrations of Sb can exert cytotoxicity to HUVECs, which should be of potential concern for human cardiovascular disease.

2025-06-01·Archives of Biochemistry and Biophysics

Role of protein disulfide isomerase in mediating sulfasalazine-induced ferroptosis in HT22 cells: The PDI−NOS–NO−ROS/lipid-ROS cascade

Article

作者: Wu, Yufei ; Zhu, Bao Ting

Ferroptosis is a form of regulated cell death resulting from excessive lipid peroxidation. Sulfasalazine (SAS), an anti-inflammatory drug, can induce ferroptosis through inhibiting the system Xc^- and triggering glutathione depletion. SAS has attracted considerable interest in recent years because of its potential for repurposing as an anticancer agent. Our recent studies have shown that protein disulfide isomerase (PDI) is an upstream mediator of chemically-induced ferroptosis through catalyzing the dimerization of nitric oxide synthase (NOS) and NO accumulation in cultured HT22 hippocampal neuronal cells. The present study aims to investigate SAS-induced ferroptotic cell death in HT22 cells with a focus on determining the role of PDI in mediating SAS-induced ferroptosis. We find that SAS induces ferroptotic cell death in HT22 cells, which is accompanied by a time-dependent sequential increase in the accumulation of cellular NO, ROS and lipid-ROS. We find that treatment of HT22 cells with SAS activates PDI-mediated iNOS activation (dimerization) and NO accumulation. In addition, SAS also strongly upregulates iNOS protein levels in HT22 cells. PDI knockdown or pharmacological inhibition of PDI's activity each suppresses SAS-induced iNOS dimerization, which is associated with abrogation of SAS-induced accumulation of NO, ROS and lipid-ROS, and a strong protection against ferroptotic cell death. On the other hand, PDI activation through the use of a TrxR1 inhibitor can strongly sensitize cells to SAS-induced ferroptosis. Together, these experimental observations demonstrate a crucial role of PDI in SAS-induced ferroptosis in a cell culture model through the activation of the PDI → NOS → NO → ROS/lipid-ROS pathway. Insights gained from this study also provide effective strategies to selectively sensitizing human cancer cells to SAS-induced ferroptosis, such as through the use of NO-releasing agents or TrxR1 inhibitors.

项与 TrxR1 相关的新闻（医药）

2025-03-11

·生物探索

Cell | 线粒体基因编辑革命：打开细胞能量密码的"分子手术刀"

引言在细胞中，线粒体（mitochondria）如同微型发电厂，通过氧化磷酸化（OXPHOS）为生命持续供能。然而，这座发电厂的核心密码——线粒体DNA（mtDNA）却异常脆弱，其大片段缺失（deletion）可引发进行性眼外肌麻痹、早衰甚至猝死。研究人员长期被困在三大迷局中：如何在人类细胞中精准制造特定缺失？致病临界值究竟是多少？细胞又如何感知这场能量危机？ 3月10日《Cell》杂志的突破性研究“Engineering mtDNA deletions by reconstituting end joining in human mitochondria”给出了震撼答案。研究团队开发出划时代的"线粒体基因手术刀"，通过跨物种借来细菌DNA修复工具（mito-EJ系统），首次在人类视网膜细胞中实现3.5kb缺失（mtDNAΔScaI）的精准编辑，并揭示75%异质性（heteroplasmy）这一生死攸关的临界点。单细胞多组学技术更解码出两套精密的细胞警报系统：当异常mtDNA超过75%，钙信号通路与长链非编码RNA（lncRNA）会触发"能量破产"程序；而在临界值之下，细胞竟能通过渐进式基因调控维持脆弱平衡！这项研究不仅破解了困扰学界30年的技术壁垒，更发现了线粒体与细胞核之间惊人的"跨基因组对话"。从诱导多能干细胞（iPSC）分化模型到常见缺失（common deletion）模拟，这套系统为阿尔茨海默病、帕金森病等退行性疾病的机制研究提供了全新范式。当我们凝视这些基因编辑的细胞，看见的不仅是线粒体疾病的解药曙光，更是人类向生命能量密码发起的终极解码——或许在不远的未来，精准编辑线粒体将像更换电池般改写衰老进程，而这一切，正始于今日这场微观世界的基因革命。线粒体疾病：藏在细胞能量工厂里的"定时炸弹" 在我们每个细胞的能量工厂——线粒体（mitochondria）中，藏着人类最后的"生命密码本"——线粒体DNA（mtDNA）。这个直径仅0.5微米的环状DNA，编码着13个呼吸链关键蛋白，掌控着细胞90%的能量生产。但就像被反复复印的古老羊皮卷，mtDNA特别容易发生大片段缺失（deletion）。临床上，这类缺失会导致进行性眼外肌麻痹（PEO）、皮尔逊综合征等致命疾病。更惊人的是，在60岁以上人群的脑组织中，约1/3的神经元携带mtDNA缺失。这些缺失如同能量工厂里的"定时炸弹"：当异常mtDNA占比（异质性，heteroplasmy）超过某个临界值，细胞就会突然崩溃。但研究人员长期面临三大难题：如何在人类细胞中精准制造特定缺失？致命临界值究竟是多少？细胞如何感知并应对这种危机？《Cell》杂志的突破性研究给出了答案。Memorial Sloan Kettering癌症中心的Agnel Sfeir团队开发出革命性的"线粒体基因手术刀"，首次在人类细胞中实现可控的mtDNA缺失，并发现75%异质性这一生死攸关的临界点。跨物种基因手术：借来细菌"针线"缝合线粒体传统基因编辑工具（如CRISPR）无法进入线粒体，而哺乳动物线粒体自身缺乏DNA修复机制。研究团队大胆采用"借刀缝衣"策略：精准切割：将结核分枝杆菌的Ku蛋白和LigD酶（天然DNA修复工具）装上"线粒体定位信号"，制成mito-EJ系统定点剪切：使用线粒体靶向限制性内切酶Scal（mito-ScaI），在mtDNA上制造5个切口强制缝合：当mito-EJ遇到切口时，会将相距3.5kb的两个切口强行连接，精准切除其间的7个基因和3个tRNA 实验数据显示，这套系统在视网膜上皮细胞（ARPE-19）中成功诱导出3.5kb缺失（mtDNAΔScaI），单细胞荧光原位杂交（FISH）证实不同细胞呈现0-100%的异质性梯度。更巧妙的是，通过抑制线粒体核酸酶MGME1，研究人员将缺失精度提升至±279bp，接近天然缺失的13bp重复特征。 75%：揭开线粒体疾病的"死亡临界点" 研究团队从数千个单细胞克隆中筛选出12个异质性梯度细胞系，展开全方位解析：能量崩溃当异质性≥75%时，Western blot显示呼吸链复合体I、III、IV的线粒体编码亚基（ND1、CYTB、COX1）完全消失，核编码亚基也同步减少。Seahorse检测显示最大耗氧量（OCR）暴跌60%。代谢瘫痪气相色谱-质谱（GC-MS）揭示关键转折： 75%异质性细胞中，三羧酸循环（TCA cycle）代谢物（柠檬酸、苹果酸）减少80% 天冬氨酸（aspartate）水平近乎归零，这是DNA合成的必需原料撤除丙酮酸（pyruvate）后，细胞增殖完全停滞形态剧变高异质性细胞的线粒体网络断裂成碎片，膜电位（membrane potential）显著下降。在依赖氧化磷酸化的半乳糖培养基中，这些细胞3天内集体凋亡。单细胞多组学：解码细胞的"求生警报系统" 借助改良版DOGMA-seq技术，团队对46个克隆的25,509个单细胞进行多组学解析，发现两套精密的"预警机制"：阈值响应程序（Threshold-triggered response） 75%临界点：钙信号通路（CAMK2A、TPCN1）、细胞外基质（MMP2、ITGA11）基因突然激活能量危机：抗氧化基因TXNRD1、己糖激酶HKDC1同步关闭线粒体RNA异变：ND1、ND2 mRNA异常堆积，依赖RNA结合蛋白LRPPRC稳定渐进感知程序（Heteroplasmy-sensing）线性响应：钙调蛋白甲基转移酶（CAMKMT）、磷酸转运体SLC25A3等基因表达与异质性呈正比表观记忆：长链非编码RNA（NEAT1、FTX）通过染色质可及性变化记录损伤累积特别值得注意的是，在葡萄糖充足时，核编码的呼吸链基因保持稳定，说明细胞优先维持"面子工程"；而一旦切换至半乳糖环境，所有伪装瞬间瓦解。基因手术升级：从常见缺失到干细胞改造这套"mito-EJ"系统展现出强大扩展性：常见缺失模拟：用TALEN核酸酶诱导4.9kb"常见缺失"（common deletion），成功保留特征性13bp重复微小缺失制造：在MGME1缺陷细胞中，mito-ApaLI诱导出精确至单碱基的微小缺失多能干细胞应用：在人胚胎干细胞（ESC）中实现可控缺失，分化神经祖细胞时出现选择性清除这意味着，研究人员现在可以：在培养皿中重现任何临床缺失类型追踪缺失在心脏、神经等不同组织中的扩散规律测试药物对特定异质性水平的修复效果改写教科书：线粒体疾病的三大认知革新这项研究颠覆了多个传统认知：异质性非线性效应：既往认为细胞能耐受较高异质性，但75%的突变率直接导致"能量破产" 组织特异性阈值：视网膜细胞的高糖代谢特性掩盖损伤，而神经元等终末分化细胞可能更敏感跨基因组对话：线粒体通过钙信号（Ca2+）与核基因组实时通讯，NEAT1等lncRNA构成"损伤记忆库" 这些发现为临床带来新启示：开发便携式异质性检测设备，在症状出现前预警针对CAMKMT等传感基因开发调控药物利用LRPPRC稳定关键mRNA，延长代偿窗口期未来：个性化线粒体医学的曙光站在新起点上，研究人员正朝着三大方向突破：精准编辑：结合碱基编辑（base editing）技术，实现"点突变修复+大片段删除"联合治疗体内递送：开发线粒体靶向纳米颗粒，将mito-EJ系统安全送达病变组织人工智能预测：建立异质性-表型预测模型，为每个患者定制干预方案该研究使我们第一次拥有了线粒体基因的“分子手术刀”，这不仅是为了修复错误，更是为了理解生命最基本的能量密码。或许在不远的未来，线粒体疾病将像糖尿病一样可防可控，而这项研究正是那把关键的钥匙。参考文献 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00194-1 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 脑肿瘤免疫治疗为何屡屡碰壁？研究人员破解髓系细胞“四副面孔” 热文 Nature | "分子剪刀"失控催生癌症"通用抗原" 热文 Nature | 当"保安"变成"内鬼"：GABA能神经元如何滋养致命脑瘤热文 Science | 免疫系统的“记忆库”被打开？机器学习诊断准确率逼近99% 热文 Cell | 细胞表面的隐秘世界：改写教科书的神秘分子港口

核酸药物临床1期

2023-08-10

·CPHI制药在线

植提 | 倍半萜内酯类化合物抗肿瘤作用的研究进展

关注并星标CPHI制药在线倍半萜内酯是一大类次生代谢产物，绝大多数来源于菊科植物，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等多种生物活性。根据羧基骨架、取代基的类型和位置，倍半萜内酯类可分为吉马内酯（germacranolides）、愈创木内酯（guaianolides）、伪愈创木内酯（pseudoguaianolides）、桉烷内酯类（eudesmanolides）、榄香烷内酯（elemanolides）等。近年来发现具有抗肿瘤活性的倍半萜内酯主要来源于青蒿素类、土木香内酯类、地胆草内酯类、鹅不食草内酯类、小白菊内酯类等。青蒿素是在菊科植物黄花蒿中发现的倍半萜内酯类化合物，其衍生物双氢青蒿素和青蒿琥酯对多种肿瘤具有显著的抑制作用。在土木香 Inula helenium L.中发现的具有抗肿瘤活性的倍半萜内酯类化合物主要有土木香内酯、异土木香内酯、木香烃内酯和去氢木香内酯。在地胆草Elephantopus scaber L.中发现的具有抗肿瘤活性的倍半萜内酯类化合物主要有去氧地胆草素、异去氧苦地胆苦素和地胆草种内酯等。在鹅不食草 Centipeda minima L.中发现的具有抗肿瘤活性的倍半萜内酯类化合物主要有山金车内酯 D和短叶老鹳草素。在小白菊 Tanacetum parthenium L.中发现的具有抗肿瘤活性的倍半萜内酯类化合物主要有小白菊内酯、二甲氨基小白菊内酯、乌心石内酯、Epoxymicheliolide和Dimethylaminomicheliolide。此外，从其他植物中分离的倍半萜内酯也具有肿瘤抑制作用，如从旋覆花属植物 Inula aucheriana 中分离得到的化合物旋覆花内酯 Britannin对多数肿瘤细胞具有抑制作用；来自中药白术 Atractylodes macrocephala中的倍半萜内酯有白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ；来自泥胡菜 Hemistepta lyrata Bunge的有Hemistepsin A；来自中药苍耳Xanthium strumarium L. 的有叶黄制菌素；来自肿柄菊Tithonia diversifolia A. Gray. 的有圆叶肿柄菊素 C tagitinin C；来自于毒伞芹 Thapsia garganica L. 的有毒胡萝卜素；来自牛樟芝Antrodia cinnamomea 的有 Antrocin；来自于旋覆花属植物 Inula oculus-christi 的有天人菊内酯。倍半萜内酯类化合物的抗肿瘤作用机制倍半萜内酯类天然产物抗肿瘤活性的作用机制主要包括氧化应激、铁死亡、诱导凋亡、诱导自噬以及调节和提高免疫力。 1氧化应激倍半萜内酯可通过抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR1）或核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）诱导 ROS 的产生。土木香内酯在胃癌细胞 BGC-823和SGC-7901 中，通过抑制 TrxR1 的活性诱导 ROS 生成，进而激活 MAPK 通路，最终诱导肿瘤细胞的凋亡。土木香内酯可通过 ROS 积累和内质网应激，抑制三阴乳腺癌细胞 MDAMB-231 细胞活性。此外，土木香内酯在食管腺癌细胞 KYAE-1中，可下调 Nrf2 表达，诱导细胞内ROS 积累，进而诱导细胞凋亡。 2铁死亡铁死亡是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，是由细胞膜上的脂质过氧化物的毒性积累引发的。青蒿素和双氢青蒿素在非小细胞肺癌A549细胞中，可下调铁死亡的核心负调节器胱氨酸/谷氨酸转运体（xCT），上调铁死亡正向调节因子转铁蛋白受体（TFRC）的 mRNA 水平，诱导 A549 细胞铁死亡。去氧地胆草素及其衍生物DETD-35 在黑色素瘤细胞 A375 和A375-R中，可重塑谷胱甘肽和初级代谢、脂质/氧脂质代谢并造成线粒体损伤，诱导黑色素瘤细胞的脂质ROS 积累并触发铁死亡。 3诱导凋亡细胞凋亡是肿瘤细胞程序性死亡最重要的途径。大多数倍半萜内酯是通过诱导肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤的目的。乌心石内酯能上调肝癌细胞HepG2 和 Hepa 1-6 中细胞凋亡诱导因子（AIF）和细胞色素 C 的表达，诱导凋亡。木香烃内酯在结直肠癌细胞 HCT-15、HCT-116 和DLD1中，通过激活和诱导 p53 的稳定性，诱导凋亡。异木香内酯在食管鳞癌细胞 KYSE30中，上调 PDCD4 的表达，下调Bcl-xL和XIAP的表达，诱导细胞凋亡。青蒿琥酯可使荷 H22肝癌小鼠的实体瘤组织标本中的 Bax 基因表达增加、Bcl-2 基因表达减少、Bcl -2 /Bax 比例下降，表明青蒿琥酯可下调PCNA和Bcl-2的表达、上调 Bax 的表达，诱导细胞凋亡。小白菊内酯( PN) 能诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，而正常淋巴细胞在同等条件下不受影响。PN 的凋亡活性是通过引起MM细胞的氧化应激而介导的，并进一步推测 NADPH 的氧化活性与PN介导的MM 细胞ROS的产生相关。泽兰内酯可上调Hela 细胞 p53 的表达、上调 Bax 的表达、下调 Bcl-2 的表达，使Bcl-2 /Bax比值降低，诱导细胞凋亡。 4细胞自噬细胞自噬可介导细胞凋亡和细胞周期阻滞。例如青蒿琥酯在膀胱癌细胞T24和EJ中可诱导自噬，随后激活细胞凋亡，且 AMPK-mTORULK1 途径参与自噬和凋亡的过程。小白菊内酯在胰腺癌细胞 Panc-1中，可诱导肿瘤细胞自噬，并显著上调 p62/SQSTM1、 Beclin 1和LC3Ⅱ的表达，最终诱导凋亡。青蒿素和双氢青蒿素在上皮性卵巢癌细胞 SKOV3 中，可阻滞细胞周期在 G2/M 期，且诱导自噬。 5双向调节和提高免疫力灌胃给予S180 荷瘤小鼠青蒿琥酯，青蒿琥酯60、30、15 g·kg-1·d -1均能显著抑制S180 的生长和升高S180荷瘤小鼠血清 IgG 的抗体水平，对2，4-二硝基氟苯( DNFB) 诱导的迟发性超敏反应有增强作用，并可诱导淋巴细胞转化为淋巴母细胞，提高小鼠的免疫功能。双氢青蒿素对豆蛋白 A( ConA) 诱导的小鼠 T 细胞的增殖有明显的抑制作用，是一种潜在的免疫抑制剂。异土木香内酯对人肝肿瘤细胞( HLE) 的增殖具较强的抑制活性，还对小鼠移植性肿瘤 H22的生长有抑制作用，并且不降低荷瘤小鼠的胸腺指数和脾指数，推测异土木香内酯有可能是通过提高机体的免疫能力来实现其抗肿瘤活性的。倍半萜内酯类化合物与抗肿瘤药物的联用肿瘤耐药性是肿瘤治疗的一大障碍，越来越多的研究表明，将天然产物与抗肿瘤药物联用可以带来更好的治疗效果。在倍半萜内酯类化合物与抗肿瘤药物的联用中，主要是与化疗、放疗和免疫治疗联用。倍半萜内酯类化合物可与多种化疗药物联用，对多种肿瘤细胞的增殖有抑制作用，可达到增敏、增效的协同作用。在联合放疗中，乌心石内酯可增强X线对宫颈癌Hela 细胞的抑制作用和凋亡诱导作用，抑制 HeLa 细胞的硫氧还蛋白还原酶（TrxR）活性，诱导活性氧（ROS）生成。Dimethylaminomicheliolide 可提高小鼠结直肠癌细胞 CT26 和胶质母细胞瘤细胞 GL261 对放疗的敏感，诱导 ROS 生成、细胞凋亡和 DNA双链断裂，且可与抗 PD-L1 抗体（α-PD-L1）结合，产生协同抗肿瘤效果。双氢青蒿素可通过抑制冷诱导 RNA 结合蛋白（CIRBP）的表达减少肺癌 A549细胞的线粒体自噬和辐射抗性，敲除CIRBP 基因可抑制 A549R 细胞的线粒体自噬和辐射抗性，与双青蒿素联用可进一步抑制 A549R 细胞的线粒体自噬和辐射抗性。Antrocin 与放疗联用可抑制前列腺癌 DAB2IP 基因敲除抗辐射细胞系（LAPC4-KD 和 PC3-KD）及 shControl 细胞系（LAPC4-Con 和 PC3-Con）的增殖并诱导其凋亡，下调 PI3K/AKT 和 MAPK信号通路，调节细胞周期并诱导凋亡。在联合免疫治疗中，青蒿素可增敏人慢性髓原白血病 K562 细胞和淋巴瘤 Raji 细胞以及小鼠淋巴瘤 YAC-1 细胞对 NK 细胞介导的细胞溶解。白术内酯Ⅰ可显著促进人结直肠癌细胞 HCT116、 SW837 和小鼠结直肠癌细胞 MC38、CT26 的肿瘤抗原呈递，增强 CD8+T细胞的细胞毒性反应，提高肿瘤对免疫疗法的反应。目前，倍半萜内酯类中以小白菊内酯为基础合成的Dimethylaminomicheliolide 和以毒胡萝卜素为基础合成的 Mipsagargin 均已进入临床试验阶段，展示出巨大的潜力。倍半萜内酯类天然产物不仅可抑制耐药肿瘤细胞，在药物联用中也呈现增敏、增效的作用，倍半萜内酯类化合物可增加细胞对化疗药物、放疗射线以及免疫疗法的敏感性，产生协同作用，增强细胞毒性，诱导细胞凋亡。所以寻找抗肿瘤药物作用的新靶点，研究开发天然抗癌新药，可以降低化疗的成本，更能减轻肿瘤患者的痛苦，使更多的肿瘤患者都能得到及时、有效的治疗，提高肿瘤患者的生活质量。参考资料 [1]朱华野,朴惠顺.倍半萜内酯类化合物抗肿瘤作用机制的研究进展[J].华西药学杂志,2015,30(03):381-383. [2]林金榕,陈四保.倍半萜内酯类天然产物抗肿瘤活性及机制研究进展[J].中南药学,2023,21(06):1589-1598. 作者简介小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

微生物疗法

2023-04-06

·生物谷

“阿尔茨海默症，就像是在公园散步，只是患上阿尔茨海默症后，我的公园总是在变。”随着人口老龄化的加速，与老龄化相关的神经退行性疾病的流行率显著增加。数据显示，在中国60岁及以上的老年人中，痴呆症的总流行率高达6.0%，基本上每17个人中就有一名痴呆症患者。而阿尔茨海默症（AD）是痴呆症中最为常见的一种，在全国约1507万名患有痴呆症的老年人中，有65.23%为AD。当然，AD并非一蹴而就，而是隐袭性起病，依据其进展分为以下几个阶段——AD的初始阶段为主观认知衰退（SCD），最开始的特征为编码和存储新记忆的能力不足，表现为经常性的轻度分心；进一步发展会成为轻度认知障碍（MCI），这一阶段可以通过神经心理学测试来识别，这也是能够诊断为AD的最早阶段；在MCI的基础上认知和功能障碍的再度恶化，最终发展为AD。现有临床证据显示，AD的进展无法逆转，因此早期预防便显得格外重要。作为可控因素之一，膳食营养在预防AD的过程中起到了重要作用，尤其是维生素和矿物质。近日，来自上海市第六人民医院的研究团队发现了维生素补充剂在预防认知能力下降方面的影响——每天补充维生素，包括叶酸、B族维生素、维生素D（VD）、辅酶Q10（CoQ10），能够有效延缓老年人认知衰退和神经退化的发生；而对于已经出现认知障碍的患者来说，VD补充剂同样能对大脑健康产生益处。doi: 10.3390/nu15051243研究者评估了892名50岁以上的成年人的认知状况，并依据认知障碍的程度将其分为正常对照组（NC）185人、主观认知能力下降组（SCD）227人、轻度认知障碍组（MCI）296人和阿尔茨海默症组（AD）184人。结果显示（以下数据均来自调整了混杂因素后的模型，包括教育、年龄、性别、认知药物等）：叶酸：与未服用叶酸补充剂的相比，每天服用叶酸补充剂的具有正常认知能力的参与者，出现认知障碍的风险下降43.0%。B族维生素：与没有补充B族维生素的对比来看，具有正常认知能力的人即使偶尔服用，认知障碍的风险都会降低36.1%；而在每天服用的情况下，该风险会显著降低60.9%。CoQ10：每天使用CoQ10补充剂的情况下，认知能力正常的参与者出现认知障碍的风险会下降40.6%。VD：认知能力正常的人在每天使用VD的情况下，罹患认知障碍的风险显著降低46.8%。VD补充剂独特的地方在于，除了“预防作用”之外，在已经发生客观认知受损的人群中“具有延缓进程”的作用——在已经出现认知与未服用VD补充剂的相比，每天或偶尔服用VD能使MCI发展为AD的风险分别降低60.5%和42.8%。多变量分析结果综上，每日补充叶酸、B族维生素、VD、CoQ10补充剂能够预防认知障碍的发生；而对于已经出现认知障碍的老年人，可以补充些VD来减缓发展为AD的进程。研究者解释道，VD是一种类固醇激素，其生物活性形式为1.25 (OH)2 D。VD在增殖和分化、大脑内的钙信号转导、神经营养和保护方面发挥着重要作用，此外还能改变神经传导和突触可塑性。虽然现有的证据无法明确VD与认知功能之间的直接联系，但其保护神经的可能原因与Aβ相关生物标志物的减少有关。B族维生素是个大家族，包括硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、维生素B6、叶酸、生物素、维生素B12等。有前瞻性分析发现，摄入充足的叶酸、维生素B6和维生素B12与更好的认知储备相关，可能原因是氧化还原相关基因（NUDT15和TXNRD1）的高甲基化以及氧化损伤的减少。当然，具体的单个B族维生素的影响，还需要更深入地具体分析。至于CoQ10，近期有研究发现，其能促进线粒体功能来保护内皮细胞，从而延缓与年龄相关的外周血管衰老。本研究的通讯作者之一郭起浩教授表示，对于中国50岁以上的认知正常的人群来说，维生素的补充是认知障碍的保护因素。需要的朋友们，还不赶紧补起来？！事实上，七大营养素中除了维生素之外，部分矿物质也具有益大脑、防痴呆的作用！近日，European Journal of Nutrition上的研究显示，膳食镁（Mg）的摄入量与大脑健康状况有关——日常饮食中摄入更多的Mg，与更大的大脑体积、更少的白质病变有关，即大脑健康状况更好以及罹患痴呆症的风险更低，尤其是女性。https://doi.org/10.1007/s00394-023-03123-x研究者从UKBiobank中收集了超6000名参与者，采用膳食问卷的形式评估了参与者的镁摄入量，并使用磁共振成像（MRI）记录下大脑的体积情况。结果显示，基线时较高的Mg水平与更大的大脑体积密切相关。具体来说，当基线镁超过350 mg/天时，该水平每增加1mg，男性大脑内总灰质（GM）增加0.0011%，左和右海马体（LHC和RHC）分别增加0.0008%和0.0023%，而白质（WM）减少0.0011%，白质病变（WML）减少0.001%；在女性中出现的变化略有差别，GM、WM、LHC、RHC、WML均增大，分别为0.001%、0.001%、0.0018%、0.0023%和0.0012%。举例来说，当膳食镁超过550mg/天的情况下，GM和RHC体积将比正常水平的高出0.20%和0.46%。这意味着，在平均年龄为55岁的人群中，当摄入镁达到550mg/天，大脑健康将得到显著改善，相当于年轻了1岁！大脑健康的改善自然有助于更好地保持认知能力，降低晚年罹患痴呆症的风险。膳食Mg摄入量与大脑体积之间的关联此前的小鼠研究显示，缺乏Mg会导致小胶质细胞的活化以及促炎细胞因子的产生，包括白细胞介素（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）。相反，增加膳食镁的摄入量能减少神经炎症介质，从而起到抗炎作用，减少神经变性。因此，研究人员认为，膳食摄入更多的Mg与更大的大脑体积以及更低的WML有关，而Mg对神经的保护作用在女性中更为明显。那么，膳食镁都从何而来呢？事实上，镁的膳食来源还是很丰富的，包括绿色蔬菜、粗粮、坚果等，而过于“精致”的食物中往往会缺乏镁。作为“常被遗忘的元素”，缺镁很难被发现，如果平时生活中不爱吃蔬菜又嗜咖啡或酒的话，记得要补一补。咱就是说，要是有认知功能下降“预兆”的话，还是提前把维生素和镁补起来吧～参考资料：[1]Alateeq, K., Walsh, E.I. & Cherbuin, N. Dietary magnesium intake is related to larger brain volumes and lower white matter lesions with notable sex differences. Eur J Nutr (2023). https://doi.org/10.1007/s00394-023-03123-x[2]Jiang X, Guo Y, Cui L, Huang L, Guo Q, Huang G. Study of Diet Habits and Cognitive Function in the Chinese Middle-Aged and Elderly Population: The Association between Folic Acid, B Vitamins, Vitamin D, Coenzyme Q10 Supplementation and Cognitive Ability. Nutrients. . 2023;15(5). doi:10.3390/nu15051243撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp来源 | 梅斯医学会议推荐点精彩推荐：1、科研压力山大怎么办？PLOS ONE：这种方法可以拯救你的不开心，有效减压缓解焦虑！2、类器官最新进展！STEM CELL REP：实验室首次成功建立患者特异性 T 细胞发育的胸腺类器官3、节食减肥后体重反弹真不赖你！Cell 子刊：科学家发现驱动节食后体重恢复的神经回路，会让你更饿！4、重大发现！两篇Cell：揭示中性粒细胞在肿瘤免疫疗法中的重要作用，或为免疫疗法成败的关键！5、延缓痴呆新发现！《欧洲心脏杂志》：首次确定大脑中因高血压而受损的特定区域，降血压或成为延缓痴呆症的有效手段！

临床结果