SHH

摘要：大脑类器官作为一种新兴的研究工具，能够在体外模拟人类大脑的结构和功能，为研究神经系统疾病提供了新的途径 。本文回顾了大脑类器官在疾病建模方面的研究进展，包括其构建技术的发展，如区域特异性分化、多细胞组装体构建、生物材料应用、血管化和光遗传学技术的运用等 。同时，探讨了大脑类器官在神经退行性疾病和神经发育障碍建模中的应用，以及目前存在的局限性 。最后，对大脑类器官工程的未来进行了展望，强调了人工智能技术融入和精确调控技术发展的重要性 。大脑类器官的研究虽处于起步阶段，但潜力巨大，有望为个性化医疗和再生医学带来突破 。一、大脑类器官：突破传统的神经研究新工具人类大脑的结构和功能极其复杂，研究大脑疾病面临诸多挑战 。以往常用的二维细胞培养和动物模型，在模拟人类大脑的成熟度和功能网络方面存在很大局限 。大脑类器官（COs）的出现为解决这些问题带来了希望，它由人类干细胞培养而成，通过自发或引导细胞分化，在结构上与真实大脑组织相似，能为研究大脑的生理和病理机制提供有力支持，还在个性化治疗和再生医学领域展现出巨大潜力 。诱导多能干细胞（iPSCs）技术的诞生，为大脑类器官的发展奠定了重要基础，让科学家可以利用患者自身细胞构建疾病模型，开启了体外研究疾病的新篇章 。二、大脑类器官的构建与技术升级构建更接近真实大脑的结构：近年来，大脑类器官的构建技术发展迅速 。为了让类器官更像真实大脑，研究人员通过特定的发育信号引导干细胞分化，使类器官形成特定脑区的细胞特征，比如小脑、中脑和下丘脑等区域（原文 Figure 1a，展示引导干细胞分化为不同区域特异性大脑类器官的示意图） 。这种区域特异性的类器官有助于研究特定脑区相关的疾病 。另一种方法是将不同区域的类器官融合成组装体结构，例如将纹状体和黑质类器官融合，研究它们之间的相互作用，这对于研究像蒂莫西综合征这类影响脑区连接的疾病至关重要（插入原文 Figure 1b，展示构建纹状体 - 黑质组装体组织工程的示例） 。生物材料与微流控技术助力：生物材料在大脑类器官的构建中起着关键作用 。它不仅为细胞提供支撑，还能通过生化和机械信号影响细胞的命运和组织功能 。比如，细胞外基质（ECM）的硬度会影响细胞的增殖、迁移和分化等过程 。微流控技术的应用也为大脑类器官研究带来了新的突破，通过 “类器官芯片” 技术，可以精确控制细胞的微环境，实现对类器官大小的标准化，促进血管网络的形成，还能实时监测神经元的电活动和代谢变化（原文 Figure 1c，展示血管化大脑类器官工程的多种策略，体现微流控技术的应用） 。解决血管化难题与光遗传学创新：缺乏血管化是大脑类器官面临的一大问题，限制了其生长、成熟和长期存活 。研究人员通过干细胞前向编程技术，将干细胞转化为内皮细胞，为大脑类器官实现了血管化 。光遗传学技术则为研究大脑类器官提供了创新手段，通过在类器官中植入光敏感基因，如通道视紫红质 - 2（ChR2），可以利用光来精确控制特定神经元群体的活动 。研究人员还运用光激活的 Cre - Lox 系统，在神经发育类器官模型中局部诱导音猬因子（SHH）的表达，从而引导组织模式的形成（原文 Figure 1d，展示光遗传学控制类器官组织时空模式的示意图） 。基因编辑技术的深度融合：CRISPR - Cas9 技术与大脑类器官的发展同步演进，它能对目标基因进行精确编辑 。在大脑类器官研究中，可用于制造等基因对照模型，研究特定突变的影响，还能通过 CRISPR 激活（CRISPRa）和干扰（CRISPRi）技术调控内源性基因的表达，为研究人类疾病、探索细胞功能提供了强大工具 。三、大脑类器官在疾病研究中的应用神经退行性疾病建模：在神经退行性疾病研究方面，大脑类器官有着广泛的应用 。以帕金森病（PD）为例，传统方法是使用神经毒素如 6 - 羟基多巴胺（6 - OHDA）或 1 - 甲基 - 4 - 苯基吡啶离子（MPP+）来诱导疾病表型，但现在有了新的突破。Kim 等人通过光遗传学方法，将 α - 突触核蛋白与植物光感受器 CRY2 融合，利用蓝光诱导蛋白寡聚化，进而引发 α - 突触核蛋白聚集和路易小体形成，以此来模拟 PD 的发病过程 。这个模型系统还可用于筛选具有神经保护作用的化合物（原文 Figure 2，展示工程化类器官制造的工作流程，体现疾病建模在其中的环节） 。对于阿尔茨海默病（AD），大脑类器官也能成功模拟其典型的病理特征，如磷酸化微管相关 tau 蛋白（p - Tau）和淀粉样 β（Aβ）聚集水平升高、转录组改变以及神经元活动减少等 。研究人员既可以通过添加小分子 Aftin - 5 来增加 Aβ 的表达和积累，也能利用 CRISPR 技术对健康的 i3N - iPSCs 进行编辑，引入早老素 PSEN1 突变，从而更真实地模拟家族性 AD 的发病机制 。此外，像 Leigh 综合征这类影响神经组织线粒体代谢的疾病，也在尝试利用大脑类器官进行建模，不过目前面临着线粒体基因编辑技术的挑战 。随着大脑类器官在神经退行性疾病建模方面的不断进展，其在高通量体外药物筛选中的应用也越来越广泛 。例如，Park 等人通过对 AD 相关大脑类器官的研究，评估了药物治疗的效果；在 PD 研究中，基于 3 - 巯基丙酸（3 - MPA）的氧化还原生物传感器被用于监测多巴胺能神经元释放的多巴胺，以此来研究神经元活动和神经递质释放情况 。神经发育障碍建模：神经发育障碍疾病通常影响大脑早期发育，大脑类器官虽然在成熟度上存在一定局限，但能够较好地模拟早期发育条件，因此在这类疾病的研究中具有独特优势 。亨廷顿舞蹈症就是一个典型例子，它不仅具有神经退行性特征，还会在大脑发育早期影响神经元的成熟 。研究人员采用组装体方法构建了纹状体 - 黑质组织模型，在这个模型中，他们观察到了从纹状体类器官延伸到黑质类器官的神经突，以及通过光遗传场电位记录和钙成像检测到的电化学信号投射改变，这有助于深入了解疾病在大脑不同区域之间的影响机制 。四、大脑类器官模型的局限尽管大脑类器官在疾病建模方面取得了不少成果，但目前这项技术仍处于起步阶段，存在诸多限制 。大脑类器官通常只能模拟器官发育的早期胚胎阶段，无法直接研究与年龄相关的疾病影响 。在细胞组成方面，虽然它与人类大脑有一定相似性，但像成熟大脑中的某些细胞类型，如小胶质细胞和血管细胞，在类器官中往往缺失或发育不完善，这就需要更复杂的工程策略来解决 。而且，类器官样本之间存在较大的异质性，这源于胚胎体形成阶段的差异、细胞质量的不同，以及细胞外基质（ECM）批次间的变化等因素 。这些差异会影响数据的采集和定量分析的准确性，所以在类器官生成的各个阶段都需要寻找解决异质性问题的方法 。五、大脑类器官工程的未来展望人工智能技术在生物研究领域的应用越来越广泛，也为大脑类器官工程带来了新的机遇 。在图像分析和高通量筛选中，人工智能可以帮助研究人员更好地解释和预测大脑类器官对药物治疗的反应 。“类器官智能” 这一新兴多学科领域，更是试图利用大脑类器官和脑机接口技术，开发出强大且节能的生物计算系统，替代传统的数据处理单元 。此外，现有的先进类器官控制技术，如时空光遗传学策略，虽然已经取得了一定进展，但仍需要进一步优化和规范，以实现对大脑类器官中复杂分子事件的精确调控，从而构建出更复杂、更接近真实大脑的模型组织 。总之，利用患者重编程细胞构建大脑模型组织，为在体外研究人类大脑及其相关疾病提供了巨大的潜力 。随着类器官生物学各个方面工程技术的不断进步，从制造条件、细胞外基质到细胞工程和合成分子机器的应用，大脑类器官在生物医学领域的应用前景将越来越广阔 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

美国德州大学西南医学中心的李晓淳副教授是结构生物学和代谢调控领域的杰出学者，专注于胆固醇代谢、膜蛋白功能及信号转导机制的研究。他的团队在 Nature 、Cell、Science 等顶级期刊发表 40 余篇论文，包括解析 PSS1 结构揭示胆固醇调控新机制、阐明 Wnt7a 分泌途径助力癌症治疗，以及揭示 Myomaker 介导的细胞融合机制等突破性成果。其研究为心血管疾病、癌症及遗传病的治疗提供了重要理论依据，并推动创新药物开发。2025 年 3 月 25 日，来自美国德州大学西南医学中心的李晓淳研究团队在 Cell Discovery 期刊上发表了题为「Inhibiting hedgehog signal by a patched-1 antibody」的文章。该研究发现 patched-1 抗体抑制 hedgehog 信号。首次揭示靶向 PTCH1 胞外结构域的抗体可特异性抑制 HH 信号，为开发非 SMO 依赖的抑制剂提供理论依据。图 1 相关研究（图源：[1]）1、靶向 PTCH1 的 Fab 抗体结构及作用机制能否通过靶向 PTCH1（跨膜蛋白 Patched-1）的胞外域（ECD）设计更特异性的抑制剂？Hedgehog（HH）信号通路的异常激活与多种癌症密切相关，但现有靶向 Smoothened（SMO，一种 G 蛋白偶联受体）的小分子抑制剂存在脱靶副作用。研究团队通过小鼠免疫工程化人源 PTCH1 蛋白（截短两个胞内环的功能性变体），筛选出单克隆抗体 4 G8、4 H2 和 6 H3，其 Fab 片段（抗原结合片段）可竞争性抑制 SHH（Sonic Hedgehog）配体与 PTCH1 结合。其中，Fab6 H3 的 IC50 为 77.8 nM，之后研究团队通过冷冻电镜（cryo-EM）解析其与 PTCH1 的复合物结构（分辨率 3.7 Å），发现 Fab6 H3 结合 PTCH1 的 ECD1 区域，干扰 SHH 与 PTCH1 的钙离子介导界面和棕榈酸酯结合界面，但不影响 PTCH1 的胆固醇运输通道构象（对比 T123 纳米抗体）（图 2）。图 2 与人 PTCH1 结合的 Fab6 H3 的低温电镜结构（图源：[1]）2、Fab6 H3 的机制优势与临床潜力Fab6 H3 如何在不改变 PTCH1 构象的情况下抑制信号？研究证实，T123 结合 ECD1 的 α 5 和 α 6 结构域并触发 ECD2 旋转，导致胆固醇运输通道狭窄；而 Fab6 H3 仅阻断 SHH 结合，维持 PTCH1 在细胞膜表面，通过降低纤毛胆固醇浓度抑制 SMO 激活。此外，Fab6 H3 避免了对 TM 结构域带电三联体（D499/D500/E1081）的干扰，可能减少脱靶效应（图 3）。图 3 Fab6 H3 对 HH 信号的抑制作用（图源：[1]）本研究开发了靶向 PTCH1 ECD1 的 Fab6 H3 抗体，通过阻断 SHH 结合抑制 HH 信号，且不干扰 PTCH1 的胆固醇运输功能。相较于 SMO 抑制剂和 T123 激动剂，Fab6 H3 具有更高特异性，为治疗基底细胞癌等 HH 相关疾病提供了新工具。然而，Fab 片段半衰期较短，需要进行必要修饰以延长其在体内的半衰期。此外，还需进一步探究 Fab⁶ᴴ³ 对皮肤组织作用差异的机制，以及其对肾脏肿瘤生长的影响等问题.通讯作者：李晓淳，博士，美国德州大学西南医学中心副教授。2004-2012 年就读于清华大学获得理学学士和博士学位，师从施一公教授；2012-2017 在美国洛克菲勒大学从事博士后研究，导师 Günter Blobel 为 1999 年诺贝尔生理学或医学奖得主；2017 年 6 月就职于美国西南医学中心分子遗传系任助理教授，开展独立科研工作；其研究领域主要涉及对生物分子结构与功能机制的探索，致力于揭示细胞内重要生物分子在生理和病理过程中的作用机制，进而为相关疾病的治疗提供理论依据。参考资料：Hu, Qinli et al. 「Inhibiting hedgehog signal by a patched-1 antibody.」 Cell discovery. 2025 Mar 25;11(1):29.图片来源：Cell Discovery 、图虫创意识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。PART1导 语生物医学研究领域迎来革命性突破，类器官与器官芯片两大前沿技术的深度融合，正在重塑药物研发与疾病建模的科学范式。国际权威期刊Nature Reviews Bioengineering发表的综述论文“Integrating organoids and organ-on-a-chip devices” ，由多伦多大学Milica Radisic教授领衔，系统阐述了两大技术的融合路径及转化前景。作为革新传统研究体系的双子星技术，类器官与器官芯片分别从不同维度突破二维培养局限。类器官在三维空间完美复刻器官发育，器官芯片则通过微流控技术精准模拟生理环境。二者的战略融合，通过精密调控类器官三维构型，同步施加流体力学、机械力及电刺激等微环境控制，显著提升细胞功能保真度，为建立更具临床价值的研究模型开辟新径。研究团队已成功构建肠、肝、肺、肾等九大核心器官系统的高仿真模型，其突破性进展体现在三大维度：时空控制革新：实现类器官发育阶段与芯片系统整合的精准时序控制血管网络构建：攻克类器官内部可灌注脉管系统构建技术瓶颈标准化突破：建立细胞系异质性控制与批次稳定性的系统解决方案当前转化研究聚焦三大攻坚方向：确立类器官芯片整合的黄金时间窗口、开发可规模化制备的血管化方案、建立标准化质量评价体系。此项研究获加拿大创新基金会重大专项支持，其阶段性成果已进入产业化验证阶段。作为生物医学工程领域的里程碑式突破，类器官芯片融合技术正在重新定义精准医学研究的边界。PART2综述主要内容01 微流控技术在组织功能模拟     与再生医学中的应用在生物医学研究中，3D细胞培养技术正逐渐成为推动精准医学发展的关键力量。其中，器官芯片（OoC）技术以其高度模拟人体器官功能的能力，成为突破传统细胞培养瓶颈的重要工具。器官芯片（OoC）是一种微制造或工程化的培养系统，能够支持细胞组装成类似组织的结构，并精准测量和模拟器官功能标志。与传统的二维细胞培养相比，器官芯片通过三维结构设计，更真实地模拟了器官或组织的生理反应。它不仅可以整合多种组织，重现器官的特定功能，如跨上皮或内皮屏障的渗透性测量，还能通过精确控制微组织结构和物理刺激，实现更复杂的生理模拟。器官芯片系统通常包括多种细胞类型，如血管细胞、实质细胞、基质细胞和免疫细胞，以更好地模拟天然组织中的异质性。其特征还包括促进营养和氧气运输的膜或柱结构、几何控制的细胞排列和多轴拉伸等。OoC系统可以组合多个组织在单一设备中，模拟器官间的相互作用。虽然这些系统的操作复杂且成本较高，但相比传统2D细胞培养或动物模型，它们能够更精确地研究生理变化。尽管类器官和类胶质细胞等技术可以模拟部分生物过程，但在血管化、药物反应和脱靶效应等方面仍有不足。OoC系统在疾病建模、药物测试以及再生医学等方面具有广泛应用，尽管其尺寸通常在微米到厘米之间，无法完全复制整个器官的复杂性。图1  类有机物和OoC系统的主要方法02 类器官和器官芯片融合的优势类器官和器官芯片（OoC）的整合可以通过结合两者的优势来克服各自的局限性。1. 融合优势：互补与协同器官芯片凭借其微加工技术和水凝胶成型能力，能够为类器官的发育提供高度一致的环境，促进形态成熟。同时，OoC装置支持类器官与脉管系统的整合，并通过集成传感器实现原位功能读出。另一方面，类器官以其丰富的器官特异性多谱系细胞，为器官芯片带来了更高的细胞组成复杂性。与类器官的自组装过程相比，OoC设备通过精确控制流体系统和物理刺激，进一步提升了细胞培养的可控性和重复性。2. 功能提升：从细胞培养到药物模拟类器官与器官芯片的结合提升了细胞培养和药物分布模拟的效率。在血管屏障、细胞收缩力等复杂功能研究中，这种融合技术为科学家提供了更多可能性。通过电极和染料，OoC和类器官均可实现电生理读数及其他生理功能的测量，而类器官在单细胞分析方面的优势，使其在复杂细胞功能研究中更具竞争力。图2 集成类器官和OoC装置的时间轴和应用图3 类器官和OoC系统整合的进展和挑战PART3单器官模型01  肠器官模型 小肠和大肠类器官虽然高度保留了天然组织结构，如肠隐窝、绒毛和细胞异质性，但在血管化、灌注、蠕动运动以及肠道微生物群引入等方面仍存在缺失。器官芯片技术的引入为解决这些问题带来了曙光。例如，通过iFlow板的灌注系统，研究人员能够成功模拟结肠炎症中的免疫细胞募集过程，为炎症性肠病的研究提供了新的模型。此外，类器官的腔空间封闭性限制了其屏障功能研究，但结合灌注装置后，模拟痉挛运动的直肠模型能够有效突破这一限制，为肠道屏障功能研究提供了新的思路。此外，集成系统能够更好地再现肠道的生理学和免疫功能。通过机械线索诱导蠕动运动并形成绒毛。尽管如此，但该模型仍缺乏肠道的管状几何形状。通过开发类似器官芯片（OoC）的设备，成功构建了具备粘液双层的结肠芯片模型，进一步模仿了人类结肠的功能。然而，类器官与胃肠平滑肌细胞的整合仍未实现，间充质细胞、神经细胞和免疫细胞的加入也需要进一步优化。02  肾器官模型肾单位是肾脏的基本功能单位，由肾小球、近端小管、Henle袢、远端小管和集合管组成。器官芯片（OoC）技术已经能够通过空间排列原代或永生化的肾小管上皮细胞或足细胞来重建部分肾单位，如近端小管和肾小球，使用水凝胶或多孔膜模拟其屏障功能。然而，这些模型的细胞类型有限，难以再现完整的肾单位结构。相比之下，hES或iPS细胞衍生的肾类器官能够形成包含足细胞、近端小管、远端小管和集合管细胞的连续肾单位样结构，尽管这些类器官缺乏成熟的血管系统且细胞发育不完全。通过在3D打印的可灌注芯片中培养类器官，血管化和细胞成熟问题得到了部分解决，并且在管状上皮类器官中也成功重现了跨上皮转运功能。虽然类器官与OoC的结合改善了部分肾单位亚结构的血管化和功能建模，但对整个肾单位的全面建模仍具挑战性。OoC可以为不同的肾细胞类型提供所需的空间排列，帮助控制不同节段的流动和运输特性。03  肺器官模型肺类器官通过调节FGF、Hedgehog、BMP和Wnt等信号传导途径，可从iPS细胞或hES细胞衍生出多种肺谱系细胞，包括基底细胞、纤毛细胞和肺泡祖细胞等。然而，这些类器官通常缺乏分支形态，并且产生的细胞仍为胎儿样细胞，成熟度有限。成人干细胞来源的气道类器官在SARS-CoV-2等感染模型中已有应用，但其分化谱系较单一，缺乏远端肺谱系和分支形态。相比之下，基于微流体的肺芯片通过在多孔PDMS膜上接种原代肺细胞，模拟肺泡-毛细血管界面及呼吸运动，能够重现更接近体内环境的肺组织功能。同时，气-液界面培养和剪切应力的引入进一步改善了上皮细胞的成熟，促进纤毛和粘液细胞的分化。尽管如此，传统的基于膜的肺芯片装置在整合基质细胞或自组织结构方面仍存在局限。在整合类器官与OoC技术的过程中，适度使用工程化的结构以避免干扰类器官的自组织特性显得尤为重要。此外，优化整合的时机也十分关键，不同分化阶段的类器官在增殖和分化能力上存在显著差异，过早或过晚接种都会影响功能性组织的构建。因此，整合类器官和OoC技术要求生物工程师与干细胞生物学家密切合作，调整接种条件和培养环境，以实现更接近体内肺功能的模型系统。04  肝器官模型肝脏类器官与芯片模型的发展在模拟肝脏功能和药物反应方面展现出巨大潜力。肝脏芯片系统通常利用水凝胶将人类原代肝细胞或iPS细胞衍生的肝细胞包裹在多孔膜中，膜另一侧的可灌注通道可增强传质并避免高剪切应力损伤。流动环境下培养的肝细胞表现出更成熟的表型，分泌更多白蛋白、尿素等代谢物，且用于肝病建模和药物效应研究中效果显著。类器官也能够较好地模拟体内肝芽的结构和功能，基因表达接近人类胎儿肝芽。OoC技术的整合进一步提升了类器官的功能，改善了白蛋白、β-淀粉样蛋白的表达，胆小管形成等生理特征。然而，模型仍面临血管化不足的问题，尤其是肝窦内皮细胞（LSECs）的缺失限制了对肝脏分区和大分子传输的模拟。尽管已经通过预血管化球状体与可灌注血管床结合等方法取得进展，但对HUVEC细胞的依赖性阻碍了肝脏生理的忠实再现。随着LSEC分化协议的出现，血管化问题有望得到解决。此外，未来的模型应重点关注肝窦空间异质性的再现，尤其是复制氧、营养物和信号分子的梯度分布，以提升对肝脏分区药物毒性的研究应用。05  胰腺器官模型胰岛由多种内分泌细胞组成，包括分泌胰岛素的β细胞和分泌胰高血糖素的α细胞等，传统的2D和3D培养物在模拟胰岛的生理功能方面存在局限，尤其是在控制离子通道活性和细胞骨架结构变化以调节胰岛素分泌方面。胰腺类器官培养能够克服这些不足，并提供更真实的模型以研究复杂疾病，如囊性纤维化，该疾病涉及胰腺导管细胞中突变的跨膜传导调节器通道。基于类器官的胰腺芯片改善了胰岛细胞与胰腺导管上皮细胞的相互作用，增强了对囊性纤维化与糖尿病关系的研究。微流体平台为胰岛类器官的功能评估提供了支持，能够量化葡萄糖反应、胰岛素分泌、氧消耗等重要参数。然而，PDMS材料的疏水性可能吸附小型疏水分子，从而影响药物作用的精确模拟。功能性胰岛的形成还依赖于细胞间通讯的精确调控、关键转录因子的激活和血流支持，OoC装置提供了必要的动态控制，有望进一步提升模型的生理相关性。06  脑器官模型在胚胎发育中，大脑的时空分子调控引导了人类皮质的快速扩张与功能成熟，脑类器官的构建在细胞组成、区域组织和基因表达上与人类产前新皮质高度相似，可用于后期神经发育研究。区域特异性类器官（如前脑、后脑）可通过调控Wnt、BMP和SHH信号通路在体外生成，并用于药物毒性筛选及疾病模型研究。然而，脑类器官仍面临缺乏功能性血管系统的挑战，限制其生长和成熟。通过与血管类器官融合，可研究新生血管相互作用。脑芯片装置通过内皮细胞、星形胶质细胞和神经元的共培养，重现了血脑屏障（BBB）的选择性屏障功能，并通过微流控芯片和3D打印技术模拟脑内血管灌注，解决类器官营养输送问题。此外，类器官还可与免疫细胞结合，模拟神经损伤反应。未来通过整合微电极阵列（MEA）可实现大脑电活动的实时监测，进一步推进类器官平台的功能性建模。07  心脏器官模型心脏功能依赖于心肌细胞的机电耦合和血管网络的支持，而由于成年心肌细胞增殖能力有限，心脏类器官和芯片上的心脏模型主要依赖于hES或hiPS细胞分化。尽管心脏类器官能够在心脏发育和疾病建模中重现部分细胞-细胞和细胞-基质相互作用，但大多数类器官缺乏完整的空间功能分化和四腔结构，同时血管化仍具挑战。芯片上的心脏装置通过测量心肌收缩力、提供机械或电刺激以模拟疾病表型，并通过微流体技术实现血管灌注。微图案化技术进一步优化类器官的组织形态和收缩功能，促进血管网络形成。虽然在开发人类有室类器官方面已取得进展，但稳健的心腔重现仍然是难点，整合生物打印技术和芯片系统将有助于心脏遗传疾病的深入研究和复杂心脏表型的捕捉。PART4多器官模型多器官系统通过组装体和器官芯片技术，能够模拟器官间的复杂交互作用，组装体适合构建紧密相邻的组织模型，例如膀胱的外肌肉层和内上皮层；而器官芯片则在模拟远端器官相互作用时更具优势。尽管无泵多器官系统已能用于研究药物在肝脏、肿瘤和心脏中的代谢和疗效，真实的器官间通信的模拟仍需功能性血管系统的支持。当下，多器官系统的应用仍面临诸多挑战。液体处理的复杂性、不同器官对培养基需求的差异，以及器官间比例定律的难题，都限制了其大规模应用。通过内皮细胞包被的选择性屏障，将成熟的心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织连接后，各器官能够保持其特异性功能，如心脏的收缩性、骨密度、皮肤屏障功能和肝脏的白蛋白分泌。此外，该系统还成功展示了多柔比星的药代动力学和心脏毒性，进一步证明了内皮屏障在多器官串扰中的关键作用。然而，多器官系统的制备过程复杂、技术要求高、成本投入大，这些因素仍在一定程度上限制了其广泛应用。PART5血管化模型血管化是类器官、器官芯片、再生医学和组织工程的核心挑战之一。由于氧气扩散的限制，当组织直径超过100 µm时，内部细胞导致坏死。因此，血管化对于类器官的旁分泌通信、机械刺激、组织成熟、内皮屏障功能以及多器官系统间的相互作用至关重要。尽管类器官在体内能够自然实现血管化，但在体外构建功能性血管网络仍面临诸多困难。目前，血管工程化主要通过两种方法实现：一种是自组装法，即内皮细胞和支持细胞在水凝胶中自组装成血管网络；另一种是通过制造中空通道并接种内皮细胞。然而，这两种方法在长期灌注和血管直径控制方面仍存在挑战。微流体装置的出现为促进血管化带来了希望。其独特的设计能够促进血管网络的形成和维持。此外，新型材料如AngioChip通过优化孔隙结构，显著提高了血管与实质组织之间的连通性。类器官血管化的主要障碍在于干细胞分化培养基与促血管生成培养基的兼容性问题，通常类器官分化后再与内皮细胞结合以诱导血管形成。未来展望类器官与器官芯片（OoC）的融合正在重塑再生医学、疾病建模和药物开发的未来。这种创新整合为生命科学研究带来了前所未有的机遇，但同时也伴随着诸多技术挑战。一方面，类器官研究者可以借助成熟的商用OoC系统，实现更精准的细胞培养与模拟；另一方面，OoC领域的技术专家则可通过类器官分化试剂盒降低细胞变异，提升模型的稳定性和可重复性。然而，将类器官与OoC系统深度融合并非易事。血管化难题、培养基不匹配、硬件要求差异、微流体设计优化、细胞变异控制以及不同器官的特异性需求，都是亟待解决的关键问题。为了提升模型的生理保真度，引入复杂的物理刺激和先进的生物材料成为关键策略。同时，自动化、可扩展的生产工艺和高级传感器技术的应用，有望大幅提高OoC平台的效率，减少人为误差，并加速药物筛选进程。未来，推动类器官与OoC融合的核心任务包括：建立标准化的评估方法，以确保模型的可靠性和一致性；利用人工智能辅助数据分析，提升研究效率；以及探索体外模型与体内复杂性之间的最佳匹配。这些进展不仅将推动综合系统的广泛应用，还将加速其产业化进程。END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!