WDR5

在新药研发的漫漫征途中，药物首次进入临床试验，无疑是一个极具意义的重大里程碑。这背后意味着相关靶点已完成了基因表达、蛋白质结构和功能等多方面的生物学功能验证，极有可能在对应疾病的发病机制里扮演着关键角色，为攻克疾病带来新的希望。今天，我们聚焦3月崭露头角、首次进入临床的两个重要靶点——ACK1 和 CD83，看看它们如何引领医药创新。ACK1：前列腺治疗的新曙光？ACK1（Activated Cdc42-associated kinase 1），也称为TNK2，是一种非受体酪氨酸激酶，由TNK2基因编码。它能够结合多种受体酪氨酸激酶，如EGFR、MERTK、HER2、PDGFR和胰岛素受体等，并通过磷酸化下游效应分子（如AKT）来传递细胞外信号，可调节多种肿瘤中的各种致病信号传导事件。ACK1激酶在多种癌症的发生和耐药性中发挥重要作用。前列腺癌中，ACK1促进AR核转位及转录激活，增强去势抵抗性，并抑制AR抑制性长链非编码RNA（NXTAR），为CRPC治疗提供新思路。乳腺癌中，ACK1促进细胞周期基因转录，导致CDK4/6抑制剂耐药，在TNBC中敲除ACK1可抑制肿瘤生长。肺癌中，ACK1通过STAT3、AKT和MAPK信号促进肿瘤进展和耐药。结直肠癌与胃癌中，ACK1受TNF-α激活，促进AKT信号并调控上皮-间充质转化。血液恶性肿瘤中，ACK1通过SHP2磷酸化调节MAPK信号，与CSF3R突变相关。ACK1在肝癌、骨肉瘤及胶质瘤中亦具促癌作用。ACK1在多种癌症中过表达或基因扩增，包括前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌等。在免疫调节方面，ACK1抑制T细胞活化。ACK1通过磷酸化CSK结合蛋白（CBP/PAG）及CSK（pY18-CSK），增强CSK活性，进而限制T细胞活化。CRPC患者在接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗后，ACK1/pY18-CSK信号通路被重新激活，导致ICB耐药。ACK1的基因敲除或抑制剂治疗可克服ICB耐受，提示ACK1抑制剂可与ICB联合用于治疗耐药性实体瘤。(R)-9b：前列腺癌治疗新星的研发之路与潜力探索(R)-9b 正由 TechnoGenesys 紧锣密鼓地进行商业化开发。其研发历程可追溯至 2017 年，莫菲特癌症中心的研究人员在《cancer cell》发表的论文中，首次向世人报道了 (R)-9b。当时的研究揭示了一个关键机制：酪氨酸激酶 ACK1（TNK2）能够通过磷酸化 AR 启动子上游的组蛋白 H4 酪氨酸 88（pY88-H4），促使 WDR5/MLL2 复合体与之结合，引发 H3K4 三甲基化修饰。这一系列反应最终增强了 AR 及其剪切变体 AR-V7 的转录，直接导致前列腺癌向去势抵抗性（CRPC）状态发展，并维持其恶性特征。而 ACK1 抑制剂（R）-9bMS 则如同“刹车”一般，可逆转 pY88-H4 修饰，让 CRPC 细胞重新对雄激素治疗敏感，同时降低 AR/AR-V7 水平，有效抑制肿瘤生长。这一发现明确了 ACK1 介导的表观遗传回路在 CRPC 发展中的核心作用，为后续治疗指明了新方向。2022 年 6 月，莫菲特癌症中心研究人员再次在《science translational medicine》发表重磅研究，聚焦去势抵抗性前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺耐药的关键机制。原来，AR 在锌指 DNA 结合结构域的赖氨酸 609（K609）发生乙酰化（acK609-AR），这使得 AR 即便面对恩杂鲁胺的抑制，仍能进入细胞核并激活特定转录程序，实现“逃逸”。深入探究发现，ACK1（TNK2）激酶介导的 AR Y267 磷酸化是 AR K609 乙酰化的必要前提，二者形成正反馈回路，不断推高 AR 和 ACK1 的表达水平，加速 CRPC 进展和耐药性发展。令人欣喜的是，ACK1 小分子抑制剂（R）-9b 能够精准阻断 AR Y267 磷酸化，进而抑制 K609 乙酰化，显著遏制恩杂鲁胺耐药 CRPC 肿瘤的生长，为 CRPC 患者带来新希望。2022 年 12 月，研究人员在《nature communication》又有新突破。他们发现 ACK1 通过磷酸化 C-terminal Src 激酶（CSK）的酪氨酸 18（pY18）增强 CSK 功能，抑制 T 细胞激活，致使实体瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗产生耐受。Tnk2 基因缺失小鼠呈现出 CSK Y18 磷酸化减少，CD8 + 和 CD4+ T 细胞自发激活的现象，ICB 耐药肿瘤生长得到抑制。在接受 ICB 治疗的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，ACK1/pY18-CSK 信号通路被重新激活，进一步证实该通路在 ICB 耐受中的关键作用。值得一提的是，ACK1 小分子抑制剂（R）-9b 对 ICB 耐药肿瘤同样具有抑制效果，这一发现为克服 ICB 耐药性开辟了新路径，有望拓展 ICB 疗法的应用边界。来到当下，TechnoGenesys 于 2025 年 3 月正式启动 (R)-9b 的 1 期临床试验。此次试验旨在评估 (R)-9bMS 对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的安全性和耐受性，计划招募 30 名患者，患者需每日口服两次 (R)-9b，最长持续 6 个月，试验预计于明年 3 月公布数据，届时 (R)-9b 的临床潜力将进一步明晰。前列腺癌在全球男性癌症中占据显著地位，是全球男性中第二大常见癌症。2022 年，全球范围内约有 146 万例新诊断病例，这一庞大数字凸显了该疾病对男性健康的严重威胁。在前列腺癌的病程发展中，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一个极为棘手的阶段。10 - 20% 接受雄激素剥夺疗法（ADT）的前列腺癌患者，通常会在 2 - 3 年内疾病复发，进展为 CRPC。这不仅极大地增加了治疗难度，也严重影响了患者的预后。从市场规模来看，根据 grand view research 的测算，2024 年全球 CRPC 市场规模达到 129 亿美元，并且预计在未来 5 年将以 8.7% 的复合年增长率（CAGR）持续增长。这一增长趋势反映出 CRPC 治疗领域存在着巨大的市场需求，随着人口老龄化的加剧以及前列腺癌发病率的上升，对更有效的 CRPC 治疗手段的需求愈发迫切。当前，CRPC 的治疗方式呈现多样化格局。化疗作为一线疗法，多西他赛是常用药物，使用多西他赛后患者的中位总生存期（mOS）为 19.2 个月。然而，化疗往往伴随着诸多副作用，对患者生活质量影响较大。雄激素受体（AR）靶向疗法常作为二线疗法，以恩杂鲁胺为例，在治疗使用多西他赛后进展的患者时，mOS 为 18.4 个月。但令人遗憾的是，几乎所有患者最终都会对恩杂鲁胺产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。在其他靶向疗法中，PARP 单药作为 AR 进展后的单药三线疗法，奥拉帕尼的 mOS 为 18.5 个月；当与 AR 疗法联合作为一线疗法时，阿比特龙联合奥拉帕尼的 mOS 可达 42.1 个月。这些数据表明，现有治疗手段虽在一定程度上延长了患者生命，但仍存在诸多局限性，急需新的治疗药物来突破困境。(R)-9b 作为一种极具潜力的新型治疗药物，要在竞争激烈的 CRPC 治疗市场中脱颖而出，需要在临床试验中展现出比现有药物更优异的疗效。目前，针对 ACK1 靶点的特异性抑制剂主要有两款，分别是 TechnoGenesys 公司研发的 (R)-9b 以及四川大学研发的 21-a。其中，(R)-9b 在该领域处于领先地位，市场竞争态势相对缓和。CD83：白血病潜力靶点CD83是一种免疫球蛋白超家族成员，主要表达于成熟的树突状细胞（DCs）、激活的B细胞和T细胞等免疫细胞表面。它有两种形式：膜结合型（mCD83）和可溶型（sCD83），其中mCD83是成熟DCs的标志物。CD83在免疫应答中发挥重要作用，不仅作为共刺激分子促进T细胞和B细胞的活化，还参与调节炎症反应和维持免疫耐受。此外，sCD83在一些疾病模型中显示出治疗潜力，如在类风湿关节炎和炎症性肠病模型中，sCD83可通过调节细胞因子水平和诱导调节性T细胞来减轻炎症。基于 GEPIA 数据，CD83 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）中呈现出较高的特异性表达。此外，在近些年的研究里，CD83 在急性髓系白血病（AML）以及乳腺癌（BC）中同样具有特异性表达。CD83 CAR-T 疗法：急性髓系白血病治疗的新希望在癌症治疗领域，CAR-T 细胞疗法正逐渐崭露头角，成为攻克癌症的有力武器。其中，针对 CD83 靶点的 CAR-T 疗法近年来备受关注，特别是在急性髓系白血病（AML）的治疗研究上取得了令人瞩目的进展。罗斯威尔帕克癌症研究所作为该领域的先锋，已经将自体抗 CD83 CAR-T 推进至 1 期临床试验阶段，用于治疗复发或难治性急性髓系白血病。此次临床试验计划招募 26 名患者，旨在评估该疗法的安全性和初步疗效。这一举措为那些传统治疗手段无效的 AML 患者带来了新的希望。今年 2 月，罗斯威尔帕克癌症研究所还发表了关于 CD83 CAR-T 治疗乳腺癌的临床前研究成果。研究显示，CD83 CAR-T 细胞在输注后第 1 周，成功根除了 NSG 小鼠体内的 LM2 肿瘤。与仅接受 UT（未处理）或仅植入 LM2 肿瘤的小鼠相比，接受 CD83 CAR-T 治疗的小鼠，其 LM2 BLI 辐射度显著降低。这一临床前研究结果，不仅展示了 CD83 CAR-T 在乳腺癌治疗方面的潜力，也为其在其他癌症类型中的应用研究提供了有力的理论支持。急性髓系白血病是一种严重的血液系统恶性肿瘤。据统计，2021 年全球急性髓系白血病新发病例约为 14 万，其复发率高达 35%-85%。复发难治性 AML 具有高度的异质性，患者预后极差，5 年生存率仅约 10％。当前，临床指南推荐的治疗药物主要包括 FLT3 抑制剂、IDH 抑制剂和 BCL-2 抑制剂等，但这些药物仍无法满足所有患者的治疗需求，开发更有效的治疗手段迫在眉睫。从市场前景来看，急性髓系白血病治疗市场呈现出良好的增长态势。2024 年，全球急性髓系白血病治疗市场规模估计达到 34.7 亿美元，预计在 2025 年至 2030 年期间，将以 10.6% 的复合年增长率持续增长。这一增长趋势，一方面反映了 AML 患者群体对有效治疗方案的巨大需求，另一方面也为相关治疗技术和药物的研发提供了强大的市场驱动力。在竞争格局方面，CD83 靶点的布局目前相对较少，且参与者以非营利性组织为主，其中包括重庆大坪医院和墨菲特研究中心等。在这场角逐中，罗斯威尔帕克癌症研究所凭借其领先的临床试验进度，在 CD83 CAR-T 治疗领域占据了优势地位。随着研究的深入和临床试验的推进，CD83 CAR-T 疗法有望打破现有的 AML 治疗格局，为患者带来更为有效的治疗选择。结语在新药研发的征程中，3 月首次进入临床阶段的 ACK1 和 CD83 靶点备受瞩目。ACK1 在多种癌症中发挥着关键作用，其抑制剂（R）-9b 从基础研究迈向 1 期临床试验，若疗效理想，有望变革癌症治疗，打破去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的困境。而 CD83 作为免疫调节的关键靶点，罗斯威尔帕克癌症研究所已将其 CAR-T 疗法推进至 1 期临床试验，若成功，将改写急性髓系白血病（AML）的治疗版图。这两个靶点承载着患者的希望，有望引领医药创新，推动行业迈向新的高度。对于后来者而言，存在以下核心机会点：ACK1 的优势在于机制深度与联合价值，CD83 的优势在于靶点的新颖性与临床急需性。药企可基于自身管线优势，选择快速临床转化（如 CD83 CAR-T）或长线多维开发（如 ACK1 跨癌种 + 联合疗法），抢占细分领域的制高点。参考资料1.ACK1/TNK2 kinase: molecular mechanisms and emerging cancer therapeutics2.ACK1/TNK2 Regulates Histone H4 Tyr88-phosphorylation and AR Gene Expression in Castration-Resistant Prostate Cancer3.Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance4.grand view research5.GEPIA6.CD83 Expression By Human Breast Cancer Mediates Effective Killing By CAR T7.白血病药物——市场研究专题报告药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

A small Northwestern University spinout attempting to develop a twist on biologics has pulled together a $30 million Series A. The startup, named Grove Biopharma, weathered the pandemic and, after more than a year of fundraising, pushed through the difficult financing environment in a bid to prove its platform can hit intracellular disease targets and potentially open up a new field of medicines. To get to this point, Grove had to rightsize its original ambition of raising a $50 million Series A, CEO Geoffrey Duyk said in an interview. The funding environment has been particularly difficult for startups like Grove that are attempting to create new platforms. Risk-averse investors have mostly concentrated their bets on clinical-stage assets or pipelines on the cusp of human trials. Duyk has seen both sides of the coin, having worked in R&D at Millennium and Exelixis in the 1990s and early 2000s before spending two decades on the investing side. “This is obviously the most challenging environment I’ve seen in my entire career,” Duyk said, “and I’ve been through many, many cycles.” The Series A, albeit smaller than planned, does come with industry validation via Eli Lilly, which took part in the DCVC Bio-led round. Grove previously raised about $8 million in seed funding, Duyk said. The nimble startup, which has about a dozen employees, is also part of the burgeoning Chicago biotech scene . Grove was incubated by local investor Portal Innovations, and it is housed in the same West Loop building as the Chan Zuckerberg Biohub Chicago. The startup’s platform seeks to make synthetic biomolecules that can go after intracellular targets. Whereas the industry has traditionally thought of materials as delivery mechanisms, Grove wants to flip the switch on that thinking. “It’s not just new drugs. It’s not just a new molecule. It’s a new way to develop drugs,” scientific founder and Northwestern professor Nathan Gianneschi said in an interview. “This is turning that around and saying, ‘Well, no, the material itself is the drug.'” Gianneschi and Duyk co-founded Grove in 2020 alongside chief technology officer Paul Bertin. Duyk called it a “three-men-in-a-garage” type of startup after it spun out from the university lab. “Nathan was asking some interesting questions: What if you rethought what a protein was? Instead of a protein being a linear polymer of amino acids, what if you made it a branch of polymer peptides?” Duyk said. Grove’s molecules look like little trees, hence the company’s name, according to Gianneschi. He and his team discovered a fully synthetic molecule that incorporated the critical features of an antibody but could also get inside a cell, Duyk said. “It was like a little bit of a dream to begin with, that you could mimic proteins using polymer chemistry,” Gianneschi said. Its first clinical attempt will be in prostate cancer with a molecule that goes after AR-V7, an androgen receptor splice variant. That said, the startup will likely need more financing to get into the first human trial, Duyk said. Grove’s other oncology programs include work in SHOC2, the MYC/WDR5 interaction, and the MYC transactivation domain. Its in-house R&D engine is also exploring neurodegenerative diseases by way of tau pathology and the Keap1-Nrf2 pathway. Grove is hopeful that its platform can lead to medicines that are delivered via IV, under-the-skin injections or even topicals, Duyk said. Work has yet to be done to see if they can be made available orally, he added. The company also plans to seek biopharma partnerships, saying its platform can be applied in multiple areas, including degraders. “We can use our molecules to do the equivalent of ADCs,” Duyk said. “We can use our molecules to do the equivalent of radiopharmaceuticals, so there’s a lot of interest in pursuing that.” Editor’s note: This story was updated to correct the AR-V7 program is in prostate cancer, not pancreatic.

“ 点击蓝字 关注我们 上海药物所构建基于化学空间互补的DEL数据构建小分子预测模型 PPS  2024年10月25日，中国科学院上海药物研究所陆晓杰课题组联合郑明月课题组合作在国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Enhancing the Predictive Power of Machine Learning Models through a Chemical Space Complementary DEL Screening Strategy”的研究论文。该研究提出通过整合亲和力筛选和光交联筛选，以增强DEL化合物库的“化学空间”多样性，同时，将DEL技术与人工智能（AI）相协同，共同促进药物的发现。 DEL技术具有高通量、操作简便、样品需求量少、筛选成本低、筛选流程快等特点，已成功用于发现多种治疗靶点的新型抑制剂，并成为首次寻找活性物质的合理选择。然而，DEL技术存在明显局限性，如较难实现功能性筛选，数据处理中存在假阳性信号，对化合物库质量要求高。 人工智能技术的兴起为各个领域带来了广泛的应用机会，尤其是在药物发现中， DEL技术展现了独特的优势。除了传统的亲和力筛选外，光交联筛选也是DEL筛选中常用的筛选方法，该方法不仅可以识别通过亲和筛选富集的高亲和力分子，还能发现那些通常被亲和筛选忽视的中等亲和力小分子。然而，与通常需要两到三轮洗脱的亲和筛选不同，光交联筛选仅进行一轮洗脱。这一限制降低了光交联筛选数据中富集信号的扩增效果，使得数据分析变得困难。因此，理论上将这两种方法结合起来，可以通过DEL分子更全面地表征靶点结合信息。这种互补性使得光交联筛选成为DEL筛选方法的一种强大补充。 在该项研究中，研究人员基于BRD4、p300和WDR5三种蛋白的DEL筛选数据，分别从数据化学空间互补性、训练模型的选择、联合模型及协同模型的建立等方面进行了研究探讨，最终基于具有化学空间互补性的两种DEL筛选数据，构建了针对特定蛋白的小分子预测模型，并成功发现了针对BRD4和p300靶标的先导化合物，展现出良好的药物开发潜力。这一成果为针对未充分探索的靶标提供了新的药物发现途径。 该研究策略为药物化学优化提供了一种新的思路，尤其在通过DEL筛选发现的活性化合物难以进一步优化时，为潜在药物候选物的开发与完善提供了机会。随着AI技术的快速进步，DEL技术将能够提供高通量且一致性良好的数据，特别是在未充分探索的靶标蛋白领域。DEL技术与AI的结合，为药物发现开辟了全新的、具有吸引力的研究方向。 上海药物所博士研究生索延瑞、苏州阿尔脉生物科技有限公司钱旭为该文的共同第一作者。上海药物所陆晓杰研究员、郑明月研究员为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。 文章来源：上海药物所 美编排版：覃冰冰 文章审核：覃冰冰 罗琪 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由中国药科大学和中国药学会共同主办、国家教育部主管，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟