caspase 1

摘要：大多数疫苗传统上通过肌肉注射给药，但皮肤因含有大量抗原呈递细胞，正逐渐成为更具免疫原性的疫苗接种部位。皮内接种可提高流感疫苗的效力，并在猴痘疫苗短缺时节省剂量 。然而，皮内接种比肌肉注射更容易引发局部反应，因此需要安全有效的佐剂来增强皮内接种效果 。本文将介绍目前已批准用于人类疫苗的佐剂及其皮内接种的反应原性，探讨正在研发的化学和物理佐剂，分析物理佐剂的研发原理、类型及优势，旨在为皮内接种疫苗的佐剂选择提供参考。一、皮肤结构皮肤是人体最大的器官，具有防止热量和水分流失、抵御病原体感染等重要生理功能 。它主要分为三层：角质层、表皮和真皮（插入原文 Fig. 1，展示皮肤结构和驻留的先天免疫细胞的示意图，帮助读者直观理解皮肤的结构组成）。角质层位于皮肤最外层，由角质细胞组成，具有很强的疏水性，是皮肤的主要屏障 。表皮层在角质层下方，主要由角质形成细胞构成，其中还散布着朗格汉斯细胞，这些细胞能作为免疫哨兵发挥作用 。真皮层则包含汗腺、毛囊、血管、淋巴管和神经纤维等多种结构，还有成纤维细胞和树突状细胞、巨噬细胞等先天免疫细胞 。此外，皮肤中还存在大量的 T 淋巴细胞，其中大部分是皮肤驻留记忆 T 细胞。这些驻留的先天免疫细胞不仅是抵御病原体感染的第一道防线，还能诱导针对病原体或疫苗的适应性免疫反应。二、皮内接种疫苗的优势过去，大多数疫苗选择肌肉注射，主要是因为操作方便，无需太多专业培训 。但近二三十年来的大量研究发现，将疫苗接种途径从肌肉注射改为皮内注射，能诱导更强的免疫反应 。这主要是因为皮肤中富含抗原呈递细胞，如表皮的朗格汉斯细胞和真皮的树突状细胞，而肌肉中这类细胞相对较少 。皮内疫苗的抗原会被抗原呈递细胞摄取，并呈现在主要组织相容性复合体（MHC） I 或 II 类分子上，随后这些细胞迁移到引流淋巴结，引发抗原特异性的 T 细胞和 B 细胞反应 。同时，皮内疫苗还能激活局部先天免疫细胞，分泌细胞因子和趋化因子，招募循环中的先天免疫细胞 。多项研究表明，皮内接种流感疫苗比肌肉或皮下接种在老年人中更具免疫原性，低剂量的皮内流感疫苗就能在年轻人中引发与全剂量肌肉注射相当的免疫反应 。此外，皮内接种对狂犬病疫苗、乙肝疫苗等也能增强免疫反应 。在猴痘疫情爆发期间，由于疫苗短缺，美国食品药品监督管理局（FDA）批准皮内注射猴痘疫苗，以扩大疫苗的使用范围，保护更多高危人群。三、皮内接种疫苗的局限性尽管皮内接种能提高疫苗的免疫原性，但提升程度相对有限 。例如，皮内接种流感疫苗仅能节省 40 - 60% 的剂量，在老年人中，其对不同流感毒株的血清转化率提升幅度也较小 。而且，皮内接种疫苗面临诱导显著局部反应的风险 。研究发现，无佐剂的皮内疫苗比肌肉注射疫苗更容易引发频繁且严重的局部不良反应 。这是因为皮肤中存在多种先天免疫细胞，它们在促进抗原摄取和增强适应性免疫的同时，也会通过合成和释放细胞因子、趋化因子，招募外周的中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞，从而导致局部不良反应 。因此，用于皮内接种的佐剂需要比肌肉注射用佐剂具有更好的局部安全性。本文主要聚焦于介绍用于增强针对传染病的皮内接种疫苗的佐剂，且重点关注增强皮内蛋白和亚单位疫苗诱导的免疫反应的佐剂，不涉及疫苗 / 佐剂配方（如聚合物纳米颗粒、脂质体）的相关内容 。四、已批准佐剂及其皮内反应原性疫苗佐剂在 21 世纪受到越来越多的关注，因为它们在新型和改进型疫苗的开发中起着关键作用 。美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）在 2008 年启动了 “佐剂开发计划”，支持新型佐剂的筛选、鉴定和临床前 / 临床开发 。在过去的二十年里，有五种佐剂被批准用于人类疫苗，而在此之前的八十年里仅有两种 。但这些佐剂均是被批准用于肌肉注射，其皮内注射的局部不良反应风险可根据肌肉注射的局部反应原性进行预测（原文 Table 1，展示目前已批准的佐剂及其皮内反应原性的相关信息，包括佐剂名称、描述、批准年份、适用疫苗、Th1/Th2 偏向、粒径和皮内反应原性等级，直观呈现各类佐剂的特点和潜在风险）。铝佐剂：是全球使用最广泛的佐剂，主要基于氢氧化铝或磷酸铝，能增强 Th2 偏向的抗体反应，但诱导细胞介导免疫反应的能力较弱 。肌肉注射铝佐剂会导致显著的组织应激和细胞死亡，引发细胞因子 / 趋化因子释放，招募大量免疫细胞 。皮内注射实验性铝佐剂 Imject 也会导致小鼠皮肤炎症细胞高密度浸润，且持续至少四天。因此，铝佐剂皮内注射有较高风险引发显著局部反应 。AS04 佐剂：是由 MPL 吸附在氢氧化铝佐剂上制成的组合佐剂 。MPL 作为 TLR4 激动剂，能激活相关信号通路，诱导促炎细胞因子基因表达 。AS04 被批准用于增强人乳头瘤病毒疫苗的效力，但研究发现，与无佐剂疫苗相比，AS04 佐剂疫苗会引发更频繁的局部反应，如疼痛、红肿和肿胀 。我们之前的研究也发现，皮内注射 MPL/Alum 佐剂会导致皮肤真皮组织出现红斑、肿胀和大量炎症细胞浸润 。这表明 AS04 佐剂皮内注射有较高风险引发显著局部反应 。AS01 佐剂：是一种脂质体制剂，包含 MPL 和从皂树皮中纯化的皂苷成分 QS21 ，被批准用于增强疟疾 RTS,S 疫苗的效力，能诱导 Th1 为主的免疫反应 。AS01 在肌肉注射后会迅速从注射部位清除，诱导细胞因子短暂表达，并快速招募免疫细胞 。考虑到其成分 MPL 的作用，以及 MPL 和 QS21 的协同效应和对局部炎症的强烈诱导，AS01 佐剂皮内注射后有较高风险引发显著局部反应 。MF59 和 AS03 佐剂：都是基于角鲨烯的水包油纳米乳液佐剂，分别由诺华和葛兰素史克开发 。MF59 用于增强季节性流感疫苗和大流行前 H5N1 疫苗的效力，AS03 则用于增强 2009 年 H1N1 流感大流行疫苗和大流行前 H5N1 疫苗的效力 。这两种佐剂主要诱导 Th2 偏向的免疫反应，且弱诱导 Th1 反应 。肌肉注射 MF59 会导致组织应激和细胞死亡，更强烈地招募免疫细胞，皮内注射类似 MF59 的 AddaVax 佐剂也会引发大量免疫细胞招募和细胞因子、趋化因子的长时间表达 。肌肉注射 AS03 会诱导持续的细胞因子表达，引发内质网应激 。这些都表明 MF59 和 AS03 佐剂皮内注射可能引发显著局部反应 。Matrix-M 佐剂：由两种源自皂苷提取物的 40 纳米颗粒配方组成，已被用于新冠疫苗（NVX-CoV2373） 。Matrix-M 佐剂能诱导 Th1 偏向的免疫反应，但接种该佐剂的新冠疫苗后，局部不良反应的发生率高于安慰剂组 。在猪模型中，肌肉注射 Matrix-M 佐剂会引发急性炎症、出血和坏死 。虽然目前尚无研究探讨其皮内接种的效力和安全性，但相关研究提示其有较高风险引发显著局部反应 。CpG 1018：是一种含未甲基化 CpG 基序的寡核苷酸，能激活 TLR9 和 MyD88 信号通路，刺激 Th1 偏向的抗体反应和细胞介导的免疫反应，已被用于乙肝疫苗 。研究发现，皮内注射小鼠特异性 CpG 会诱导轻微的局部反应和低水平的免疫细胞招募，因此预计 CpG 1018 皮内反应原性较低，有望安全地增强皮内接种效果 。总体而言，大多数已批准的佐剂皮内注射有较高风险引发显著局部反应，而具有高皮内反应原性的化学佐剂大多是颗粒状的，它们会强烈激活局部先天免疫系统 。不过，CpG 1018 可能是个例外，它诱导的炎症较轻，不会引发明显的局部反应。五、其他用于安全皮内接种的化学佐剂鉴于已批准佐剂的高局部反应原性，研究人员探索了其他化学佐剂用于安全皮内接种的可能性，部分佐剂已进入临床试验阶段（原文 Fig. 3，展示用于皮内接种的安全佐剂的化学结构，包括 CpG 1018、GLA-AF、咪喹莫特、Poly (I:C)、cGAMP 和 PCPP 聚合物，帮助读者了解这些佐剂的化学特性）。GLA-AF 佐剂：一些已批准的佐剂（如 AS01 和 AS04）含有 MPL 来增强疫苗效果 。虽然 MPL 未被批准作为单一佐剂，但研究发现皮内注射 MPL 在小鼠模型中仅诱导轻度炎症，无明显局部不良反应 。Carter 等人评估了合成的 TLR4 激动剂 GLA - 水基配方（GLA-AF）对雪貂和人类皮内 H5N1 疫苗接种的增强作用，发现 GLA-AF 对雪貂的单剂量疫苗保护和人类的血清保护至关重要，且在豚鼠和人体临床研究中未引起明显不良反应，这表明 GLA-AF 及其他 TLR4 激动剂在皮内接种方面具有潜力 。局部咪喹莫特佐剂：外用咪喹莫特乳膏（5% Aldara）已被 FDA 批准用于治疗多种疾病，它是 TLR7 激动剂，能激活相关信号通路，诱导促炎细胞因子和 I 型干扰素基因表达 。在一项双盲、随机、对照临床试验中，皮内注射流感疫苗前外用咪喹莫特乳膏，可提高针对疫苗病毒株和非疫苗病毒株的血清转化率 。在炎症性肠病患者中，皮内注射乙肝疫苗前使用外用咪喹莫特乳膏，其血清保护率显著高于肌肉注射组 。虽然外用咪喹莫特组局部不良反应更频繁，但总体安全性良好，表明其可显著提高皮内疫苗效力 。Poly (I:C) 佐剂：Poly (I:C) 是双链 RNA 的合成类似物，根据其所在位置可激活不同的信号通路 。在皮内或透皮疫苗接种中，它被用于诱导针对多种传染病的有效免疫反应 。不同研究中，Poly (I:C) 佐剂的效果有所差异，较低剂量（1µg）时可能效果不明显，而 25µg 的 Poly (I:C) 可显著增强皮内 HIV-1 gp140 或 HSV-2 gD 糖蛋白诱导的全身和黏膜抗体反应 。近期，一项 1 期临床试验测试了与光化学内化技术联合使用的 Poly (I:C)，初步表明该方法安全性良好，这显示了 Poly (I:C) 作为皮内接种佐剂的安全性 。cGAMP 佐剂：2′3′ - 环鸟苷酸 - 腺苷酸（cGAMP）可激活细胞内干扰素基因刺激蛋白（STING）通路，诱导促炎细胞因子和 I 型干扰素基因表达 。在小鼠和猪模型中，皮内注射 cGAMP 与流感 H5N1 或 2009 年大流行 H1N1 疫苗联合使用，可显著增强疫苗诱导的免疫反应，且未引发明显局部不良反应 。研究还发现，cGAMP 在增强皮内 H5N1 免疫方面比 CpG 或 MPL 更有效，这表明 cGAMP 等 STING 激动剂可作为安全的皮内接种佐剂 。PCPP 佐剂：微针是一种有吸引力的皮内疫苗递送技术 。Andrianov 等人发现聚 [二（羧基苯氧基）磷腈]（PCPP）可作为安全的佐剂，用于增强猪的微针介导的皮内乙肝疫苗接种效果 。在该研究中，仅观察到轻微的皮肤发红，无严重不良反应 。此外，一种新的聚磷腈聚合物（PCEP）也被发现可安全地增强仔猪皮内流感 H1N1 疫苗接种的免疫反应 。这些研究表明某些 PRR 激动剂作为皮内佐剂是安全的，且化学性质为水溶性或水基配方的佐剂，通常具有较低的皮内反应原性 。六、用于安全皮内接种的物理佐剂除了化学佐剂，在皮内疫苗接种前对皮肤表面进行短暂的物理能量处理，也被探索用于增强皮内接种效果。研发原理：过去，佐剂的开发很大程度上依赖经验或试错法，尤其是对于非病原体相关分子模式（PAMP）的佐剂，如铝佐剂、MF59 和 QS21 等 。这些佐剂没有特定的细胞受体来介导其佐剂作用，而是通过刺激组织应激和细胞死亡，释放内源性危险信号或损伤相关分子模式（DAMPs）来发挥作用 。“危险理论” 认为，免疫系统会被应激或受损细胞释放的危险信号激活，这解释了在没有外来病原体入侵时，如移植排斥、某些化疗诱导的抗肿瘤免疫激活等情况下，适应性免疫的诱导机制 。近年来发现的多种 DAMPs，如尿酸、ATP、双链 DNA 等，在生理条件下不会被免疫系统识别，但在组织应激或细胞死亡时会释放出来，激活免疫系统 。例如，铝佐剂可刺激尿酸释放，激活 NLRP3 炎性小体和 Caspase 1，部分介导其促炎反应；MF59 佐剂能刺激 ATP 释放，增强免疫反应 。这些发现提示，可控的组织应激或细胞死亡可能诱导内源性危险信号释放，从而增强疫苗接种效果，为物理佐剂的开发提供了理论依据。物理佐剂类型：目前研究最多的用于疫苗佐剂的物理能量是激光和射频，其类型多样（原文 Fig. 4，展示不同类型的激光佐剂（全表面、非剥脱性分数、剥脱性分数）和射频佐剂的简要示意图，帮助读者直观理解不同物理佐剂的作用方式）。激光佐剂：激光发射的窄波长光可被特定组织发色团吸收，在美容和医学领域有广泛应用 。多种激光被探索用于增强皮内接种效果，如铜蒸气激光可通过诱导持续局部炎症增强疫苗免疫反应；非侵入性 Q - 开关 Nd:YAG 532nm 激光治疗可显著增强模型抗原和流感疫苗诱导的免疫反应，且不引起可见或组织学皮肤损伤，其作用机制可能是增强了 MHC II + 细胞的迁移 。近红外激光（NIR）在 1064nm 波长下，可诱导特定趋化因子表达，增加皮肤中 DC 浓度，促进 DC 迁移至引流淋巴结，增强疫苗免疫反应，且在人体试验中显示出良好的安全性 。非剥脱性分数激光（NAFL）通过发射高能微激光束在皮肤表面形成微热区，招募浆细胞样 DCs，与外用咪喹莫特联合使用，可显著增强皮内流感疫苗和疱疹肽疫苗的免疫反应 。此外，基于剥脱性分数激光（AFL）的粉末递送系统（LPD）可实现无针透皮疫苗递送和佐剂作用，AFL 治疗虽会诱导细胞因子和趋化因子释放及免疫细胞招募，但皮肤能在数天内完全恢复，且具有良好的免疫增强效果 。射频佐剂：射频（RF）是一种交变电磁波，在中高频（0.3 - 10MHz）时可产生组织加热，在肿瘤治疗和皮肤重塑等方面有应用 。研究发现，在皮内疫苗接种前进行双极 RF 处理，可诱导短暂、低水平的局部炎症，显著增强抗原摄取、DC 迁移和成熟，增强 OVA 和流感疫苗诱导的免疫反应，且在低剂量疫苗时表现出良好的剂量节省效果 。RF 还能增强重组核蛋白（NP）和基质蛋白 1（M1）为基础的通用 T 细胞疫苗诱导的 CD8 + T 细胞反应，对异源病毒产生交叉保护免疫 。比较组织蛋白质组学研究表明，RF 诱导的局部组织蛋白质组变化最小，这与其诱导的短暂、低水平局部炎症相符 。物理佐剂的优势：物理佐剂在皮内疫苗接种前，通过在皮肤表面短暂应用物理能量来增强免疫反应（原文 Fig. 5，展示化学佐剂和物理佐剂在皮内接种中的不同作用机制，清晰呈现二者的差异，帮助读者理解物理佐剂的独特优势）。与化学佐剂相比，物理佐剂主要由医疗设备递送，可在室温下保存，无需冷链储存；使用的设备可重复使用，且每次使用成本相对较低 。物理佐剂无需与疫苗混合，不会改变或影响疫苗的制造和给药过程 。其作用主要局限于治疗部位，不太可能诱导显著的全身或长期副作用，而化学佐剂可能会迁移至引流淋巴结甚至全身循环，广泛激活免疫系统 。物理佐剂诱导的组织应激可控，能使皮肤快速恢复，通常诱导短暂、低水平的局部炎症，而化学佐剂往往会引发持续且更强烈的局部炎症 。物理佐剂主要通过改变局部环境，增加 DC 的运动性、诱导内源性危险信号释放以增强抗原摄取和 DC 成熟，或促进 DC 迁移到引流淋巴结，从而增强疫苗诱导的免疫反应。在适当开发的情况下，物理佐剂的效果可以与化学佐剂相媲美。七、专家评论皮肤作为疫苗接种部位，具有高度免疫原性，皮内疫苗接种通常能诱导比肌肉注射更强的免疫反应，在提高疫苗效力和节省疫苗剂量方面具有很大潜力。事实上，已有多种疫苗获批用于皮内注射，如流感疫苗、狂犬病疫苗和猴痘疫苗等。然而，皮内接种存在诱导显著局部反应的风险，目前大多数已批准的佐剂因高局部反应原性不适合皮内注射，因此迫切需要开发新型佐剂以安全地增强皮内接种效果，同时避免明显的皮肤反应。近期研究发现了几种有潜力安全增强皮内接种的化学佐剂，包括 CpG 1018、GLA-AF、局部咪喹莫特、Poly (I:C)、cGAMP 和 PCPP 等。其中，CpG 1018 已被批准用于增强肌肉注射乙肝疫苗的效果，GLA-AF 和局部咪喹莫特已在临床试验中用于增强皮内流感疫苗的效果，这些佐剂因其在人体中已建立的安全性，可进一步测试其对皮内接种的增强作用。Poly (I:C) 在肿瘤内、肌肉或皮下注射的临床试验中已显示出良好的耐受性，也可考虑用于评估其对皮内接种的增强效果 。皮内接种佐剂的好处包括进一步提高疫苗效力、节省更多疫苗剂量以及可能诱导交叉保护性免疫 。流感疫苗是测试皮内接种佐剂的理想选择，可解决疫苗不匹配问题，降低每年流感疫苗生产的负担。但在批准佐剂用于皮内接种时，需要仔细评估其效益 / 风险比。除化学佐剂外，不同类型的物理佐剂（如激光、射频）也在探索用于安全增强皮内接种 。物理佐剂是一种相对较新的佐剂类型，利用物理能量诱导组织应激来增强皮内接种效果。尽管其在提高人类疫苗效力方面的潜力仍有待探索，但近期对化学佐剂（如铝佐剂、MF59）中内源性危险信号关键作用的认识，为物理佐剂的开发提供了支持 。目前，物理佐剂在临床前动物模型中的研究显示出良好的安全性和增强皮内接种效果的潜力 。然而，物理佐剂的开发仍面临一些挑战 。首先，物理佐剂基于设备，目前缺乏指导其开发和批准的指南 。其次，物理佐剂的开发需要设备制造商、疫苗公司和监管机构的共同努力，多方参与可能会带来新的挑战 。此外，目前使用物理佐剂的皮内接种需要分两步进行，即物理佐剂处理和皮内疫苗注射，这比使用化学佐剂的接种过程更耗时，公众对这种新型接种方式的接受度也有待研究 。21 世纪以来，佐剂开发受到了极大关注，在新佐剂的批准和佐剂作用机制的阐释方面取得了显著进展 。这些努力有望促进安全的化学和物理佐剂的开发，以增强皮内接种效果，为疫苗接种领域带来新的突破。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

王涛中国药科大学副研究员，硕士生导师，博士，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）访问学者。中国药学会应用药理专委会委员，江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科防治专委会副主任委员，江苏省毒理学会药物安全与临床毒理专委会委员，《中草药》杂志首届青年编委。主要从事代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）药理研究和新药药理毒理评价，基于外周组织线粒体功能和代谢灵活性调节，研究代谢性疾病的病因学机制，探讨相关药物机制和干预策略，为代谢性疾病的早期治愈和病程阻断提供科学依据。主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省产学研合作1项，南京市产学研合作后补助项目1项。作为课题骨干参与国家自然科学基金重大国际合作研究项目1项，科技部“863计划”1项，国家自然科学基金项目4项，科技部重大新药创制中药肝毒性早期发现关键技术、国家中医药管理局中医药行业专项、重大新药创制筛选平台、科技部“十五”攻关项目、国家科技支撑计划等10余项省部级纵向课题。在国内外核心刊物发表研究论文30余篇，以第一或通信作者发表SCI论文14篇，授权专利4项。获教育部科学技术进步奖二等奖（2014，8/9），新疆维吾尔自治区科技进步奖三等奖（2014，6/12）。靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展 PPS 徐一凡，张雨建，郑嘉溢，王涛*（中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京210009）[摘要]线粒体是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸三大物质代谢的共同场所，其结构异常及功能障碍与系统性代谢紊乱可互为因果、互相促进，在胰岛素抵抗与糖尿病发生发展中发挥重要作用。已阐明的病理机制为糖尿病的对因干预和药物研发提供了潜在靶点和新方向。抑制线粒体氧化损伤、刺激线粒体生物发生、调控线粒体动力学、解偶联氧化磷酸化过程，甚至适度抑制线粒体功能均表现出改善代谢紊乱的作用。综述了以线粒体为靶点的糖尿病干预策略及相关药物的研究进展。1引言糖尿病在世界范围内广泛流行，国际糖尿病联合会（IDF）的最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患者人数为5.37亿（10.5%），预计到2030年，这一数字将上升到6.43亿[1]。线粒体作为细胞能量代谢的核心参与者，通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生大部分能量供细胞使用。此外，线粒体也与氧化还原平衡、钙离子稳态、细胞死亡等生物过程息息相关[2]。线粒体复杂多样的功能使其涉及多种疾病的发生发展，尤其是糖尿病这种最常见的代谢疾病，许多证据表明线粒体结构异常和功能障碍在糖尿病发病机制和进展中发挥关键作用[3-4]。从线粒体含量降低、线粒体生物发生受损、线粒体动力学紊乱，到线粒体功能障碍导致的脂质积累和活性氧（ROS）产生增加[5]，都进一步损害了胰岛素敏感性和能量代谢。本文探讨了线粒体与糖尿病之间的关系，总结了靶向线粒体改善糖尿病的治疗策略，并介绍相关药物的研究进展，以期为糖尿病的预防和治疗提供新思路。2线粒体与糖尿病的关系2.1糖尿病分型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病的特点是胰腺中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌受损[6]。2型糖尿病更加普遍，其主要特征是胰岛素抵抗，即肝脏、肌肉等靶器官对胰岛素的响应减弱。糖尿病患者中90%是2型糖尿病，不健康的饮食和久坐不动的生活方式是其全球范围流行的主要驱动因素[7]。2.2线粒体结构、功能和调控线粒体是一种半自主细胞器，拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA），主要用于编码呼吸链复合体相关的13种蛋白质、22个tRNA和2个rRNA[8]。氧化磷酸化（OXPHOS）是线粒体最主要的功能，呼吸链氧化糖酵解和三羧酸循环过程中产生的还原当量，同时产生的电化学质子梯度将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，以供机体能量使用。然而呼吸链的氧气利用似乎并不完美，其中0.4%~4%的氧气并未完全被还原为水并导致线粒体活性氧（mROS）的产生[9]。mROS的产生和mtDNA突变均可能造成线粒体功能损伤。为此，线粒体已经进化出多种质量调控系统，以确保存在必要数量的功能性线粒体来满足细胞的需求。线粒体质量控制主要包括两种相反的调节方式，即线粒体通过自噬清除受损部分[10]，以及通过生物发生产生新的健康线粒体替换受损线粒体[11]。此外线粒体还可通过维持分裂与融合的微妙平衡，响应机体能量需求。当机体缺乏能量时，线粒体会倾向于融合，增强氧化磷酸化能力，产生更多的ATP；而当出现有害因素损伤时，线粒体更多表现为分裂，以清除损伤的线粒体[12]。2.3mtDNA作为糖尿病炎症的生物标志物mtDNA的缺失会影响呼吸链复合体的功能，mtDNA拷贝数与线粒体功能及质量呈正相关[13]。特定mtDNA突变导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损[14]。此外，mtDNA是线粒体损伤相关分子模式（DAMP）的一种，释放进入血液循环后可能引起全身炎症反应。糖尿病患者血浆游离mtDNA水平升高并诱导巨噬细胞中黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活以及白介素（IL）-1β和IL-18的分泌[15]。因此血浆mtDNA拷贝数升高与糖尿病炎症反应密切相关，血浆mtDNA拷贝数可能是预测胰岛素抵抗和糖尿病的有效生物标志物[16-17]。2.4糖尿病伴随线粒体功能障碍线粒体功能对于胰岛β细胞和胰岛素敏感组织（肝脏、肌肉、脂肪）的正常运作至关重要。胰岛β细胞具有独特的代谢特征，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用很大程度上依赖于线粒体功能。多项证据表明线粒体功能障碍会导致胰岛β细胞衰竭[18]。在糖尿病患者的β细胞中可观察到线粒体呼吸减少、氧化磷酸化受损以及ATP合成减少[19]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，且被发现与线粒体功能障碍密切相关[20]。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖消耗的主要部位，也是胰岛素抵抗的最早部位之一。在糖尿病状态下，骨骼肌线粒体含量、氧化磷酸化水平和ATP产量均明显降低[21]。此外，线粒体功能障碍产生的过量mROS也会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）损害骨骼肌胰岛素信号传导[例如抑制胰岛素受体底物1（IRS1）/蛋白激酶（Akt）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号通路]，抑制葡萄糖摄取[22]。肝脏在葡萄糖和脂质代谢中发挥核心作用，肝脏胰岛素抵抗与肝脂质含量密切相关，脂质过氧化会引起肝脏线粒体的氧化应激并引发一系列炎症反应[23]。肝脏线粒体功能受损会增加肝细胞中脂质的积累，使游离脂肪酸（FFA）和mROS产生增加，最终导致肝脏的胰岛素抵抗[24]。脂肪组织不仅是重要的能量储库，脂肪组织中的线粒体功能障碍也会导致mROS的过度产生，干扰胰岛素信号传导。糖尿病患者和模型动物均表现出脂肪组织的线粒体功能受损[25]。脂肪组织胰岛素抵抗时脂肪分解增多，FFA的释放增加，FFA从脂肪细胞转移到骨骼肌和肝脏以形成异位脂肪沉积，加剧全身胰岛素抵抗[26]。2.5糖尿病中的线粒体质量调控受损线粒体生物发生和自噬是调控细胞线粒体结构和数量、维持线粒体稳态的主要方式。线粒体生物发生的主要调节因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）。糖尿病患者和模型动物的许多组织器官中可见PGC-1α蛋白和mRNA表达水平的降低[27]。线粒体自噬选择性破坏不必要或功能失调的线粒体以维持线粒体稳态。研究发现，线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin等）的表达在糖尿病前期患者的组织中增加[28]。而随着糖尿病的发展，线粒体特异性自噬在许多组织和器官（如胰腺、脂肪、骨骼肌）中受到抑制[29]，这可能与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1）激活的减少有关[30]。线粒体并非静止的细胞器，其以动态网络状结构存在，为适应机体的能量需求不断分裂、融合，调节自身功能。线粒体融合使代谢物能够在相邻的线粒体之间快速交换，从而给受损的线粒体补充营养物质并改善其功能。线粒体外膜的融合由线粒体融合蛋白（MFN）1和MFN2介导，而内膜的融合通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）进行。线粒体分裂是细胞生长的必要条件，以便为细胞提供足够数量的线粒体，该过程主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）介导[31]。细胞中胰岛素信号传导的改变可能导致负责线粒体融合的蛋白质的水平和线粒体网络结构的变化。研究发现，糖尿病模型动物许多组织中线粒体融合功能减弱，分裂能力增强，表现为融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达显著降低而分裂相关蛋白（DRP1、FIS1）表达增加[32-33]。3靶向线粒体治疗糖尿病的策略综上所述，糖尿病发生发展与线粒体的结构和功能异常密切相关。靶向线粒体可以在不同方面、不同组织中治疗胰岛素抵抗并最终改善糖尿病的代谢紊乱，为糖尿病药物的开发提供了新的思路。以下总结了一些针对线粒体治疗糖尿病的策略及相关药物研究情况（见图1）。3.1线粒体靶向抗氧化剂线粒体功能障碍和ROS的过量产生在糖尿病的发生和进展中发挥着重要作用。因此，以抗氧化剂靶向线粒体的治疗策略已成为减轻氧化应激和恢复线粒体功能的潜在干预措施。MitoQ和SkQ1是已经被报道的两种靶向线粒体的抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并中和ROS，防止氧化损伤，从而维持线粒体健康状态，增强机体代谢功能。在2型糖尿病的模型动物中，MitoQ和SkQ1已被证明能够有效减少氧化应激、改善线粒体功能和增强胰岛素敏感性[33-34]。这些发现凸显了线粒体靶向抗氧化剂作为糖尿病的新型治疗方法的潜力。3.2刺激线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞内产生新线粒体的过程，在维持线粒体功能和能量代谢中发挥着关键作用。线粒体生物发生的关键调节因子是PGC-1α，它的激活或表达增加可以刺激新线粒体的生成。白藜芦醇是一种在葡萄和浆果等食物中发现的化合物，可与SIRT1相互作用激活PGC-1α。在糖尿病模型动物中进行的研究表明，白藜芦醇可增强线粒体生物发生、减少氧化应激并提高胰岛素敏感性[35]。此外，运动也是诱导线粒体生物发生的有效刺激。研究表明运动可以促进线粒体含量增加，并改善线粒体的氧化磷酸化能力[36]。运动期间的肌肉收缩会导致钙离子、一氧化氮、ROS和单磷酸腺苷（AMP）/ADP增加，其作为应激信号，进一步激活许多激酶和信号转导通路（其中包括AMPK和钙离子信号通路），从而上调PGC-1α，促进线粒体的生物发生[37]。AICAR是公认的AMPK激活剂，也被认为是一种运动模拟剂。研究表明给予AICAR可通过激活AMPK通路促进线粒体生物发生，增强线粒体功能，从而改善胰岛素抵抗并增强代谢功能[38]。运动是最好的治疗方式，尤其是针对那些因不良生活习惯导致2型糖尿病的患者。但对于那些运动不便的患者，类似AICAR的运动模拟剂或可成为一种有效的治疗策略。3.3调控线粒体动力学线粒体动力学，包括融合、分裂和线粒体自噬，在维持线粒体健康和功能中发挥着至关重要的作用。线粒体融合允许相邻线粒体内容物交换和受损成分的重新分配，从而维持线粒体健康状态。增强线粒体融合已被提出可作为减轻糖尿病线粒体功能障碍的策略。芍药醇是一种从白芍药根中提取的生物活性化合物，被证明是一种新型线粒体融合促进剂，可以与酪蛋白激酶Ⅱ亚基α（CK2α）相互作用并恢复其激酶活性，随后促进Janus激酶（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路磷酸化并提高OPA1的转录水平，促进线粒体的融合，预防糖尿病心肌病[39]。线粒体通过分裂形成两个新的更小的线粒体，过度分裂会导致线粒体断裂和功能受损。通过靶向分裂调节因子抑制线粒体分裂被发现有改善线粒体动力学和胰岛素抵抗的效果[40]。DRP1是线粒体分裂的关键参与者，Midiv-1可以通过抑制DRP1，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而改善线粒体功能，减少氧化应激，提高糖尿病模型动物的胰岛素敏感性[41]。线粒体自噬选择性降解受损或功能失调的线粒体，自噬受损与糖尿病中的线粒体功能障碍有关，增强线粒体自噬可以改善糖尿病患者的线粒体功能。尿石素A是鞣花酸经肠道微生物分解代谢后的主要产物，在细胞和动物模型中，被证明可以增强线粒体自噬，促进线粒体生物发生，并改善线粒体功能和胰岛素抵抗[42]。靶向线粒体动力学，增强融合、抑制过度裂变和促进线粒体自噬为改善糖尿病患者的线粒体功能和代谢紊乱提供了新思路。3.4线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂可以打破氧化磷酸化过程中氧化和磷酸化的偶联，从而将用于合成ATP的能力以热能形式释放。因此，解偶联剂可以加速脂质的消耗，是对抗异位脂质蓄积的有效策略。2，4-二硝基苯酚（DNP）作为一种众所周知的解偶联剂，曾被批准在临床上治疗肥胖，但因其严重不良反应而被撤市。Jiang等[43]筛选得到化合物6j（10），其可激活丙酮酸脱氢酶（PDH），同时将呼吸链电子传递与氧化磷酸化解偶联，优先诱导葡萄糖氧化，降低高脂饮食（HFD）小鼠和db/db小鼠的血糖水平，改善胰岛素抵抗。此外，氯硝柳胺（11）已用于驱虫超过50年，最近被发现可作为解偶联剂改善2型糖尿病小鼠症状，与细胞能荷的改变、AMPK的激活以及肝脏甘油二酯（DAG）含量降低有关[44]。解偶联剂是改善肥胖相关糖尿病症状的重要策略之一，但需要有效调控解偶联的强度，以避免不良反应，提高治疗安全性。3.5线粒体功能抑制剂虽然许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关，但之间的因果关系仍然没有定论。有趣的是，线粒体功能抑制剂被发现具有改善胰岛素抵抗的潜力，这可能与“线粒体过热”（胰岛素抵抗机制之一）有关[45]。线粒体过热是指在底物供应过剩条件下（例如高脂肥胖），胰岛素敏感细胞无视能量需求，产生大量额外的ATP，这些ATP通过抑制AMPK通路，诱导高胰岛素血症，抑制线粒体生物发生和自噬，造成线粒体功能障碍，最终导致全身胰岛素抵抗[46]。线粒体功能抑制剂暂时且适度地抑制ATP的产生，从而激活AMPK通路，纠正线粒体过热，改善胰岛素抵抗。呼吸链被认为是线粒体功能抑制剂的主要靶点。研究发现，小檗碱（12）、噻唑烷二酮类和二甲双胍通过抑制呼吸链复合物Ⅰ[47-49]，而白藜芦醇和槲皮素通过抑制ATP合酶[50]，抑制线粒体氧化磷酸化功能，诱导升高AMP/ATP比率，激活AMPK通路，改善糖脂代谢。此外，于2020年在日本获批用于治疗2型糖尿病的imeglimin（13）可直接作用于线粒体电子传递链（ETC），通过抑制复合物I（NADH脱氢酶）的过度活性，减少ROS生成，同时优化三羧酸循环效率，减轻因能量代谢失衡导致的细胞功能障碍[51]。对于营养过剩导致的伴有肥胖的糖尿病，这种通过抑制线粒体功能来减少ATP产生以激活AMPK通路，从而纠正线粒体过热，提高胰岛素敏感性的方式可能更为有效，这或许是二甲双胍治疗糖尿病的重要机制之一。3.6干预线粒体与相关细胞器的相互作用此外，除了通过直接靶向线粒体治疗糖尿病，一些研究还发现，线粒体与其相关细胞器之间的相互作用也可间接调控代谢，具有成为药物靶标的潜质。线粒体是高度活跃的细胞器且与其他膜室保持动态接触。线粒体通过建立物理接触与脂滴（LD）、肌浆网（SR）、内质网（ER）等进行交流[52]。研究人员在营养剥夺的细胞模型中发现，线粒体与脂滴的相互作用有利于脂肪酸的β氧化，以及保护线粒体功能[53]。而线粒体与肌浆网相互作用的增强被发现与线粒体融合及脂肪酸氧化增加有关，相反当线粒体与肌浆网相互作用减弱时线粒体裂变增加，糖酵解活性升高[54]。线粒体和内质网的功能和应激信号紧密相关，尤其是在代谢方面。内质网应激导致线粒体结构和功能改变，以及葡萄糖/脂质稳态受损[55]。线粒体正常功能的破坏会导致内质网应激激活，从而诱导异常的胰岛素信号传导[56]。作为细胞的动力源和建造工厂，线粒体和内质网不仅在功能上而且在结构上也相互联系。内质网膜和线粒体之间的物理接触称为线粒体相关膜（MAM）。MAM允许不同离子和代谢物的交换，并在调节线粒体动力学/生物能量学、钙稳态、脂质代谢、线粒体自噬和细胞凋亡中发挥重要作用[57]。MAM有望成为一个重要枢纽，胰岛素和营养信号在此处受到严格调节，以确保代谢稳态。然而，这两种细胞器的沟通不畅与代谢疾病发生之间的确切关系仍有待阐明。4结语与展望线粒体作为细胞能量代谢的核心，与糖尿病的发生发展密切相关，然而至今仍然无法解释线粒体功能障碍与胰岛素抵抗之间的因果关系。许多糖尿病患者和模型动物中都可发现在质量调控、 ATP 合成、 ROS 水平等层面表现出线粒体功能损伤。作用于相关靶点的药物可以有效改善上述指标，提高线粒体功能，并纠正代谢紊乱。有趣的是，不仅线粒体功能障碍会造成代谢紊乱，营养过剩条件下，线粒体的过度活跃也会导致胰岛素抵抗，即线粒体过热现象。而小檗碱、二甲双胍等线粒体抑制剂可以通过减少线粒体 ATP 生成以激活 AMPK 通路，改善代谢紊乱，纠正过热现象，可能是这类药物发挥胰岛素增敏作用的机制之一。目前已有多种药物及活性成分在其研究过程中被发现可通过调控线粒体功能改善糖脂代谢，从而发挥糖尿病治疗作用或具有治疗潜力，对此进行了归纳整理（见表1）。然而，大多数在研活性成分的临床转化仍然面临一些挑战：线粒体调控机制复杂精密，难以确定线粒体损伤的主要指标，药物干预的靶点与病因不一致时反而可能加剧线粒体负担；还需要确定线粒体引起代谢紊乱的原因，是线粒体功能障碍还是营养过剩所致的线粒体过热。此外，线粒体作为高度活跃的动态细胞器与其他膜室有着密切的接触和信号传递，线粒体相关膜结构在调节线粒体动力学以及代谢信号上发挥重要作用，也是靶向线粒体治疗糖尿病策略不可忽视的重要方向。参考文献：[1] 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“点击蓝字 关注我们王涛中国药科大学副研究员，硕士生导师，博士，美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）访问学者。中国药学会应用药理专委会委员，江苏省研究型医院学会脂肪肝多学科防治专委会副主任委员，江苏省毒理学会药物安全与临床毒理专委会委员，《中草药》杂志首届青年编委。主要从事代谢性疾病（糖尿病、脂肪肝）药理研究和新药药理毒理评价，基于外周组织线粒体功能和代谢灵活性调节，研究代谢性疾病的病因学机制，探讨相关药物机制和干预策略，为代谢性疾病的早期治愈和病程阻断提供科学依据。主持国家自然科学基金青年项目1项，江苏省产学研合作1项，南京市产学研合作后补助项目1项。作为课题骨干参与国家自然科学基金重大国际合作研究项目1项，科技部“863计划”1项，国家自然科学基金项目4项，科技部重大新药创制中药肝毒性早期发现关键技术、国家中医药管理局中医药行业专项、重大新药创制筛选平台、科技部“十五”攻关项目、国家科技支撑计划等10余项省部级纵向课题。在国内外核心刊物发表研究论文30余篇，以第一或通信作者发表SCI论文14篇，授权专利4项。获教育部科学技术进步奖二等奖（2014，8/9），新疆维吾尔自治区科技进步奖三等奖（2014，6/12）。靶向线粒体的糖尿病干预策略及相关药物研究进展 PPS 徐一凡，张雨建，郑嘉溢，王涛*（中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏南京210009）[摘要]线粒体是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸三大物质代谢的共同场所，其结构异常及功能障碍与系统性代谢紊乱可互为因果、互相促进，在胰岛素抵抗与糖尿病发生发展中发挥重要作用。已阐明的病理机制为糖尿病的对因干预和药物研发提供了潜在靶点和新方向。抑制线粒体氧化损伤、刺激线粒体生物发生、调控线粒体动力学、解偶联氧化磷酸化过程，甚至适度抑制线粒体功能均表现出改善代谢紊乱的作用。综述了以线粒体为靶点的糖尿病干预策略及相关药物的研究进展。1引言糖尿病在世界范围内广泛流行，国际糖尿病联合会（IDF）的最新报告显示，2021年全球成人糖尿病患者人数为5.37亿（10.5%），预计到2030年，这一数字将上升到6.43亿[1]。线粒体作为细胞能量代谢的核心参与者，通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷（ATP）的形式产生大部分能量供细胞使用。此外，线粒体也与氧化还原平衡、钙离子稳态、细胞死亡等生物过程息息相关[2]。线粒体复杂多样的功能使其涉及多种疾病的发生发展，尤其是糖尿病这种最常见的代谢疾病，许多证据表明线粒体结构异常和功能障碍在糖尿病发病机制和进展中发挥关键作用[3-4]。从线粒体含量降低、线粒体生物发生受损、线粒体动力学紊乱，到线粒体功能障碍导致的脂质积累和活性氧（ROS）产生增加[5]，都进一步损害了胰岛素敏感性和能量代谢。本文探讨了线粒体与糖尿病之间的关系，总结了靶向线粒体改善糖尿病的治疗策略，并介绍相关药物的研究进展，以期为糖尿病的预防和治疗提供新思路。2线粒体与糖尿病的关系2.1糖尿病分型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，主要分为1型和2型糖尿病。1型糖尿病的特点是胰腺中产生胰岛素的β细胞受到自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌受损[6]。2型糖尿病更加普遍，其主要特征是胰岛素抵抗，即肝脏、肌肉等靶器官对胰岛素的响应减弱。糖尿病患者中90%是2型糖尿病，不健康的饮食和久坐不动的生活方式是其全球范围流行的主要驱动因素[7]。2.2线粒体结构、功能和调控线粒体是一种半自主细胞器，拥有独立于细胞核的遗传物质——线粒体DNA（mtDNA），主要用于编码呼吸链复合体相关的13种蛋白质、22个tRNA和2个rRNA[8]。氧化磷酸化（OXPHOS）是线粒体最主要的功能，呼吸链氧化糖酵解和三羧酸循环过程中产生的还原当量，同时产生的电化学质子梯度将二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，以供机体能量使用。然而呼吸链的氧气利用似乎并不完美，其中0.4%~4%的氧气并未完全被还原为水并导致线粒体活性氧（mROS）的产生[9]。mROS的产生和mtDNA突变均可能造成线粒体功能损伤。为此，线粒体已经进化出多种质量调控系统，以确保存在必要数量的功能性线粒体来满足细胞的需求。线粒体质量控制主要包括两种相反的调节方式，即线粒体通过自噬清除受损部分[10]，以及通过生物发生产生新的健康线粒体替换受损线粒体[11]。此外线粒体还可通过维持分裂与融合的微妙平衡，响应机体能量需求。当机体缺乏能量时，线粒体会倾向于融合，增强氧化磷酸化能力，产生更多的ATP；而当出现有害因素损伤时，线粒体更多表现为分裂，以清除损伤的线粒体[12]。2.3mtDNA作为糖尿病炎症的生物标志物mtDNA的缺失会影响呼吸链复合体的功能，mtDNA拷贝数与线粒体功能及质量呈正相关[13]。特定mtDNA突变导致胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损[14]。此外，mtDNA是线粒体损伤相关分子模式（DAMP）的一种，释放进入血液循环后可能引起全身炎症反应。糖尿病患者血浆游离mtDNA水平升高并诱导巨噬细胞中黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体依赖的半胱天冬酶-1（Caspase-1）激活以及白介素（IL）-1β和IL-18的分泌[15]。因此血浆mtDNA拷贝数升高与糖尿病炎症反应密切相关，血浆mtDNA拷贝数可能是预测胰岛素抵抗和糖尿病的有效生物标志物[16-17]。2.4糖尿病伴随线粒体功能障碍线粒体功能对于胰岛β细胞和胰岛素敏感组织（肝脏、肌肉、脂肪）的正常运作至关重要。胰岛β细胞具有独特的代谢特征，由葡萄糖刺激的胰岛素分泌作用很大程度上依赖于线粒体功能。多项证据表明线粒体功能障碍会导致胰岛β细胞衰竭[18]。在糖尿病患者的β细胞中可观察到线粒体呼吸减少、氧化磷酸化受损以及ATP合成减少[19]。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要特征，且被发现与线粒体功能障碍密切相关[20]。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖消耗的主要部位，也是胰岛素抵抗的最早部位之一。在糖尿病状态下，骨骼肌线粒体含量、氧化磷酸化水平和ATP产量均明显降低[21]。此外，线粒体功能障碍产生的过量mROS也会通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）损害骨骼肌胰岛素信号传导[例如抑制胰岛素受体底物1（IRS1）/蛋白激酶（Akt）/葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）信号通路]，抑制葡萄糖摄取[22]。肝脏在葡萄糖和脂质代谢中发挥核心作用，肝脏胰岛素抵抗与肝脂质含量密切相关，脂质过氧化会引起肝脏线粒体的氧化应激并引发一系列炎症反应[23]。肝脏线粒体功能受损会增加肝细胞中脂质的积累，使游离脂肪酸（FFA）和mROS产生增加，最终导致肝脏的胰岛素抵抗[24]。脂肪组织不仅是重要的能量储库，脂肪组织中的线粒体功能障碍也会导致mROS的过度产生，干扰胰岛素信号传导。糖尿病患者和模型动物均表现出脂肪组织的线粒体功能受损[25]。脂肪组织胰岛素抵抗时脂肪分解增多，FFA的释放增加，FFA从脂肪细胞转移到骨骼肌和肝脏以形成异位脂肪沉积，加剧全身胰岛素抵抗[26]。2.5糖尿病中的线粒体质量调控受损线粒体生物发生和自噬是调控细胞线粒体结构和数量、维持线粒体稳态的主要方式。线粒体生物发生的主要调节因子是过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）。糖尿病患者和模型动物的许多组织器官中可见PGC-1α蛋白和mRNA表达水平的降低[27]。线粒体自噬选择性破坏不必要或功能失调的线粒体以维持线粒体稳态。研究发现，线粒体自噬相关蛋白（PINK1、Parkin等）的表达在糖尿病前期患者的组织中增加[28]。而随着糖尿病的发展，线粒体特异性自噬在许多组织和器官（如胰腺、脂肪、骨骼肌）中受到抑制[29]，这可能与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默调节蛋白1（SIRT1）激活的减少有关[30]。线粒体并非静止的细胞器，其以动态网络状结构存在，为适应机体的能量需求不断分裂、融合，调节自身功能。线粒体融合使代谢物能够在相邻的线粒体之间快速交换，从而给受损的线粒体补充营养物质并改善其功能。线粒体外膜的融合由线粒体融合蛋白（MFN）1和MFN2介导，而内膜的融合通过视神经萎缩蛋白1（OPA1）进行。线粒体分裂是细胞生长的必要条件，以便为细胞提供足够数量的线粒体，该过程主要由动力蛋白相关蛋白1（DRP1）和裂变蛋白1（FIS1）介导[31]。细胞中胰岛素信号传导的改变可能导致负责线粒体融合的蛋白质的水平和线粒体网络结构的变化。研究发现，糖尿病模型动物许多组织中线粒体融合功能减弱，分裂能力增强，表现为融合相关蛋白（MFN2、OPA1）表达显著降低而分裂相关蛋白（DRP1、FIS1）表达增加[32-33]。3靶向线粒体治疗糖尿病的策略综上所述，糖尿病发生发展与线粒体的结构和功能异常密切相关。靶向线粒体可以在不同方面、不同组织中治疗胰岛素抵抗并最终改善糖尿病的代谢紊乱，为糖尿病药物的开发提供了新的思路。以下总结了一些针对线粒体治疗糖尿病的策略及相关药物研究情况（见图1）。3.1线粒体靶向抗氧化剂线粒体功能障碍和ROS的过量产生在糖尿病的发生和进展中发挥着重要作用。因此，以抗氧化剂靶向线粒体的治疗策略已成为减轻氧化应激和恢复线粒体功能的潜在干预措施。MitoQ和SkQ1是已经被报道的两种靶向线粒体的抗氧化剂，可在线粒体内特异性积累并中和ROS，防止氧化损伤，从而维持线粒体健康状态，增强机体代谢功能。在2型糖尿病的模型动物中，MitoQ和SkQ1已被证明能够有效减少氧化应激、改善线粒体功能和增强胰岛素敏感性[33-34]。这些发现凸显了线粒体靶向抗氧化剂作为糖尿病的新型治疗方法的潜力。3.2刺激线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞内产生新线粒体的过程，在维持线粒体功能和能量代谢中发挥着关键作用。线粒体生物发生的关键调节因子是PGC-1α，它的激活或表达增加可以刺激新线粒体的生成。白藜芦醇是一种在葡萄和浆果等食物中发现的化合物，可与SIRT1相互作用激活PGC-1α。在糖尿病模型动物中进行的研究表明，白藜芦醇可增强线粒体生物发生、减少氧化应激并提高胰岛素敏感性[35]。此外，运动也是诱导线粒体生物发生的有效刺激。研究表明运动可以促进线粒体含量增加，并改善线粒体的氧化磷酸化能力[36]。运动期间的肌肉收缩会导致钙离子、一氧化氮、ROS和单磷酸腺苷（AMP）/ADP增加，其作为应激信号，进一步激活许多激酶和信号转导通路（其中包括AMPK和钙离子信号通路），从而上调PGC-1α，促进线粒体的生物发生[37]。AICAR是公认的AMPK激活剂，也被认为是一种运动模拟剂。研究表明给予AICAR可通过激活AMPK通路促进线粒体生物发生，增强线粒体功能，从而改善胰岛素抵抗并增强代谢功能[38]。运动是最好的治疗方式，尤其是针对那些因不良生活习惯导致2型糖尿病的患者。但对于那些运动不便的患者，类似AICAR的运动模拟剂或可成为一种有效的治疗策略。3.3调控线粒体动力学线粒体动力学，包括融合、分裂和线粒体自噬，在维持线粒体健康和功能中发挥着至关重要的作用。线粒体融合允许相邻线粒体内容物交换和受损成分的重新分配，从而维持线粒体健康状态。增强线粒体融合已被提出可作为减轻糖尿病线粒体功能障碍的策略。芍药醇是一种从白芍药根中提取的生物活性化合物，被证明是一种新型线粒体融合促进剂，可以与酪蛋白激酶Ⅱ亚基α（CK2α）相互作用并恢复其激酶活性，随后促进Janus激酶（JAK2）/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路磷酸化并提高OPA1的转录水平，促进线粒体的融合，预防糖尿病心肌病[39]。线粒体通过分裂形成两个新的更小的线粒体，过度分裂会导致线粒体断裂和功能受损。通过靶向分裂调节因子抑制线粒体分裂被发现有改善线粒体动力学和胰岛素抵抗的效果[40]。DRP1是线粒体分裂的关键参与者，Midiv-1可以通过抑制DRP1，减少线粒体分裂并促进线粒体融合，从而改善线粒体功能，减少氧化应激，提高糖尿病模型动物的胰岛素敏感性[41]。线粒体自噬选择性降解受损或功能失调的线粒体，自噬受损与糖尿病中的线粒体功能障碍有关，增强线粒体自噬可以改善糖尿病患者的线粒体功能。尿石素A是鞣花酸经肠道微生物分解代谢后的主要产物，在细胞和动物模型中，被证明可以增强线粒体自噬，促进线粒体生物发生，并改善线粒体功能和胰岛素抵抗[42]。靶向线粒体动力学，增强融合、抑制过度裂变和促进线粒体自噬为改善糖尿病患者的线粒体功能和代谢紊乱提供了新思路。3.4线粒体解偶联剂线粒体解偶联剂可以打破氧化磷酸化过程中氧化和磷酸化的偶联，从而将用于合成ATP的能力以热能形式释放。因此，解偶联剂可以加速脂质的消耗，是对抗异位脂质蓄积的有效策略。2，4-二硝基苯酚（DNP）作为一种众所周知的解偶联剂，曾被批准在临床上治疗肥胖，但因其严重不良反应而被撤市。Jiang等[43]筛选得到化合物6j（10），其可激活丙酮酸脱氢酶（PDH），同时将呼吸链电子传递与氧化磷酸化解偶联，优先诱导葡萄糖氧化，降低高脂饮食（HFD）小鼠和db/db小鼠的血糖水平，改善胰岛素抵抗。此外，氯硝柳胺（11）已用于驱虫超过50年，最近被发现可作为解偶联剂改善2型糖尿病小鼠症状，与细胞能荷的改变、AMPK的激活以及肝脏甘油二酯（DAG）含量降低有关[44]。解偶联剂是改善肥胖相关糖尿病症状的重要策略之一，但需要有效调控解偶联的强度，以避免不良反应，提高治疗安全性。3.5线粒体功能抑制剂虽然许多证据表明线粒体功能障碍与2型糖尿病的胰岛素抵抗有关，但之间的因果关系仍然没有定论。有趣的是，线粒体功能抑制剂被发现具有改善胰岛素抵抗的潜力，这可能与“线粒体过热”（胰岛素抵抗机制之一）有关[45]。线粒体过热是指在底物供应过剩条件下（例如高脂肥胖），胰岛素敏感细胞无视能量需求，产生大量额外的ATP，这些ATP通过抑制AMPK通路，诱导高胰岛素血症，抑制线粒体生物发生和自噬，造成线粒体功能障碍，最终导致全身胰岛素抵抗[46]。线粒体功能抑制剂暂时且适度地抑制ATP的产生，从而激活AMPK通路，纠正线粒体过热，改善胰岛素抵抗。呼吸链被认为是线粒体功能抑制剂的主要靶点。研究发现，小檗碱（12）、噻唑烷二酮类和二甲双胍通过抑制呼吸链复合物Ⅰ[47-49]，而白藜芦醇和槲皮素通过抑制ATP合酶[50]，抑制线粒体氧化磷酸化功能，诱导升高AMP/ATP比率，激活AMPK通路，改善糖脂代谢。此外，于2020年在日本获批用于治疗2型糖尿病的imeglimin（13）可直接作用于线粒体电子传递链（ETC），通过抑制复合物I（NADH脱氢酶）的过度活性，减少ROS生成，同时优化三羧酸循环效率，减轻因能量代谢失衡导致的细胞功能障碍[51]。对于营养过剩导致的伴有肥胖的糖尿病，这种通过抑制线粒体功能来减少ATP产生以激活AMPK通路，从而纠正线粒体过热，提高胰岛素敏感性的方式可能更为有效，这或许是二甲双胍治疗糖尿病的重要机制之一。3.6干预线粒体与相关细胞器的相互作用此外，除了通过直接靶向线粒体治疗糖尿病，一些研究还发现，线粒体与其相关细胞器之间的相互作用也可间接调控代谢，具有成为药物靶标的潜质。线粒体是高度活跃的细胞器且与其他膜室保持动态接触。线粒体通过建立物理接触与脂滴（LD）、肌浆网（SR）、内质网（ER）等进行交流[52]。研究人员在营养剥夺的细胞模型中发现，线粒体与脂滴的相互作用有利于脂肪酸的β氧化，以及保护线粒体功能[53]。而线粒体与肌浆网相互作用的增强被发现与线粒体融合及脂肪酸氧化增加有关，相反当线粒体与肌浆网相互作用减弱时线粒体裂变增加，糖酵解活性升高[54]。线粒体和内质网的功能和应激信号紧密相关，尤其是在代谢方面。内质网应激导致线粒体结构和功能改变，以及葡萄糖/脂质稳态受损[55]。线粒体正常功能的破坏会导致内质网应激激活，从而诱导异常的胰岛素信号传导[56]。作为细胞的动力源和建造工厂，线粒体和内质网不仅在功能上而且在结构上也相互联系。内质网膜和线粒体之间的物理接触称为线粒体相关膜（MAM）。MAM允许不同离子和代谢物的交换，并在调节线粒体动力学/生物能量学、钙稳态、脂质代谢、线粒体自噬和细胞凋亡中发挥重要作用[57]。MAM有望成为一个重要枢纽，胰岛素和营养信号在此处受到严格调节，以确保代谢稳态。然而，这两种细胞器的沟通不畅与代谢疾病发生之间的确切关系仍有待阐明。4结语与展望线粒体作为细胞能量代谢的核心，与糖尿病的发生发展密切相关，然而至今仍然无法解释线粒体功能障碍与胰岛素抵抗之间的因果关系。许多糖尿病患者和模型动物中都可发现在质量调控、 ATP 合成、 ROS 水平等层面表现出线粒体功能损伤。作用于相关靶点的药物可以有效改善上述指标，提高线粒体功能，并纠正代谢紊乱。有趣的是，不仅线粒体功能障碍会造成代谢紊乱，营养过剩条件下，线粒体的过度活跃也会导致胰岛素抵抗，即线粒体过热现象。而小檗碱、二甲双胍等线粒体抑制剂可以通过减少线粒体 ATP 生成以激活 AMPK 通路，改善代谢紊乱，纠正过热现象，可能是这类药物发挥胰岛素增敏作用的机制之一。目前已有多种药物及活性成分在其研究过程中被发现可通过调控线粒体功能改善糖脂代谢，从而发挥糖尿病治疗作用或具有治疗潜力，对此进行了归纳整理（见表1）。然而，大多数在研活性成分的临床转化仍然面临一些挑战：线粒体调控机制复杂精密，难以确定线粒体损伤的主要指标，药物干预的靶点与病因不一致时反而可能加剧线粒体负担；还需要确定线粒体引起代谢紊乱的原因，是线粒体功能障碍还是营养过剩所致的线粒体过热。此外，线粒体作为高度活跃的动态细胞器与其他膜室有着密切的接触和信号传递，线粒体相关膜结构在调节线粒体动力学以及代谢信号上发挥重要作用，也是靶向线粒体治疗糖尿病策略不可忽视的重要方向。参考文献：[1] 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