AAK1

近日，百时美施贵宝合作伙伴Lexicon Pharmaceuticals公布了其开发的Pilavapadin（LX9211）治疗中重度糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）IIb期PROGRESS研究的初步结果，与安慰剂相比，Pilavapadin能显著减轻疼痛，且耐受性良好，达到了公司的研究目标。 在PROGRESS和RELIEFDPN-1两项研究的支持下，Lexicon将会把Pilavapadin推进到DPNP的III期开发。 Pilavapadin是利用Lexicon独特的基因科学方法发现的，是一种强效、每日一次、口服给药、选择性、First in Class衔接蛋白2相关激酶1(AAK1)抑制剂。Lexicon在靶点发现工作中确定AAK1是一种治疗神经病理性疼痛有潜力的方法。AAK1作为治疗神经病理性疼痛的新靶点，可抑制疼痛信号转导过程中神经递质的再摄取和再循环，而不影响阿片通路。 延伸阅读：神经疼痛新靶点AAK1：IIa期POC已成功，引国内多家公司fast-follow布局 2023年6月，Pilavapadin治疗DPNP的疗效和安全性IIa期概念验证研究(RELIEF-DPN1)达到主要终点后，Lexicon基于概念验证研究结果而正在开展的剂量范围探索IIb期PROGRESS试验。 PROGRESS研究目标是确定一个合适剂量，与之前的RELIEF-DPN-1研究相比，该剂量能有效减轻疼痛并提高耐受性。根据PROGRESS研究结果和之前的RELIEFDPN-1研究结果，Lexicon将10毫克剂量确定为推进到III期开发的合适剂量。 据新药前沿跟踪的信息，海思科、扬子江药业都已在该靶点进行了布局。 Pilavapadin Phase 2b PROGRESS Topline Readout请参考“阅读原文” 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

Persica Pharmaceuticals said it has promising Phase 1b results that support its approach of using a two-dose antibiotic to treat a subset of patients with chronic back pain. Chronic low back pain in some people seems to be caused by so-called indolent infections in the lumbar disc, the London-based drugmaker said. These infections don’t behave like typical infections because they are persistent and there are none of the usual symptoms like fever, CEO Steve Ruston told Endpoints News in an interview. Bacteria in the disc can cause inflammation and bone degradation over time, which then triggers pain, Ruston added. The infection leads to changes — known as Modic changes — in the bone marrow that can be detected on an MRI scan. There are four different types of Modic changes, with type 1 signifying bone marrow swelling and inflammation. In a Phase 1b study of people with chronic low back pain and Modic type 1 changes, Persica’s antibiotic, dubbed PP353, achieved a 50% reduction in pain scores from baseline. This worked out to a roughly 30% reduction in pain scores compared with placebo, according to a Wednesday press release. The trial enrolled 44 patients who hadn’t benefited from non-surgical standard of care, such as physiotherapy and painkillers. The patients given the antibiotic experienced an average 63% reduction in their disability scores. Their pain and disability scores were still improving at 12 months, suggesting the treatment’s effect improves over time, the company said. PP353 contains a combination of the antibiotic linezolid, contrast agent iohexol and a thermosensitive gel. It is injected into the lumbar disc in two doses given four days apart in an effort to eliminate the infection. Persica’s antibiotic approach is markedly different from other non-opioid drugs in clinical development for acute or chronic pain. Many other companies are advancing voltage-gated sodium channel blockers. Vertex’s Journavx became the first drug from this class to secure FDA approval for acute pain back in January. Other targets being explored for pain include AAK1 and NMDA. Persica is preparing for regulatory discussions to advance PP353 into registrational development. While the asset is unique, its components have been used in other drug products, which makes a stronger case for faster development, Ruston said. Chronic low back pain patients with Modic type 1 changes are a “common” subgroup, with more than two million of them in the US alone, according to Persica. Besides non-surgical options, the only other treatment is nerve ablation surgery, which doesn’t address the root cause of the condition.

2025年3月3日，CNS研发药企的“黑色星期一”。 Biohaven、Neumora、Lexicon三家药企同日宣布临床失败或调整。Biohaven当日股价下跌13.77%、Neumora股价下跌9.94%、Lexicon股价下跌58.17%。 股价的集体下跌，反映了市场与药企的博弈，治疗药物与安慰剂的厮杀。行业集体面临的深层困局得以浮现—— 当安慰剂组展现出堪比治疗药物的镇痛、抗躁狂或是抗抑郁效果时，人类对脑疾病机制的理解是否仍停留在盲人摸象阶段？ Biohaven：折戟沉沙 2025年3月3日，Biohaven宣布其钾离子通道激活剂BHV-7000，在用于急性治疗双相障碍I型躁狂发作的II/III期临床研究中，未达主要终点。 据悉，本次研究共纳入患者256名，随机接受每日一次BHV-7000或安慰剂治疗，持续3周。主要终点为杨氏躁狂评定量表（Young Mania，YMRS）的评分改善。 YMRS是目前常用的双相障碍评估量表，主要作用为评估躁狂症状的严重程度，表格内容涵盖情绪高涨、活动增多、性欲增强等11个项目，总分越高，症状越重。 结果显示，治疗组与安慰剂组在YMRS评分改善上无统计学差异。不过，安全性良好，未出现剂量限制性毒性或严重的中枢神经系统不良事件。详细数据拟于近期学术会议公布。 双相障碍，是一种既有狂躁症发作又有抑郁症发作的常见精神疾病。根据美国精神疾病诊断和统计手册第五版（DSM-5）分类，该疾病有I型、II型、环性心境障碍等五大类型。 双相障碍I型表示存在至少1次躁狂发作，据不完统计，此类患者一生中约40%的时间处于抑郁相，15%的时间处于躁狂相。目前，该疾病病因尚不清楚。 至于BHV-7000，是一种Kv7.2/7.3钾通道选择性激活剂。Kv7.2/7.3钾通道是电压门控钾离子通道（Kv通道）的一种亚型，主要在中枢神经系统和外周神经系统中表达。 理论上，激活Kv7.2/7.3钾通道，可帮助维持神经元膜电位稳定，减少神经元的过度兴奋性，以此来治疗双相障碍。目前，该靶点尚无药物获批。 此次BHV-7000临床失败，意味着双相障碍狂躁发病的机制复杂性远超预期，通过激活Kv7.2/7.3钾通道，抑制神经元过度兴奋的治疗方案有待验证。当然，临床试验设计、受试者人群筛选与数量都可能影响试验结果，需等到完整数据读出。 目前，BHV-7000还开展了癫痫和抑郁症相关的临床研究。 Neumora：重蹈覆辙 2025年3月3日，Neumora宣布调整其新型κ阿片受体（KOR）拮抗剂navacaprant的临床试验策略，恢复两项已暂停的III期重度抑郁（MDD）研究，暂停一项II期双相障碍研究。 恢复的两项MDD研究，分别为KOASTAL-2与KOASTAL-3研究。今年1月，navacaprant在同系列的KOASTAL-1研究中，未达到主要终点和关键次要终点。 KOASTAL-1纳入患者383名，其中男女比为172（男）：211（女）。主要终点为治疗第6周时，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（ MADRS）总分较基线的变化情况；次要终点为斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）的评分改善。 结果显示，治疗组与安慰剂组MADRS总分相对于基线均降低12.9（p = 0.993），SHAPS评分分别降低了-5.8（治疗组）和-5.5分（安慰剂组）（p = 0.648）。 其中，在女性受试群体中，治疗组与安慰剂组MADRS总分分别降低了-14.0和-11.4（p=0.072），SHAPS评分分别降低了-7.2（治疗组）和5.5分（安慰剂组）（p = 0.015）。而男性群体中两组并未表现出统计学差异。 参考资料：2025年，BioTech的首个股价暴跌出现！跌幅超过80% 故，性别差异值得关注。而KOASTAL-2、KOASTAL-3两项研究与KOASTAL-1为重复研究，只是前两项研究中心包含更广。 根据Neumora官网公示，双相障碍研究暂停后，navacaprant的在研适应症变仅剩MDD。 对此，Neumora决定吸取KOASTAL-1的失败经验，增加独立审查机制（SAFER）及筛查工具，确保入组患者符合标准并排除重复参与临床试验者。 Lexicon：破釜沉舟 2025年3月3日，Lexicon宣布其AAK1抑制剂pilavapadin，在用于治疗中重度糖尿病周围神经痛（DPNP）的IIb期PROGRESS研究中，未达主要终点。 PROGRESS研究共纳入患者496名，随机分配到四个治疗组：10mg每日一次、20mg每日一次、20mg给药7天后转为10mg，或安慰剂。主要终点为，从基线到第8周的平均每日疼痛评分（ADPS）变化。 值得一提的是，该项研究允许患者继续使用一种稳定的DPNP治疗药物（例如加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀），无需停药。 结果显示，在治疗8周时，10 mg每日一次剂量组ADPS评分较基线降低1.74分，显著优于安慰剂组的1.31分，且早期即与安慰剂组拉开临床意义差距。 而20 mg剂量组（含逐步减量方案）疗效未显著优于安慰剂（ADPS降幅1.38 vs 1.31），导致主要终点未达统计学差异（p=0.11）。 安全性方面，10 mg组不良事件（AE）以轻中度为主，且头晕和恶心发生率较20 mg组降低50%。 因此，Lexicon选定10 mg每日一次剂量组为最优剂量组，并将其推进至临床三期。 值得一提的事，PROGRESS研究主要终点要求验证"所有剂量组均优于安慰剂"，而20mg组失败导致整体信号链断裂。类比：考试总分=数学+语文，即使数学满分但语文不及格，总分仍不合格，所以研究算作失败。 对此，Lexicon解释称，若仅评估10毫克单组数据，结果将呈现显著性。详细数据计划在近期医学会议上公布。 此外，本次研究中有一项关键数据需要注意，即“有多少患者正在进行背景治疗”，这一部分患者对最终临床数据的影响几何？ 小结 临床试验的集中溃败，三家药企表现大相径庭。Neumora集中资源，优化患者分层的精细，继续攻克已经失败的MDD适应症；Lexicon剂量爬坡存在不可忽视的疑虑，却执意将药物送至临床三期。 在CNS这片机制混沌的“暗黑森林”里，单纯依赖量表评分与剂量递增的传统开发范式已危机四伏。 想要探索出更高效、稳定的临床试验方案，那这些“失败”定是代价之一。 参考资料： 1.Lexicon to Advance Non-Opioid Painkiller Despite Mid-Stage Trial Failure 2.Biohaven’s ion channel drug fails pivotal bipolar mania study 3.After Phase 3 depression setback, Neumora pauses two trials to make changes, scraps another 4.各公司官网 5.其他公开资料 封面图来源：unsplash 创新药在寒冬，基因疗法在北极 2025-03-03 第二轮美国医保谈判开启，已有七家药企同意参加 2025-03-01 查处"政治遗产"？疫苗药企迎来“至暗时刻”！ 2025-02-28 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！