α2A-AR

编者按：本文来自药渡，作者四月的雨；赛柏蓝授权转载，编辑相宜 01 30分钟快速起效 有效时间达10小时 近日，Lenz向FDA递交了老花眼新药醋克利定（Aceclidine）的上市申请，该药30分钟即可起效，有效时间达10小时。 醋克利定是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，其主要靶点为mAChRs，主要用于治疗眼部疾病和神经系统疾病。目前在研的适应症包括老花眼、瞳孔缩小和近视。该药的原研机构为Lenz Therapeutics，目前在全球的研发状态是申请上市，而在中国的最高研发状态为临床3期。 醋克利定作为一种针对mAChRs的治疗药物，有望为眼部疾病和神经系统疾病的患者带来新的治疗选择。随着药物的研发进展，其上市后将可能为患者提供更多治疗的可能性，对于相关领域的患者具有一定的临床意义。 效果方面，醋克利定具有起效快以及效果持久的优点。 临床3期数据显示，71%患者在30分钟内实现视力表上三行或更大的改善，40％的患者在10小时内实现了视力表上三行或更多的改善。近距离最佳矫正视力（BCDVA）显著提高了三行（15个字母）或更多，同时远距离视力却没有下降一行（5个字母）或更多，LENZ报告了关键性3期研究的积极顶线数据。LNZ100（1.75% Aceclidine）达到了所有主要和次要近视力改善终点。 02 全球在研老花眼药物盘点 据统计，当前全球共有多款老花眼在研药物，但大多处于早期开发阶段，下表为当前全球在研药物信息汇总。 表1. 部分老花眼全球在研药物 当前老视适应症临床前阶段有8种药物，临床3期有4种药物，临床2期有2种药物，临床1期有3种药物，申请上市有2种药物。值得注意的是，已经有1种药物处于批准上市阶段，即盐酸毛果芸香碱，表明该赛道具有较高的可行性。但是目前该赛道在临床申请批准和临床3期阶段的药物数量相对较少，需要加强研发力度，以提高新药上市的成功率。 表2. 老视适应症研发阶段药物数量汇总，来源：药渡数据 在研企业方面，其中大多数药物来自中小型公司，如Visus Therapeutics, Inc.以及Cytokinetics, Inc.等，但也有Lenz Therapeutics, Inc.和Zhaoke Ophthalmology Ltd.等较大的药企参与，数据显示，当前已有20余家药企参与了相关药物的研发。 靶点方面，包括mAChRs、α2A-AR、ADRA2xmAChRs和CRYAA在内的多个靶点。其中，有1个药物针对mAChRs已经申请上市，1个针对α2A-AR和ADRA2x mAChRs的药物处于临床3期阶段，而针对CRYAA的药物还处于临床前阶段。因此，针对这些靶点的药物仍处于不同的研发阶段，且有望在未来为相关疾病的治疗做出贡献。综合分析表明，老花眼当前研发药物具有多款，且处于不同研发阶段的药物分布相对均衡。 药物类型方面，目前老花眼在研药物基本为小分子化药，期待其他类药物在未来应用于该赛道。 总体来讲，当前全球老花眼在研药物处于临床前阶段的药物数量最多，共计8种，临床1期、临床2期、临床3期以及申请上市的药物相比于临床前阶段在研药物数量偏少，分别是3种、2种、4种和2种。具体到机构的药物研发数量分布来看，以Visus Therapeutics, Inc.、Cellix Bio Pvt Ltd.和Cloudbreak Pharma, Inc.为代表的多家机构在临床前阶段有着较多的在研药物。此外，从国家/地区维度来看，中国药企也积极布局该赛道，有12家研发机构进行布局。在药物类型分布方面，小分子化药占据着绝对主导地位，涉及的研发阶段包括临床前、临床申请批准、临床3期和申请上市。 综上所述，当前该药物研发领域存在着以下机会和挑战：在机构布局上，中国作为全球重要的制药市场，具备着较大的研发优势；在研发阶段上，临床前和临床3期处于较为活跃的状态，尤其是针对老花眼等疾病的研发；在药物类型上，小分子化药的研发较为活跃。然而也面临着国外制药企业技术实力雄厚、研发条件优越的竞争挑战。因此，国内制药企业应加强自主创新，提高研发实力，同时利用国内市场优势，加强国际合作，提升整体竞争力。 03 老花眼患者基数庞大 相关药物市场空间广阔 根据WHO发布的《World report on vision（2019）》，2015年全球共有18亿人患有老花眼，其中包括8.26亿未治愈，预计到2020年，老花眼患病数量将增加到21亿人。根据《2023中国老花眼人群洞察报告》，我国35岁以上的人口中，有老花眼问题人群占比56.9%，达3.9亿人，由此可见，老花眼赛道存在庞大的潜在药物市场，潜在市场规模大约为280亿美金。 图1.全球不同地区老花眼患者总人数及未治愈人数占比（单位：百万人） 来源：WHO、太平洋证券 而随着我国人口老龄化的加剧，未来老花眼人数会持续升高，我国老花眼患者急需新的治疗方法的出现。 04 小结 老花眼主要是由于晶状体的正常适应性丧失，睫状肌功能下降，从而使视线不能集中于手臂距离以上的目标。这种疾病随着年龄增加愈发严重，大约在四十岁左右就会出现，六十五岁以后就会逐渐丧失聚焦能力。 随着老花眼新药醋克利定向FDA递交上市申请，意味着滴眼药水治疗老花眼的时代即将来临。但是我国老龄化速度加快，老花眼人群庞大，国内目前尚无老花眼药物获批，期待未来涌现出新的老花眼治疗药物。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 医药代理商产品交流群 扫描下方二维码加入 银发经济市场机遇交流群 扫描下方二维码加入 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

*仅供医学专业人士阅读参考前两天奇点糕才刚说，肿瘤微环境中的成纤维细胞（CAFs）难得干一回好事，帮着搭建了能助力抗肿瘤免疫应答的三级淋巴结构，没想到一转眼的功夫，同样是针对结直肠癌的另一项基础科研里，CAFs又成促癌大反派了，而且这次它还有着明确的犯罪同伙。哥伦比亚大学Timothy C. Wang团队发表在Cancer Discovery期刊上的研究成果显示，结直肠癌微环境中存在由CAFs和去甲肾上腺素能神经通路共同构成的正反馈促癌回路：在去甲肾上腺素的作用下，CAFs可分泌神经生长因子（NGF），促进肿瘤内的交感神经形成和去甲肾上腺素积聚，且肾上腺素能刺激和CAFs分泌的NGF都能直接加快癌细胞的增殖。在这种“神经-间充质”相互作用的影响下，高表达NGF的人体结直肠癌更有可能呈现为间充质样亚型（mesenchymal-like），患者生存预后也相对较差，不过研究者们发现，使用已获批治疗罕见突变患者的原肌球蛋白相关激酶（TRK）抑制剂，可有效减轻“神经-间充质”正反馈相互作用的促癌效应，结直肠癌也有望就此迎来新的精准治疗药物[1]。论文首页截图用研究者们在论文开头的介绍，“我们知道CAFs能促癌，也知道交感神经对癌症发展有重要影响，但确实没想到它们之间还存在关联”，只能说到了肿瘤微环境这个大染缸里，啥坏事都有可能发生。而哥大研究者们一开始追寻的线索，是以NGF为代表的神经营养因子在结直肠癌中的来源，偏偏单细胞测序就显示，特定的CAFs亚群真就是NGF的唯一来源。原位杂交（ISH）分析显示，NGF信号在结直肠癌中水平较正常组织显著升高，且主要位于肿瘤的间质部分，分布也与密度显著升高的肾上腺素能交感神经重合，这就对上了NGF的生理功能；且在结直肠癌模型小鼠身上，肿瘤发生发展期间也存在NGF表达上调和交感神经支配的增加，但这毕竟还是隔着一层，交感神经和CAFs间有没有直接的相互作用呢？肠癌中增多的NGF可增加交感神经支配，且与癌症发展相关哥大研究者们想到在此前的研究中[2]，来自交感神经的去甲肾上腺素能够诱导胰腺癌细胞分泌NGF，就把相同的方法用到了CAFs身上，效果还真是大差不差，CAFs也出现了明显的NGF表达上调，且该效应是β2肾上腺素能受体（ADRB2）依赖性的，ADRB2会激活下游的PKA-CREB和MAPK通路，增加NGF分泌以促进肿瘤内交感神经支配并促癌。但去甲肾上腺素的影响还不止于此，研究者们推测它可能还会直接帮助癌细胞，并借助肿瘤类器官实验证实，去甲肾上腺素处理可另外通过结合α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）/Gi蛋白，激活YAP蛋白信号通路的多个下游基因，直接加快癌细胞的增殖速率。相似地，NGF不仅可以促进肿瘤内交感神经支配，增强上述由ADRA2A和YAP蛋白介导的交感神经促癌作用，它本身也可以直接影响癌细胞，影响的主要途径则是TrkA-PI3K/AKT信号通路，而这正是使用TRK抑制剂精准干预的依据。研究者们选用在研的TRKA/TRKC抑制剂selitrectinib，在结直肠癌临床前研究模型中证实，抑制TRK可减少由NGF促进的YAP蛋白激活、AKT磷酸化等调控过程关键环节，从而延缓结直肠癌进展；而在人类结直肠癌患者中，NGF的高表达也确实与不良生存预后及肿瘤呈间充质样亚型（CMS4）[3]相关，因此TRK抑制剂的精准干预应该很有发挥空间。研究揭示的作用机制整体回顾参考文献：[1]Kobayashi H, Iida T, Ochiai Y, et al. Neuro-mesenchymal interaction mediated by a β2 adrenergic-nerve growth factor feedforward loop promotes colorectal cancer progression[J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Renz B W, Takahashi R, Tanaka T, et al. β2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer[J]. Cancer Cell, 2018, 33(1): 75-90. e7.[3]Joanito I, Wirapati P, Zhao N, et al. Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer[J]. Nature Genetics, 2022, 54(7): 963-975.本文作者丨谭硕

引言炎症性肠病(IBD)以肠道菌群失调和肠道干细胞(ISCs)功能障碍为特征。然而，IBD微生物因子与ISCs之间的直接相互作用尚未得到描述。2024年5月23日，中国科学技术大学潘文、朱书及中国科学院分子细胞科学卓越中心宋昕阳共同通讯在Cell Host & Microbe 在线发表题为“Enterococcus-derived tyramine hijacks α2A-adrenergic receptor in intestinal stem cells to exacerbate colitis”的研究论文，该研究发现肠球菌来源的酪胺劫持肠干细胞中的α2A肾上腺素能受体，加重结肠炎。该研究发现α2A-肾上腺素能受体(ADRA2A)是ISCs中高表达的GPCR。通过PRESTO-Tango筛选，证明酪胺主要由肠球菌通过酪氨酸脱羧酶(tyrDC)产生，作为ADRA2A的微生物配体。利用工程化tyrdc缺陷粪肠球菌菌株和肠上皮细胞特异性Adra2a敲除小鼠，发现肠球菌来源的酪胺抑制ISC增殖，从而通过Adra2a损害上皮再生并加剧DSS诱导的结肠炎。重要的是，用ADRA2A拮抗剂育亨宾（yohimbine）阻断该轴，破坏酪胺介导的对ISCs的抑制并减轻结肠炎。炎症性肠病(IBD)的特征是肠道屏障被破坏，导致微生物和其他抗原易位进入肠壁，从而导致不受控制的免疫激活。IBD需要对肠道进行反复的炎症性损伤，并表现出多层粘膜损伤，这些损伤必须经过一个愈合过程才能恢复正常的屏障功能。Lgr5+肠干细胞(ISCs)的增殖和分化提供了重建上皮屏障和促进损伤后上皮再生所需的细胞池。在疾病状态下，ISC活性紊乱重建上皮屏障导致IBD的发病机制，这在最近的研究中得到了强调。肠道菌群及其衍生代谢物影响ISC生态位稳态和粘膜完整性的维持。在IBD患者中通常观察到肠道微生物群和代谢物的组成和功能发生重大变化，从而促进疾病状态。有缺陷的微生物群组成和代谢物谱不断接触和挑战屏障表面的ISC生态位。是否可能存在某些IBD相关的微生物代谢物直接调节ISC活性，导致上皮再生改变并促进结肠炎?鉴于微生物代谢物代表了潜在GPCR配体的丰富来源，并且可以在肠道局部发挥作用，研究人员假设ISCs中存在特定的G蛋白偶联受体(GPCR)，介导IBD相关代谢物与ISCs之间的直接通信。确定ISCs中未知的配体-受体对将有助于深入了解ISCs的微生物调控，并为促进IBD中ISCs驱动的上皮再生提供潜在的GPCR靶向干预。模式图（Credit: Cell Host & Microbe）该研究确定了富含IBD的肠球菌细菌衍生代谢物(酪胺)直接激活ISC中的α2A-肾上腺素能受体(ADRA2A)，抑制ISC增殖(从而抑制上皮再生)，并加剧葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎。阻断抑制肠球菌-酪胺-ADRA2A轴与ADRA2A拮抗剂育亨宾可促进上皮再生并缓解结肠炎。该研究结果强调了ISCs中的微生物配体-GPCR对，揭示了ISCs的微生物调控与结肠炎恶化之间的因果关系，并提出了一种靶向治疗方法来恢复结肠炎的ISC功能。原文链接https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00140-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述