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更新于：2025-05-07

CDC42

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

CDC42、CDC42Hs、Cell division control protein 42 homolog

+ [6]

简介

Plasma membrane-associated small GTPase which cycles between an active GTP-bound and an inactive GDP-bound state. In active state binds to a variety of effector proteins to regulate cellular responses. Involved in epithelial cell polarization processes. Regulates the bipolar attachment of spindle microtubules to kinetochores before chromosome congression in metaphase (PubMed:15642749). Regulates cell migration (PubMed:17038317, PubMed:22843693). In neurons, plays a role in the extension and maintenance of the formation of filopodia, thin and actin-rich surface projections (PubMed:14978216). Required for DOCK10-mediated spine formation in Purkinje cells and hippocampal neurons. In podocytes, facilitates filopodia and podosomes formation upon DOCK11-activation (PubMed:33523862). Upon activation by CaMKII, modulates dendritic spine structural plasticity by relaying CaMKII transient activation to synapse-specific, long-term signaling (By similarity). Also plays a role in phagocytosis through organization of the F-actin cytoskeleton associated with forming phagocytic cups (PubMed:26465210). Upon activation by PLEKHG4B, involved in actin cytoskeletal remodeling during epithelial cell-cell junction formation (PubMed:33310911).

关联

项与 CDC42 相关的药物

MBQ-167

靶点

CDC42 x RAC1

作用机制

CDC42 抑制剂 [+1]

在研机构

University of Puerto Rico-RÃo Piedras [+2]

原研机构

University of Puerto Rico-RÃo Piedras

在研适应症

晚期乳腺癌 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

ARN-24928

靶点

CDC42

作用机制

CDC42 抑制剂

在研机构

Istituto Italiano di Tecnologia

原研机构

University of California

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

ARN-25062

靶点

CDC42

作用机制

CDC42 抑制剂

在研机构

Istituto Italiano di Tecnologia

原研机构

University of California [+1]

在研适应症

肿瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 CDC42 相关的临床试验

NCT06075810

/ Recruiting临床1期

A Phase 1 Open-Label, First-in-Human Trial of Oral MBQ-167 as Single Agent in Participants With Advanced Breast Cancer

A Phase 1, open-label, dose-escalation clinical trial of MBQ-167 in participants with advanced Breast Cancer for whom Standard of Care (SOC) has failed or has proven intolerable.

开始日期2023-11-09

申办/合作机构

MBQ PHARMA INC.

[+1]

100 项与 CDC42 相关的临床结果

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100 项与 CDC42 相关的转化医学

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0 项与 CDC42 相关的专利（医药）

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7,383

项与 CDC42 相关的文献（医药）

2025-12-31·Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology

Unveiling the ageing-related genes in diagnosing osteoarthritis with metabolic syndrome by integrated bioinformatics analysis and machine learning

Article

作者: Wang, Tianrui ; Wang, Hongde ; Zhou, Jiangfei ; Wang, Lu ; Dai, Tianming ; Zhu, Weicong ; Zhang, Yingze ; Huang, Jian

Ageing significantly contributes to osteoarthritis (OA) and metabolic syndrome (MetS) pathogenesis, yet the underlying mechanisms remain unknown. This study aimed to identify ageing-related biomarkers in OA patients with MetS. OA and MetS datasets and ageing-related genes (ARGs) were retrieved from public databases. The limma package was used to identify differentially expressed genes (DEGs), and weighted gene coexpression network analysis (WGCNA) screened gene modules, and machine learning algorithms, such as random forest (RF), support vector machine (SVM), generalised linear model (GLM), and extreme gradient boosting (XGB), were employed. The nomogram and receiver operating characteristic (ROC) curve assess the diagnostic value, and CIBERSORT analysed immune cell infiltration. We identified 20 intersecting genes among DEGs of OA, key module genes of MetS, and ARGs. By comparing the accuracy of the four machine learning models for disease prediction, the SVM model, which includes CEBPB, PTEN, ARPC1B, PIK3R1, and CDC42, was selected. These hub ARGs not only demonstrated strong diagnostic values based on nomogram data but also exhibited a significant correlation with immune cell infiltration. Building on these findings, we have identified five hub ARGs that are associated with immune cell infiltration and have constructed a nomogram aimed at early diagnosing OA patients with MetS.

2025-12-31·Animal Cells and Systems

Loss of neuronal βPix isoforms impairs neuronal morphology in the hippocampus and causes behavioral defects

Article

作者: Park, Dongeun ; Choi, June-Seek ; Lee, Seung Joon ; Shin, Yoon Kyung ; Kwon, Younghee ; Shin, Jung Eun

βPix is a guanine nucleotide exchange factor for the Rac1 and Cdc42 small GTPases, which play important roles in dendritic spine morphogenesis by modulating actin cytoskeleton organization. The formation and plasticity of the dendritic spines are essential for normal brain function. Among the alternatively spliced βPix isoforms, βPix-b and βPix-d are expressed specifically in neurons. Our previous studies using cultured hippocampal neurons identified the roles of βPix-b and βPix-d in spine formation and neurite development, respectively. Here, we analyzed the in vivo role of the neuronal βPix isoforms in brain development and function by using βPix neuronal isoform knockout (βPix-NIKO) mice, in which the expression of the βPix-b and βPix-d isoforms is blocked, while the expression of the ubiquitous βPix-a isoform is maintained. Loss of the neuronal βPix isoforms leads to reduced activity of Rac1 and Cdc42, decreased dendritic complexity and spine density, and increased GluN2B and Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase IIα expression in the hippocampus. The defects in neurite development, dendritic spine maturation, and synaptic density in cultured βPix-NIKO hippocampal neurons were rescued by the expression of βPix-b or βPix-d. In behavioral studies, βPix-NIKO mice exhibited robust deficits in novel object recognition and decreased anxiety levels. Our findings suggest that neuronal morphogenetic signaling by the neuronal βPix isoforms contributes to normal behaviors.

2025-06-01·Vascular Pharmacology

Cdc42 is crucial for mural cell migration, proliferation and patterning of the retinal vasculature

Article

作者: Desai, Malavika Bimal ; Álvarez-Aznar, Alberto ; Orlich, Michael M ; Vázquez-Liébanas, Elisa ; Adams, Ralf H ; Brakebusch, Cord ; Gaengel, Konstantin

AIMSMural cells constitute the outer lining of blood vessels and are essential for vascular development and function. Mural cell loss or malfunction has been associated with numerous diseases including diabetic retinopathy, stroke and amyotrophic lateral sclerosis. In this work, we investigate the role of CDC42 in mural cells in vivo, using the developing mouse retina as a model.METHODSIn this study, we generated a mouse model for Cdc42 deletion in mural cells by crossing Pdgfrb-CreER^T2 mice with Cdc42flox/flox mice. This model (Cdc42^iΔMC) allowed us to investigate the role of CDC42 in pericytes and smooth muscle cells in the developing and adult retinal vasculature.RESULTSWe find that, during postnatal development, CDC42 is required in both, pericytes and smooth muscle cells to maintain proper cell morphology, mural cell coverage and distribution. During retinal angiogenesis, Cdc42-depleted pericytes lag behind the sprouting front and exhibit decreased proliferation. Consequently, capillaries at the sprouting front remain pericyte deprived, become dilated and are prone to increased vascular leakage. In addition, arteries and arterioles deviate from their normal growth directions and trajectory. While in the adult retina, mural cell coverage normalizes and pericytes adopt a normal morphology, smooth muscle cell morphologies remain abnormal and arteriolar branching angles are markedly reduced.CONCLUSIONSOur findings demonstrate that CDC42 is required for mural cell migration and proliferation and suggest that mural cells are essential for normal morphogenesis and patterning of the developing retinal vasculature.

项与 CDC42 相关的新闻（医药）

2025-04-12

·药物分子设计

买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课”第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？Ab initio及第一性原理入门参考书介绍《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车……985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量来自公众号：深究科学本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。肠道是人体Th17细胞最为富集的部位，这与肠道作为吸收营养的主要器官，每天需要接触大量外界抗原，包括各种病原微生物的特性密切相关。因为，Th17细胞在清除胞外菌和真菌及维持肠道粘膜屏障的完整性中具有重要作用。而肠道菌群直接参与肠道Th17细胞的诱导。目前，主流观点认为分节丝状菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌。然而，分节丝状菌的生长条件极其苛刻，成人肠道是否有分节丝状菌的定植仍存在很大的争议。2025 年 4 月 11 日，蔡志坚团队，在Immunity期刊发表了题为：A. faecalis induces intestinal T helper 17 cells by promoting E3 ubiquitin ligase Trim21-mediated E3 ubiquitin ligase Fbxw7 degradation的研究论文，发现诱导肠道Th17细胞生成的关键细菌，合理解释了Th17细胞在人体肠道中富集的现象。团队研究发现，E3泛素连接酶Fbxw7可通过降解JunB，减少JunB介导的Ahr转录，进而限制AhR介导的Th17细胞关键转录因子基因Rorc的转录，最终抑制Th17细胞分化。有趣的是，肠固有层和肠系膜淋巴结来源的CD4+ T细胞中Fbxw7水平特异下调，这促使课题组进一步探讨肠道菌群在调节CD4+ T细胞中Fbxw7水平的作用。不出所料，肠道菌群裂解物可直接抑制CD4+ T细胞中Fbxw7的水平。通过肠道菌群培养，16S rRNA测序及无菌小鼠定植实验，课题组发现粪产碱菌是诱导肠道Th17细胞的主要细菌。进一步研究发现粪产碱菌的蛋白成分可通过小G蛋白CDC42依赖的方式被CD4+ T细胞内吞，阻止E3泛素连接酶Trim21与其E2泛素结合酶的结合，抑制Trim21的自泛素化降解，导致Trim21蛋白在胞内的积累。随后，Trim21促进了Fbxw7的泛素化降解。此外，粪产碱菌分泌的外膜囊泡可通过巨胞饮而非CDC42依赖的方式进入CD4+ T细胞，并通过Trim21-Fbxw7轴促进Th17细胞的分化。粪产碱菌在人类生活环境中普遍存在，通过粪便检测，团队发现粪产碱菌在成人粪便的检出率为86%（86/100），而分节丝状菌在成人粪便的检出率为0%（0/100）。表明分节丝状菌作为诱导肠道Th17细胞主要细菌的观点很可能是一种生理悖论。相较于分节丝状菌，粪产碱菌更能合理解释Th17细胞在不同种族、年龄、性别及饮食习惯的人群肠道中富集的现象。综上所述，该研究揭示了肠道菌群通过Trim21-Fbxw7轴诱导肠道Th17细胞生成的关键机制，不仅为肠道菌群如何诱导Th17细胞在大多数人群肠道中富集提供了更科学的解释，还首次报道了肠道菌群可通过直接调控CD4+ T细胞内源性分子，决定CD4+ T细胞分化的命运。此外，该研究还提出肠道菌群可以通过外膜囊泡与CD4+ T细胞进行交流，维持肠道免疫稳态的新概念。浙江大学医学院附属邵逸夫医院沈颖颖、马泽宇、王涵靓及浙江大学附属儿童医院陈英虎为论文共同第一作者，浙江大学医学院免疫学研究所蔡志坚教授为论文通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重项目、国家重点研发计划及中原院士基金的的支持。

微生物疗法

2025-03-03

·药研网

ROR1在癌症中的双重身份：促癌信号枢纽与新兴治疗靶点

2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 SYS6005是一款单克隆抗体药物偶联物，可与肿瘤表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞并释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。临床前研究显示，SYS6005对多种癌症均有较好的抗肿瘤作用。这项重磅授权合作直接让ROR1站在了聚光灯之下。 ROR1靶点简介受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1, ROR1）是ROR受体家族（ROR1和ROR2）成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。其结构可分为三个主要区域：胞外区（Extracellular Domain, ECD）、跨膜区（Transmembrane Domain, TM）、胞内区（Intracellular Domain, ICD）。注：其结构包括胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸的Frizzled样结构域；跨膜结构域；胞内酪氨酸激酶样结构域（无典型激酶活性）、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域。 ROR1在胚胎发育中发挥关键作用，参与细胞迁移、极化和组织形成，但在正常成人组织中几乎不表达。然而，研究发现，ROR1在多种恶性肿瘤中异常高表达，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等，使其成为肿瘤靶向治疗的潜力靶点。ROR1的异常表达与肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和耐药性密切相关。 ROR1的信号传导机制 ROR1的信号通路复杂，主要通过与Wnt配体、其他受体或适配蛋白相互作用，激活下游信号网络： 01 Wnt5a/ROR1非经典通路 ROR1是Wnt5a的主要受体之一，与Wnt5a结合后，可形成ROR1/ROR2异源二聚体或同源二聚体，激活非经典Wnt信号通路。下游信号包括： Rho GTPase家族（如Rac1、Cdc42）：调控细胞骨架重组，促进肿瘤细胞迁移和侵袭。 PI3K/AKT/mTOR通路：抑制细胞凋亡，增强细胞存活。 MAPK通路：促进细胞增殖。 02 与EGFR/HER2协同作用在乳腺癌和肺癌中，ROR1与EGFR或HER2形成复合物，增强其磷酸化水平，激活下游ERK和AKT信号，导致靶向治疗（如EGFR抑制剂）耐药。 03 Hippo-YAP通路调控 ROR1通过抑制LATS1/2激酶活性，阻止YAP磷酸化，促进YAP入核并激活促增殖基因（如CTGF、CYR61）。 04 免疫调节功能 ROR1可诱导肿瘤微环境中免疫抑制性细胞因子（如IL-6、TGF-β）的分泌，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸。注：WNT 与 FZD 结构域的结合会触发下游信号，通过抑制程序性细胞死亡来支持增殖、刺激迁移和肿瘤发展。靶向疗法，例如 CAR T、BiTE、mAb 和其他化合物与 ROR1 的外部亚基结合，并进一步抑制控制肿瘤细胞存活、增殖、迁移和发展的关键信号通路。 ROR1靶点药物进展 ROR1靶点因其在多种癌症中的高表达和与肿瘤恶性程度及预后不良的关联，被认为是肿瘤药研发的潜力靶点。目前全球药企针对该靶点已开发出多款新药。ROR1靶点药物涵盖单双抗、多抗、ADC、CAR-T多个技术路线，但推进到临床阶段的ROR1药物并不算多，其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin进展较快均已进入临床3期。 01 单抗类药物的临床进展最为快速 Oncternal Therapeutics研发的Cirmtuzumab是一款靶向ROR1的人源化单克隆抗体。经过临床试验评估，在 CLL 患者中，这些试验表明肿瘤细胞数量减少，并且发现 cirmtuzumab 在靶向 ROR1 方面安全有效。目前，Cirmtuzumab与伊布替尼联用治疗慢性淋巴白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正处于Ⅰ/Ⅱ期阶段，与多西他赛联用治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期试验也在进行患者招募。根据目前的文献，这种联合疗法显示出作为 B 细胞淋巴系统恶性肿瘤有希望的治疗选择的潜力。 02 ADC赛道最为热闹，2020年爆发三起大额BD （1）2020年10月29日，基石药业则通过支付1000万美元的预付款，以及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，成功引进了韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物LCB71。（2）11月5日，默沙东宣布以27.5亿美元收购VelosBio，将其核心产品ROR1ADC药物VLS-101纳入囊中。（3）仅一个月之后，勃林格殷格翰又宣布将以14.3亿美元（11.8亿欧元）收购NBE-Therapeutics。其收购重点在于获得后者研发的一款名为NBE-002的ROR1 ADC。层层筛选过后，只有ADC药物开发ROR1靶点取得了突破。2024年年底，默沙东公布了ROR1 ADC药物MK-2140的2期临床数据，共36名患者中初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者，经MK-2140联用方案治疗后，客观缓解率不同剂量组分别达到100%、93.3%和100%。ROR1药物自此迎来曙光。 2024年2月14日，石药集团在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项ROR1 ADC药物SYS6005，在多种晚期恶性肿瘤中患者中，启动I期临床试验CTR20250511。2025年2月19日，石药集团宣布将以1500万美元首付款，总计最高不超过12.25亿美元的里程碑付款，将其ROR1 ADC药物SYS6005的多个地区海外权益授权给Radiance Biopharma。 03 CAR-T细胞治疗也是近年来研究的热点之一 ROR1作为CAR-T细胞治疗的新靶点，已经在多项临床试验中展现出令人鼓舞的初步结果。例如，一项针对复发/难治性（R/R）侵袭性B细胞恶性肿瘤患者的1/2期、单臂、开放标签、多中心研究（ONCT-808-101）显示，ROR1 CAR-T细胞治疗在部分患者中实现了完全代谢缓解（CMR）或部分缓解（PR）。尽管在部分患者中出现了血细胞计数下降、肺炎等不良事件，但整体而言，ROR1 CAR-T细胞治疗在临床试验中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。总结综上所述，作为一种极具前景的广谱抗癌靶点，ROR1的相关临床研究已经取得了令人瞩目的进展。目前，针对ROR1的单克隆抗体、CAR-T细胞疗法以及抗体偶联药物（ADC）等多种药物形式的研究正蓬勃发展，为肿瘤治疗开辟了新的途径。随着研究的不断深入和技术的持续创新，ROR1靶点在临床上的应用前景将更加广阔，有望为癌症患者带来更有效的治疗选择。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出稳定表达细胞系以及阳性对照抗体，可用于ROR1相关药物的体外效果评价，助力药物临床申报。吉满生物开拓靶向治疗新纪元，赋能全球药物研发，作为生物医药领域的技术先锋，吉满生物始终聚焦药物靶点开发核心环节，构建了覆盖基因编辑细胞模型、高活性蛋白及特异性抗体的全链条研发平台。针对ROR1靶点治疗领域的技术瓶颈，我们已成功构建包含人源化、小鼠及灵长类等多物种的ROR1稳定表达细胞系，并同步开发出配套的参照抗体，形成从靶点验证到药效评估的一站式解决方案。吉满生物依托自主知识产权的细胞工程平台、抗体和蛋白表达系统，我们成功的缩减了靶点开发周期，助力创新药企快速突破临床前研究阶段。产品列表数据展示 GM-C19169 Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24550 H_ROR1 HEK-293 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果 GM-C24586 Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab) 流式验证结果联系我们吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询扫码找现货

抗体药物偶联物孤儿药引进/卖出临床结果

2025-02-18

·生物探索

Nature Genetics | 破解癌症密码：基因暗物质中的"风险开关"正在被揭开

引言你是否想过，藏在DNA暗处的神秘"开关"，可能正悄悄拨动着你一生的患癌风险？在基因组的浩瀚星图中，仅有2%的DNA负责编码蛋白质，余下98%的非编码区域长期被视为"基因暗物质"。然而，2月17日斯坦福大学团队在《Nature Genetics》的最新突破“Functional analysis of cancer-associated germline risk variants”，揭开了震撼真相：这些"暗物质"中潜藏着数百个癌症风险的精密调控开关，它们如同基因组的隐形指挥家，以我们从未想象的方式操控着癌症的发生发展。研究人员对13种高发癌症的4,041个遗传变异展开"基因测谎"，在正常人体细胞中首次捕获380个功能性风险开关（daSNV）。这些开关不仅调控着DNA修复、细胞代谢等核心通路，更令人震惊的是，其中50%的靶基因竟同时驱动着已成型癌细胞的疯狂生长。一个结肠癌相关变异被精准"逮捕"——它通过增强Rho信号通路的"油门"基因RHPN2，使正常细胞的致癌潜能悄然升级。该研究如同在基因组中安装了高精度雷达，不仅绘制出癌症风险的调控图谱，更意外发现了预防与治疗的双重靶点：某些风险基因竟在癌细胞中扮演"生存必需品"，这为从源头阻断癌症提供了全新思路。当科学照进基因暗物质，我们终于看清：对抗癌症的终极武器，或许就藏在每个人与生俱来的生命密码之中。基因组的"暗物质"：癌症风险的新战场当研究人员完成人类基因组测序时，他们惊讶地发现只有2%的DNA负责编码蛋白质。剩下的98%被戏称为"基因暗物质"，其中蕴藏着数以万计的调控元件——这些DNA片段就像基因组的指挥家，决定着哪些基因在何时何地表达。近年来，全基因组关联研究（GWAS）在非编码区发现了大量与癌症风险相关的单核苷酸变异（SNV）。但就像在茫茫大海中寻找珍珠，研究人员面临两大难题：每个风险区域往往存在成百上千个连锁变异（linkage disequilibrium）调控元件的作用具有细胞类型特异性这项发表在《Nature Genetics》的研究带来了突破性解决方案——研究团队对13种常见癌症（占人类恶性肿瘤90%以上）的4,041个风险SNV进行了系统性功能分析，首次在正常人体细胞中绘制出癌症风险变异的"功能图谱"。基因调控的"测谎仪"：MPRA技术大显身手为了从海量候选变异中筛选真正的功能位点，研究人员使用了大规模并行报告分析（Massively Parallel Reporter Assay, MPRA）。这项技术就像基因调控的"测谎仪"，能够同时检测数千个DNA片段对基因表达的调控能力。实验设计亮点：在13种癌症起源的正常细胞（如乳腺上皮细胞、结肠细胞、黑色素细胞）中进行测试；每个SNV区域保留140bp天然基因组序列，模拟真实调控环境；引入293T细胞作为对照，揭示癌细胞系与正常细胞的差异；经过严格筛选，380个差异活性SNV（daSNV）脱颖而出。这些"风险开关"中有29.2%与GWAS发现的lead SNP直接相关，且具有以下特征：在对应组织类型中富集于开放染色质区域（OR=1.96, P=0.036）；与等位特异性ATAC-seq信号显著相关（OR=12.36, P=0.0058）；在GTEx数据库中显示组织特异性eQTL效应；生命密码中的"多米诺骨牌"：癌症风险的级联效应通过整合H3K27ac HiChIP染色质互作、eQTL数据和基因组邻近性分析，研究团队为每个daSNV找到了平均3.1个候选靶基因（ptGene），最终锁定1,169个关键基因。这些基因构成三大核心网络： 1. 线粒体翻译工厂（Mitochondrial Translation）包含MRPL34、MRPL51等18个核编码线粒体基因；在7种癌症中与患者生存率显著相关（PREcog分析Z>1.96）；动物实验显示抑制线粒体翻译可阻止肿瘤生长； 2. DNA损伤修复卫士 BRCA相关基因CDKN2A、FANCA的调控变异；卵巢癌中ANKLE1（DNA修复基因）的增强子变异；与遗传性癌症综合征基因存在调控网络重叠； 3. Rho GTP酶信号枢纽结肠癌风险位点rs10411210调控RHPN2表达；该基因编码的Rhophilin蛋白可激活RhoA信号通路； CRISPR编辑实验证实风险等位使RhoA活性提升42%； "双面间谍"基因：从风险因素到治疗靶点通过CRISPR筛选173个结肠癌相关ptGene，发现： 50.3%的基因（87个）影响肿瘤细胞生长； CDC42敲除在不同细胞系呈现相反效应，揭示微环境依赖性； RHPN2敲除显著抑制HCT116移植瘤生长（FDR<0.001）；这提示某些癌症风险基因具有"双面性"：既在正常细胞中埋下风险种子，又在癌细胞中维持恶性特征。这种特性使其成为理想的预防和治疗的"双重靶点"。从实验室到临床：一个风险变异的"现形记" 以结肠癌风险位点rs10411210为例，研究人员揭示了非编码变异致病的完整证据链：基因组定位：位于RHPN2基因内含子区染色质互作：HiChIP显示与RHPN2启动子形成特异性互作功能验证：MPRA显示风险等位（C）活性提高53%（P=2.18×10^-4）；荧光素酶报告基因验证调控效应（P=1.05×10^-5）基因编辑：将正常结肠细胞的T等位替换为C等位，RHPN2表达量提升60%（P=0.017）信号传导：Rho刺激后，C等位细胞的RhoA活性增加39%（P=0.039）这个"教科书级"案例证实，单个非编码变异足以通过调控关键信号通路影响癌症风险。癌症预防的新纪元：从基因地图到精准干预该研究建立的"功能变异数据库"（https://arvid.stanford.edu）为癌症风险评估提供了全新工具。数据库包含： 380个daSNV的细胞类型特异性活性； 1,169个ptGene的调控网络注释； CRISPR筛选验证的52个治疗靶点；基于这些发现，未来可能发展出：更完善的多基因风险评分系统（Polygenic Risk Score）；针对Rho信号通路的新型抑制剂；靶向调控元件的基因编辑疗法；每个人都是自己的"健康管家" 该研究揭示了一个深刻真相：癌症风险不仅取决于基因编码区的"拼写错误"，更受调控序列"音量旋钮"的精细调控。那些曾经被忽视的"基因暗物质"，正在改写我们对疾病预防的认知。我们现在掌握的，不仅是风险变异的名单，更是理解它们如何奏响生命乐章的科学乐谱。这是通向精准预防医学的关键一步。当基因检测可以预判数十年后的癌症风险，我们该如何看待这份"生命预告"？或许，真正的预防医学不在于预测命运，而在于理解每个基因变奏背后的生物学逻辑——这正是该研究带给我们的最大启示。参考文献 Kellman, L.N., Neela, P.H., Srinivasan, S. et al. Functional analysis of cancer-associated germline risk variants. Nat Genet (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-024-02070-5 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Science | T细胞为何会“疲惫不堪”？代谢与表观遗传的答案热文 Nature Biotechnology | 免疫治疗新突破：如何精准锁定病变细胞？热文 Cell | 突破传统认知：电突触如何动态调控神经网络行为热文 Nature Biotechnology | 如何解码非编码区的“基因组暗物质”？热文 Nature Methods | 如何利用温度精准操控细胞？细胞命运调控的新思路

基因疗法