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-01-引言一个多世纪以来，癌症一直被视为一种累积突变的遗传疾病。例如，在癌症中，进展通常与APC、RAS、SMAD和TP53突变的增加相关。这些研究导致了这样一种观点，即体细胞突变的时间积累达到致癌负荷的阈值是转移状态的开始和进展的基础。研究表明，衰老组织中往往充斥着复杂致癌背景的克隆，这些克隆与正常组织似乎和谐共存，这进一步推动了这一观点。然而，现在对小鼠的研究表明，即使是只有一个或几个致癌突变的细胞也可以发展为恶性。研究提供了进一步的证据，表明转移扩散到次要部位并不总是与更高的突变负担相关，即使是未转化的上皮细胞也可以自发扩散并在远处的器官中存活。某些癌症表现出的器官向性也支持这样一种观点，即环境决定了成功转移的形成，而非遗传途径往往控制着转移特征的获得。在过去的十年里，人们专注于研究肿瘤微环境（TME）的各种成分的时空变化，以及转化细胞发展为恶性、侵袭性和转移性癌症时的变化。这些研究发现了许多新的癌症驱动因素，除了基因改变外，还有许多非基因改变，如组蛋白和DNA修饰和肿瘤侧的转录调节改变，以及TME的细胞外基质（ECM）、组织结构和物理应力，所有这些都会对恶性肿瘤产生深远影响。总之，对肿瘤发生和转移的研究揭示了无数非遗传因素，这些因素是恶性肿瘤形成和发展的关键驱动因素，而且往往是主要驱动因素。这些癌症的微环境和表观遗传驱动因素具有作为癌症治疗靶点的巨大潜力。-02-一、癌症的细胞外在驱动因素TME包括免疫细胞、CAFs、血液和淋巴血管系统和神经，以及细胞外成分，如ECM、基底膜、生长因子和代谢产物，所有这些都已知会影响肿瘤发生和肿瘤进展。转化细胞与其健康邻居之间的竞争哺乳动物上皮内的细胞竞争是在组织形态发生过程中发生的一个自然生理过程。通过这种机制，合适的细胞识别并主动杀死不太合适的邻居，然后将其从组织中排出。最近在乳腺类器官中检测了人类肿瘤发生中的细胞竞争，其中转化的细胞只有在被转化的邻居包围时才能有效增殖。因此，为了使转化细胞的克隆出现，它们必须产生足够的旁分泌信号来阻止健康邻居的竞争。事实上，在肠隐窝中，携带KRAS或PI3K突变的转化肠上皮细胞将骨形态发生蛋白配体分泌到邻近的健康隐窝，抑制正常干细胞活性并获得竞争优势。这些研究提供了令人信服的证据，证明从肿瘤发生的早期阶段开始，在没有遗传突变积累的情况下，转化的上皮细胞可以改变其周围的上皮，以成功地发展为恶性肿瘤。在这方面，有趣的是，一些特定的突变，例如TP53和NOTCH1，可以在皮肤和食道中长时间积累，而不会发展为恶性肿瘤或被其邻居消除。表明除了致癌突变外，肿瘤发生还需要小生境重塑。总的来说，克隆竞争可能有助于并促进肿瘤内的异质性，以促进肿瘤的进化。炎症炎症是癌症在整个组织中发生和发展的关键驱动因素。最近的研究证实，炎症和癌症之间的联系是深远的。当用炎症诱导剂右旋糖酐硫酸钠（DSS）处理大肠腺瘤性息肉病（Apc）基因突变杂合的小鼠肠道时，肠道肿瘤发生加速。类似地，携带表皮生长因子（Egfr）或Kras突变的小鼠在受到空气污染加剧时，表现出肺腺癌的加速形成。因此，尽管长期假设必须发生额外的自发遗传事件才能发展为恶性肿瘤，但这些例子表明，暴露于初始遗传损伤之前或之后发生的炎症刺激可以取代这种需要。基质成纤维细胞CAFs是一种TME细胞，具有瘤体内异质性表型，在ECM沉积和重塑中发挥关键作用，并与癌细胞和浸润性淋巴细胞广泛交流。CAFs对上皮肿瘤发生的强大作用已在基因正常的成纤维细胞中得到证实。CAFs对TGF-β和Yes相关蛋白（YAP）信号传导有强烈反应，从而诱导ECM产生和免疫抑制能力的细胞类型特异性变化。此外，通过它们在一些肿瘤（例如胰腺癌）周围编织致密基质网的能力，CAFs有能力改变TME的代谢和缺氧环境，从而有利于癌细胞生长。机械应力尽管基质和转化细胞之间的许多相互作用受到分泌的细胞因子和生长因子的影响，但其他相互作用可能由细胞-细胞和细胞-ECM相互作用的急性快速变化或致癌突变引起的异常机械力触发。肿瘤细胞入侵的能力取决于其周围环境的硬度。在年轻健康的组织中，基质ECM通常是坚硬的，阻碍肿瘤的发生，并且通常需要ECM降解酶来促进侵袭。随着组织年龄的增长，基质ECM变弱，这可能导致肿瘤发生率随年龄的增长而显著上升。局部机械力作为非遗传因素在肿瘤进展中的重要性也进行了研究。例如，在一系列以不同模式和水凝胶硬度生长的小鼠和人类癌细胞系中，仅机械应力就可增强肿瘤的CSC特征，包括增殖、迁移、侵袭和存活。细胞外空间的机械应力如何影响致瘤性和侵袭性的另一个例子来自对人类肝细胞癌细胞系的研究，其中ECM的硬化诱导其分泌外泌体，这反过来导致NOTCH激活和异种移植后的生长增强。细胞外液体粘度也可以在体外重编程乳腺癌细胞，使其传播有利于转移的表型，影响肌动蛋白细胞骨架、钠和钙转运和收缩性。血管生成、淋巴管生成和神经发生TME对癌症的其他众所周知的影响包括血管生成和淋巴管生成，这两者都是由来自CSC的信号触发的。值得注意的是，VEGF-A可由早期致瘤微环境中的多种因素诱导，包括综合应激反应、缺氧和TGF-β信号传导。脉管系统将营养物质、激素和免疫细胞输送到肿瘤的能力使其成为CSC的重要生命线，CSC位于肿瘤-基质界面，血管扩张也可以产生肿瘤内的异质性，驱动邻近CSC的差异转录组学，并导致治疗耐药性。最近的研究已经开始探索神经在癌症进展中的作用。到目前为止，它们的作用似乎取决于环境，没有一致的肿瘤促进或抑制作用。然而，在结直肠癌的单癌基因Apcmin模型中，迷走神经切断术显著减少了肿瘤数量，这表明内脏感觉神经元可能是肿瘤发生和发展的非基因驱动因素。-03- 二、癌症的细胞内在非基因驱动因素TME和肿瘤细胞之间的通讯形成了癌症表观基因组，包括DNA、组蛋白和其他染色单体相关蛋白的翻译后修饰。这些改变可以留下影响CSC的转录和翻译的持久印记。TME诱导的转录因子失调TME触发的促肿瘤信号传导通常导致转化细胞中的转录因子失调。MAPK途径被酪氨酸激酶受体如EGFR激活，后者反过来激活RAS和/或RAF，改变转录因子如JUN、FOS、ELK、ETS、MYC、MSK的表达，甚至β-连环蛋白，即WNT信号的淋巴增强结合因子（LEF1）辅因子。尽管该途径的基因在癌症中频繁突变，但TME可以过度激活该途径。例如，在致癌的RAS驱动的胰腺癌中，固醇O-酰基转移酶1（SOAT1）被过度激活，它增强了RAS膜的定位和功能。染色质动力学的影响随着肿瘤的发生，外部因素和下游转导信号通路的复杂相互作用可以深刻地改变CSCs的染色质组织。致癌过程中染色质失调导致可塑状态，导致癌症转化、异质性和进化。新出现的肿瘤及其微环境之间的动态串扰产生了选择性压力，从而触发组织中通常不活跃的转录因子。其中一个例子是Runt相关转录因子（RUNX），它经常引起与肿瘤进展和转移有关的染色质重塑的表观基因组改变。TME的代谢状态也可以影响癌症表观基因组学。在这方面，许多DNA和组蛋白去甲基化酶的活性依赖于辅因子α-酮戊二酸，因此受到TME中α-酮谷氨酸与琥珀酸比率的影响。例如，当比率低并且去甲基化酶被抑制时，H3K27me3可以积累，特别是当甲基化酶（如EZH2）过度活跃时，就像在癌症中经常发生的那样。EZH2也可以通过TME升高，这足以诱导乳腺肿瘤的转移。癌症进展的转录后控制在染色质结构和转录的下游，调节转录稳定性的机制和翻译也被认为是表观遗传学调节剂。在癌症中，TME的外部因素可以诱导劫持这些机制的途径，以促进转化、肿瘤发生和进展。miRNA许多miRNA与癌症相关。例如，miRNA能够抑制编码载脂蛋白E的特定变体的mRNA，该变体在人群中自然发生，但当缺失时，会增加对转移性黑色素瘤的易感性。此外，癌细胞环境在调节这些转录后调节因子的表达方面也起着关键作用。缺氧和EGFR信号传导，后者被突变以及TME中细胞分泌的生长因子过度激活，从而调节控制miRNA成熟的AGO2蛋白的磷酸化。翻译癌细胞必须努力使其能够在压力条件下生存，同时抑制抗肿瘤免疫反应。敌对TME，如营养缺乏、氧气限制、高代谢需求和氧化应激，都会引发内质网（ER）应激的细胞状态。通过激活ER应激传感器和适应性应激反应，癌细胞可以抵御环境攻击，增强其转移和耐药性。这些反应的核心是转化机制。通过抑制全局翻译，同时允许翻译一些关键的应激反应mRNA，癌细胞可以更好地应对环境的应激。-04-结语在过去的十年里，新的数据表明，对于大多数癌症来说，一旦干细胞接受了最初的致癌突变，非基因驱动因素可能是驱动肿瘤发生和发展的重要原因。肿瘤发生和进展的过程可以被视为遗传和非遗传因素之间的动态平衡，这是为适应特定的癌症起源细胞及其在肿瘤进展过程中不断变化的微环境而量身定制的。从这个角度来看待癌症，可以更准确地捕捉癌细胞行为的复杂性，并有助于未来的研究，揭示癌症治疗的新弱点。参考资料：1.Beyond genetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel. Nat Rev Cancer. 2024 Feb 12公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

《自然医学》期刊最新刊载了来自希望之城（City of Hope）与斯隆-凯特琳纪念癌症中心（MSK）的重要研究，科学家们开发出一种新型检测工具，可通过血液炎症指标预测 CAR-T 细胞疗法的疗效。近日，《自然医学》期刊发表了由美国最大的癌症研究与治疗机构之一的希望之城（其国家医疗中心被《美国新闻与世界报道》评为全美顶尖五大癌症中心之一）与 MSK 癌症中心研究团队联合开发的突破性成果。该团队成功研发基于机器学习的新型评估工具，可在治疗前预测非霍奇金淋巴瘤患者对CAR-T细胞疗法的反应。作为血液肿瘤治疗领域的重大突破，CAR-T 细胞疗法虽成效显著，但临床数据显示：超过半数对标准疗法无效的非霍奇金淋巴瘤患者，在接受该疗法后六个月内仍会出现复发或病情恶化。这项名为“InflaMix”（炎症混合模型）的创新工具，通过对 149 名非霍奇金淋巴瘤患者进行多维度血液生物标志物检测，成功锁定导致 CAR-T 疗法失效的关键炎症因子。借助机器学习技术（通过算法从海量数据中识别规律的人工智能手段），研究团队从非常规临床检测指标中，精准识别出具有预测价值的炎症生物标志物。通过分析 InflaMix 识别出的炎症特征谱，研究人员发现该特征谱与 CAR-T 疗法失效高风险显著相关，包括患者死亡率和疾病复发率升高的风险。InflaMix 作为无监督学习模型，其训练过程完全独立于临床结果。Marcel van den Brink, M.D., Ph.D.希望之城洛杉矶分院院长、希望之城国家医学中心总裁、Deana & Steve Campbell 基金会 Alexandra Levine 医学博士纪念中心首席医师特聘教授、本文资深作者 Marcel van den Brink 医学博士表示："这些研究证实，通过机器学习结合血液检测，我们能够开发出高度可靠的预测工具，精准评估患者对 CAR-T 细胞疗法的响应效果。采用严谨的统计学方法，我们验证了这是目前预测淋巴瘤患者 CAR-T 疗效最具说服力的检测方案之一，可供全球肿瘤医师用于评估个体患者的治疗风险。"研究团队指出，该机器学习模型具有高度灵活性——即便仅采用六项常规淋巴瘤检测指标（均为临床常用血液检测项目）来评估 InflaMix 的性能，在数据量有限的情况下仍能保持优异表现。研究人员强调，这一特性至关重要，意味着该检测可覆盖绝大多数（即使不是所有）淋巴瘤患者群体。“既往研究已提示炎症反应可能是影响 CAR-T 细胞疗效的不良因素。”《自然医学》论文第一作者、斯隆-凯特琳纪念癌症中心骨髓移植专科肿瘤内科医师 Sandeep Raj 博士指出，“我们的研究旨在深化这一发现，开发能够精准量化血液炎症指标并预测 CAR-T 疗效的可靠临床工具。”研究团队通过对 688 例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者组成的三个独立队列进行分析验证，这些患者不仅涵盖广泛的临床特征与疾病亚型，还涉及不同 CAR-T 产品应用，充分证实了初期研究结果的可靠性。接下来，希望之城和 MSK 的研究人员将重点研究由 InflaMix 检测界定的血液炎症指标是否会对 CAR-T 细胞功能产生直接影响，并深入解析其炎症源头的生物学机制。对此，Van den Brink 博士说道：“InflaMix 可准确筛选出两类高危患者群体——即将接受 CAR-T 治疗且预后不良风险显著升高的人群。通过精准识别这类患者，临床医师有望设计创新性临床试验，结合辅助治疗策略以显著提升 CAR-T 疗法的临床应答率。”作为血液肿瘤 CAR-T 细胞治疗领域的权威机构，希望之城自上世纪 90 年代末开展CAR-T 项目以来，累计治疗患者已突破 1700 例。该机构始终保持着全球最完整的 CAR-T 细胞临床研究体系，目前正开展约 70 项免疫细胞（以 CAR-T 为主）临床试验，适应症涵盖血液系统恶性肿瘤及 15 类实体瘤。其治疗方案既包括自主研发的创新疗法，也涵盖业界合作的联合治疗方案。本研究获得美国国立卫生研究院（NIH）、国家癌症研究所（NCI）及 MSK 专项基金的共同资助。项目主要研究工作在 MSK 完成，Van den Brink 博士在该中心深耕二十余载后，于 2024 年加盟希望之城。关于希望之城希望之城的使命是将未来的治愈方法带给今天有所需要的人。希望之城成立于 1913 年，现已发展成为美国最大的癌症研究和治疗机构之一，也是糖尿病和其他危及生命疾病的主要研究中心之一。希望之城的研究为众多突破性癌症药物以及人类合成胰岛素和单克隆抗体奠定了基础。希望之城以美国国家癌症研究所指定的独立性综合癌症中心为核心，为患者带来了独特的综合性护理模式，涵盖了癌症护理、研究和开发、学术和培训以及创新计划。希望之城不断发展的全国性系统包括位于洛杉矶的主院区、遍布南加州的临床护理网点、位于加利福尼亚州橙县的新癌症中心以及位于亚特兰大、芝加哥和凤凰城的治疗网点。希望之城的附属机构包括转化基因组学研究所和 AccessHopeTM 等。如欲了解关于希望之城的更多信息，请通过我们的微信公众号或下方联系方式与我们取得联系。

此次合作将深度融合人工智能技术，推动转化研究领域的创新突破，旨在显著提升患者护理水平与治疗效果 北京 2025年2月21日 /美通社/ -- 亚马逊云科技宣布与全球领先的癌症研究机构纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）达成合作，利用人工智能（AI）、高性能计算（HPC）等云技术加速癌症领域的研究突破。据 美国国家癌症研究所统计 ，预计到2040年，每年因癌症导致的死亡人数将高达1500万。此次合作将MSK在癌症研究和临床治疗方面的专业优势与亚马逊云科技的先进技术紧密结合，在应对全球健康领域最为紧迫的挑战之一——癌症问题上，共同迈出了坚定的一步。 深挖数据价值，发掘肿瘤学研究新洞察 与MSK"终结癌症，守护生命"（Ending Cancer for Life）的使命相契合，亚马逊云科技将为其提供先进的工具与技术支持，助力MSK从多年临床研究与癌症治疗中挖掘深层洞察。这一创新合作将整合去标识化的基因组、影像及临床数据，为MSK AI驱动的癌症研究与个性化治疗开发打造一个强大的数据基础。最终为MSK的癌症研究建立一个能够追踪长期变化的高质量数据库，同时作为与合作伙伴验证和改进癌症研究的重要依据。 MSK首席战略官Anaeze Offodile II博士表示："MSK与亚马逊云科技的合作基于我们共同的愿景和承诺，即加速癌症创新从构想到落地的进程，从而挽救更多生命。实现这一目标的关键在于充分利用亚马逊的规模化优势及其在技术领域的深厚专长，进一步推进我们的AI基础设施与流程建设，其中包括大语言模型（LLM）的深化应用。" 借助 Amazon Bedrock 和 Amazon SageMaker ，MSK可以利用大型语言模型突破AI模型构建中的数据质量瓶颈。通过安全微调去身份化的患者数据，能够实现数据密度与处理速度的双重提升，并提供AI模型性能的验证平台，增强模型输出的可信度。得益于此，MSK的研究人员及医疗服务提供者能够更加精准地追踪患者癌症随时间发展的轨迹，并以可计算的方式呈现。结合先进的肿瘤学和临床响应预测，这种数据驱动的方法不仅有助于发现新的科研洞察，还将推动个性化治疗发展、改善患者护理体验。 亚马逊云科技全球公共医疗与生命科学副总裁Dave Levy表示："纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）在跨越一个世纪的肿瘤护理过程中积累的癌症研究经验和海量数据资源，与亚马逊云科技先进的云计算和AI能力相结合，共同打造了一个强大的创新引擎。MSK与亚马逊云科技怀有共同愿景，即运用技术改善患者护理与体验，我们对于此次合作将如何加速以患者为中心的癌症发现和精准医疗充满期待。" 增强 MSK 创新实力 在亚马逊云科技的支持下，MSK将进一步扩展其创新中心（Innovation Hub）、初创企业生态系统，并深入推进AI在药物发现领域的应用研究。 MSK 创新中心（ iHub ）： 自2020年成立以来，iHub已成为连接MSK创新者与前沿科技企业的桥梁，共同以数字化的手段应对肿瘤领域的复杂挑战。如今，MSK与亚马逊云科技携手，计划通过组建一支专注于AI创新的专项团队，进一步扩大iHub的辐射影响力。这支团队将依托专项资金支持，并借助亚马逊云科技在AI和科技初创企业领域的专业知识，推动技术试点项目的实施，旨在改进和验证癌症领域的创新应用。此外，双方的合作还将助力 MSK创新中心挑战赛 （Innovation Hub Challenge）的持续举办。这一项目为初创企业提供MSK的丰富资源，借助AI和云技术的强大力量来解决多样化的挑战，初创企业将在多个维度上推动肿瘤领域的技术进步，从新型疗法的研发，到临床试验的优化，再到患者就医体验的全面提升。 AI 技术发展基金： MSK设立的AI技术发展基金，旨在通过战略投资，全力支持MSK的研究人员及临床医生在AI领域的创新研发。该基金将专注于具有重大影响力的AI项目，以期为肿瘤患者带来实质性益处。试点项目将于2025年正式启动。 全新的创业及初创企业孵化器： 亚马逊云科技将为MSK全新的创业和初创企业孵化器计划提供支持，包括通过亚马逊云科技提供的云服务、指导、以及广泛的交流合作机会，有效推动产品的商业化进程。 AI 赋能药物发现： 此次合作将推动高需求癌症及罕见病适应症治疗方法的发现进程。借助亚马逊云科技先进的药物发现工作台（Amazon Drug Discovery Workbench），MSK的研究人员能够简化药物开发的早期阶段，高效筛选数以百万计的化合物，迅速锁定潜在的候选药物。此外，亚马逊云科技的高性能计算资源，如Amazon ParallelCluster，将大幅加速复杂模拟和冷冻电镜（Cryo-EM）数据处理，这些任务对于深入理解分子层面的蛋白质结构和药物相互作用至关重要。这种集成方法旨在构建一个强大的临床阶段治疗药物管道。通过大幅降低传统药物研发方法所需的时间和成本，这项合作有望更快地为患者带来挽救生命的创新疗法。 关于纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心 纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）全体员工秉承同一使命：终结癌症，守护生命。其专业护理团队为各年龄段患者提供个性化富有同理心的专业医疗服务。依托斯隆•凯特琳研究所（Sloan Kettering Institute）的基础研究，MSK科学家们携手合作，通过创新的转化与临床研究，推动人类对癌症本质的认知，并提升预防、诊断与治疗能力。MSK致力于培养新一代科研与临床人才，他们将在MSK以及全球延续使命。作为全球倍受尊崇的专注于癌症的综合中心之一，MSK已连续30余年位列《美国新闻与世界报道》全美最佳癌症医院前两位。更多信息请访问： www.mskcc.org。 关于亚马逊云科技 自2006年以来，亚马逊云科技（Amazon Web Services）一直以技术创新、服务丰富、应用广泛而享誉业界。亚马逊云科技一直不断扩展其服务组合以支持几乎云上任意工作负载，目前提供超过240项全功能的服务，涵盖计算、存储、数据库、网络、数据分析、机器学习与人工智能、物联网、移动、安全、混合云、媒体，以及应用开发、部署与管理等方面；基础设施遍及36个地理区域的114个可用区，并已公布计划在新西兰和沙特阿拉伯等新建4个区域、12个可用区。全球数百万客户，包括发展迅速的初创公司、大型企业和领先的政府机构，都信赖亚马逊云科技，通过亚马逊云科技的服务支撑其基础设施，提高敏捷性，降低成本。要了解更多关于亚马逊云科技的信息，请访问： www.amazonaws.cn。 免责声明： 前述Amazon Bedrock仅在亚马逊云科技境外区域可用，亚马逊云科技中国（北京）区域或亚马逊云科技中国（宁夏）区域目前不可用。亚马逊云科技中国仅为帮助您了解行业前沿技术和发展海外业务选择推介该服务。