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更新于：2025-05-07

IL-21

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

IL-21、IL21、interleukin 21

+ [2]

简介

Cytokine with immunoregulatory activity. May promote the transition between innate and adaptive immunity. Induces the production of IgG(1) and IgG(3) in B-cells (By similarity). Implicated in the generation and maintenance of T follicular helper (Tfh) cells and the formation of germinal-centers. Together with IL6, control the early generation of Tfh cells and are critical for an effective antibody response to acute viral infection (By similarity). May play a role in proliferation and maturation of natural killer (NK) cells in synergy with IL15. May regulate proliferation of mature B- and T-cells in response to activating stimuli. In synergy with IL15 and IL18 stimulates interferon gamma production in T-cells and NK cells (PubMed:11081504, PubMed:15178704). During T-cell mediated immune response may inhibit dendritic cells (DC) activation and maturation (By similarity).

关联

项与 IL-21 相关的药物

HCW-9206

靶点

IL-15 x IL-21 x IL-7

作用机制

IL-15替代物 [+2]

在研机构

Wugen, Inc. [+1]

原研机构

HCW Biologics Inc.

在研适应症

实体瘤 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

EQ-102

靶点

IL-15 x IL-21

作用机制

IL-15抑制剂 [+1]

在研机构

Equillium, Inc.

原研机构

Bioniz Therapeutics, Inc.

在研适应症

乳糜泻

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Avizakimab

靶点

IL-21

作用机制

IL-21抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 IL-21 相关的临床试验

NCT06198296

/ Not yet recruiting临床1期IIT

Immunotherapy for Adults with GPC3-Positive Solid Tumors Using Interleukin-15 and -21 Armored Glypican-3-Specific Chimeric Antigen Receptor Expressing Autologous T Cells

The body has different ways of fighting infection and disease. No single way seems perfect for fighting cancers. This research study combines two different ways of fighting cancer: antibodies and T cells.
Antibodies are types of proteins that protect the body from infectious diseases and possibly cancer. T cells, also called T lymphocytes, are special infection-fighting blood cells that can kill other cells, including cells infected with viruses and tumor cells. Both antibodies and T cells have been used to treat patients with cancers. They have shown promise but have not been strong enough to cure most patients.
In order to get them to kill cancers more effectively, in the laboratory, the study team inserted a new gene called a chimeric antigen receptor (CAR) into T cells that makes them recognize cancer cells and kill them. When inserted, this new CAR T cell can specifically recognize a protein found on solid tumors, called glypican-3 (GPC3). To make this GPC3-CAR more effective, the study team also added two genes called IL15 and IL21 that help CAR T cells grow better and stay in the blood longer so that they may kill tumors better. When the study team did this in the laboratory, they found that this mixture of GPC3-CAR,IL15 and IL21 killed tumor cells better when compared with CAR T cells that did not have IL15 plus IL21 in the laboratory. This study will use those cells, which are called 21.15.GPC3-CAR T cells, to treat patients with solid tumors that have GPC3 on their surface.
The study team also wanted to make sure that they could stop the 21.15.GPC3-CAR T cells from growing in the blood should there be any bad side effects. In order to do so, they inserted a gene called iCasp9 into the FAST-CAR T cells. This allows us the elimination of 21.15.GPC3-CAR T cells in the blood when the gene comes into contact with a medication called AP1903. The drug (AP1903) is an experimental drug that has been tested in humans with no bad side-effects. This drug will only be used to kill the T cells if necessary due to side effects .
The study team has treated patients with T cells that include GPC3. Patients have also been treated with IL-21 and with IL-15. Patients have not been treated with a combination of T cells that contain GPC3, IL-21 and IL-15. To summarize, this study will test the effect of 21.15.GPC3-CAR T cells in patients with solid tumors that express GPC3 on their surface.
The 21.15.GPC3-CAR T cells are an investigational product not yet approved by the Food and Drug Administration.

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

Baylor College of Medicine

ACTRN12622001449729

/ Recruiting临床1期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase I Study to assess the safety and tolerability of Subcutaneous EQ102 Administered in a Single and Multiple Ascending Dose Schedule.

开始日期2022-09-30

申办/合作机构

Equillium AUS Pty Ltd.

NCT05156034

/ Terminated临床1期

A Randomized, Placebo-Controlled, Double-blind, Multiple Dose, Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics Following Intravenous Administration of SRK-001 in Healthy Participants

The purpose of the study is to evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of SRK-001 in Healthy Participants.

开始日期2021-12-21

申办/合作机构

Sarkana Pharma, Inc.

100 项与 IL-21 相关的临床结果

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100 项与 IL-21 相关的转化医学

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0 项与 IL-21 相关的专利（医药）

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4,208

项与 IL-21 相关的文献（医药）

2025-12-31·mAbs

Targeting γc family cytokines with biologics: current status and future prospects

Review

作者: Blanchetot, Christophe ; Schuijs, Martijn J. ; Lambrecht, Bart N. ; Bick, Fabian

Over the recent decades the market potential of biologics has substantially expanded, and many of the top-selling drugs worldwide are now monoclonal antibodies or antibody-like molecules. The common gamma chain (γc) cytokines, Interleukin (IL-)2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21, play pivotal roles in regulating immune responses, from innate to adaptive immunity. Dysregulation of cell signaling by these cytokines is strongly associated with a range of immunological disorders, which includes cancer as well as autoimmune and inflammatory diseases. Given the essential role of γc cytokines in maintaining immune homeostasis, the development of therapeutic interventions targeting these molecules poses unique challenges. Here, we provide an overview of current biologics targeting either single or multiple γc cytokines or their respective receptor subunits across a spectrum of diseases, primarily focusing on antibodies, antibody-like constructs, and antibody-cytokine fusions. We summarize therapeutic biologics currently in clinical trials, highlighting how they may offer advantages over existing therapies and standard of care, and discuss recent advances in this field. Finally, we explore future directions and the potential of novel therapeutic intervention strategies targeting this cytokine family.

2025-12-01·Inflammation Research

IL-35 modulates Tfh2 and Tfr cell balance to alleviate allergic rhinitis

Article

作者: Zeng, Yinhui ; Zeng, Qingxiang ; Qiu, Xiangqian ; Liu, Wenlong ; Luo, Xi ; Li, Jinyuan

BACKGROUNDAllergic rhinitis (AR) represents a persistent inflammatory condition affecting the upper respiratory tract, characterized by abnormal initiation of the immunoglobulin E (IgE)-mediated cascade. Follicular helper T (Tfh) cells and regulatory T (Tfr) cells are pivotal in orchestrating the development of IgE production in AR patients. IL-35, an anti-inflammatory cytokine, secreted by various cellular subpopulations.OBJECTIVETo investigate the interplay and underlying mechanisms between interleukin-35 (IL-35) and Tfr/Tfh2 cells in the context of AR.METHODSExperimental animal models employing BALB/c mice and IL-35-deficient mice underwent sensitization and challenge procedures utilizing ovalbumin (OVA) as the antigen in vivo. IL-35 was administered intranasally prior to OVA challenges. Nasal histopathological examination, PBMC isolation, Tfr/Tfh2 cell staining, Tfr/Tfh2 sorting and culture, and qPCR analysis as well as enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) were conducted for exploring the effect of IL-35 on Tfr/Tfh2 cells.RESULTSAdministration of IL-35 suppressed OVA-elicited allergic inflammation in murine models. IL-35 treatment led to an elevation in the proportion of peripheral blood Tfr cells and a decrease in Tfh2 cells. IL-35 also downregulated IL-4 and IL-21 protein expression by Tfh2 cells and upregulated IL-10 and transforming growth factor-β (TGF-β) production by Tfr cells. The anti-ICOS treatment abrogated the effect of IL-35 on Tfh2 and Tfr cells.CONCLUSIONOur study provided novel insights into the mechanisms of IL-35 action and its promoting effects on Tfh2 and inhibiting effects on Tfr cells by targeting key transcription factors, contributing to the understanding of the pathogenesis and treatment of AR.

2025-12-01·Immunologic Research

Dual neutralization of TGF-β and IL-21 regulates Th17/Treg balance by suppressing inflammatory signalling in the splenic lymphocytes of Staphylococcus aureus infection-induced septic arthritic mice

Article

作者: Pramanik, Rochana ; Bishayi, Biswadev ; Chattopadhyay, Sreya

Septic arthritis (SA) caused by Staphylococcus aureus is a severe inflammatory joint disease, characterized by synovitis accompanied with cartilage destruction and bone erosion. The available antibiotic treatment alone is insufficient to resolve the inflammation that leads to high rates of morbidity and mortality. Among the CD4⁺ T helper lymphocytes, the Th17 and Tregs are key regulators of immune homeostasis. A high Th17 could lead to autoimmunity, whereas an increase in Tregs indicates immunosuppression. Depending on the external cytokine milieu, naïve CD4⁺ T cells transform into either Th17 or Treg cell lineage. TGF-β in the presence of IL-21 produces Th17 cells and drives the inflammatory cascade of reactions. We studied the effects of in vivo neutralization of TGF-β and IL-21 in septic arthritic mice to control arthritic inflammation, which has not been studied before. The arthritic index showed maximum severity in the SA group which substantially reduced in the Ab-treated groups. Flow cytometric analyses of peripheral blood collected from mice at 9DPI revealed the highest Th17/Treg ratio in the SA group but least in the combined-antibody-treated group. TGF-β1 and IL-21 cytokine production from serum, spleen, and synovial tissue homogenates was significantly reduced in the dual Ab-treated group than in the untreated SA group. From the Western blot analyses obtained from splenic lymphocytes at 9 DPI, we elucidated the possible underlying mechanism of interplay in downstream signalling involving the interaction between different STAT proteins and SOCS, NF-κB, RANKL, mTOR, iNOS, and COX-2 in regulating inflammation and osteoclastogenesis. On endogenous blockade with TGF-β and IL-21, the Th17/Treg ratio and resultant arthritic inflammation in SA were found to be reduced. Therefore, maintaining the Th17/Treg balance is critical to eradicate infection as well as suppress excessive inflammation and neutralization of TGF-β and IL-21 could provide a novel therapeutic strategy to treat staphylococcal SA.

258

项与 IL-21 相关的新闻（医药）

2025-04-28

·ioncology

贝舒地尔领航cGVHD二线靶向治疗，实现cGVHD控制与GVL效应保留的双赢，为移植患者带来双重守护

点击蓝字关注我们造血干细胞移植（HSCT）为血液病患者带来了治愈的希望，但移植后复发及慢性移植物抗宿主病（cGVHD）依然是临床面临的主要难题。传统上，cGVHD的治疗主要依赖免疫抑制剂，虽可缓解症状，但常导致复发风险上升1。贝舒地尔作为全球首个高选择性ROCK2抑制剂，其快速起效、持久缓解和良好安全性，使其成为cGVHD治疗中的核心选择，贝舒地尔凭借其独特的作用机制，能够有效控制cGVHD的进展，同时保留移植物抗白血病（GVL）效应，实现对免疫系统的双向精准调节。这一双重作用不仅突破了传统免疫抑制治疗的局限，为移植后患者带来了更优的治疗选择，也显著提升了长期生存和康复的可能性2。2025年4月18日，《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》重磅更新，明确将贝舒地尔确立为cGVHD二线靶向治疗的领航药物3。本文将基于供者免疫细胞介导的GVL与GVHD的双重效应，阐明贝舒地尔治疗移植后cGVHD的双重靶向作用，以飨读者。贝舒地尔获2025 CSCO指南Ⅰ级推荐，领航二线治疗新格局2025《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，把cGVHD二线药物分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐和Ⅲ级推荐，明确而具体，为临床治疗提供了依据和指导。针对cGVHD的二线治疗，指南进一步明确了贝舒地尔的核心地位（Ⅰ级推荐，2A类证据）(表1）3。贝舒地尔获得指南的高度认可，与其兼顾抗炎和抗纤维化的双重作用机制，卓越的疗效和良好的安全性密切相关。表1. cGVHD二线治疗的Ⅰ级推荐药物复发与cGVHD：移植患者康复路上的双重挑战HSCT是目前治疗血液系统疾病最有效的方法之一，但也面临诸多挑战，恶性肿瘤复发风险和cGVHD的发生风险给临床管理增加了难度，也是死亡的主要原因4。既往研究结果显示移植患者复发后的中位总生存（OS）仅4-6个月，cGVHD相关非复发死亡率（NRM）呈逐年上升趋势，预计12年NRM可高达40%5,6。供者T细胞等免疫细胞，能够消除残留的白血病细胞，这种免疫介导的应答称为GVL效应，可以防止原发性恶性肿瘤的复发7。然而，供者的同种异体免疫反应针对健康组织可引发cGVHD，是移植后主要并发症之一8。GVL与GVHD由供者免疫细胞介导，常同时发生（图1）。目前cGVHD的一线治疗仍以糖皮质激素（CS）联合或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）等免疫抑制治疗为主，但—线治疗的有效率仅为50%，既往研究表明70.9%的患者最终需要接受二线治疗1,9。不仅如此，免疫抑制剂在治疗的同时还会削弱GVL效应，增加疾病复发风险1。这种治疗困境促使临床急需既能有效控制cGVHD，又能保留GVL效应的新型治疗方案。图1. 供者T细胞和GVL及GVHD7,8重塑免疫稳态：控制GVHD与保留GVL效应的双赢策略免疫逃逸是白血病复发和GVL效应失效的关键，因疾病复发过程中，T细胞功能受抑，白血病细胞得以逃避免疫攻击10。免疫失衡则是cGVHD发生的重要原因，Treg细胞对Th17细胞具有调控作用。当缺乏Treg细胞对Th17细胞的抑制时，可导致Th17细胞过度活化，Treg细胞数量的减少或功能缺陷是cGVHD发病的重要原因11。免疫稳态对于控制GVHD同时保留GVL效应起重要作用，Treg细胞在调节适应性免疫和维持免疫耐受方面发挥着重要作用，在预防GVHD同时保留GVL效应中的机制12。既往证据显示，预防性输注Treg可将急性GVHD风险降低30%-50%，同时Treg选择性抑制病理免疫反应，不影响供体T细胞对白血病细胞的杀伤作用，因此移植术后及时使用可有效降低复发率，从而改善异基因HSCT（allo-HSCT）的治疗效果（图2）13-14。图2. 控制T细胞增殖可有效将GVL效应从GVHD中分离15双管齐下：贝舒地尔重建免疫耐受，恢复免疫平衡贝舒地尔作为高选择性ROCK2抑制剂，通过独特机制实现了治疗突破。其对ROCK2的选择性是ROCK1的100倍，显著下调Th17细胞和Tfh细胞及其相关的促炎细胞因子 (IL-17、IL-21），提高Treg细胞的功能和数量，有效维持抑制促炎免疫细胞的功能，从而不影响GVL启动。这种精准靶向特性使贝舒地尔兼具抗炎和抗纤维化作用，能够重塑免疫稳态，以持续为HSCT保驾护航16-20。基础研究证实，贝舒地尔治疗能够显著降低小鼠的cGVHD评分。同时，在植入效应T细胞的小鼠中，贝舒地尔组与对照组的肿瘤细胞负荷下降曲线几乎一致，说明贝舒地尔在缓解cGVHD的同时，并不削弱T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力（图3）21。图3. 贝舒地尔治疗cGVHD的同时可以保留GVL效应健康护航：贝舒地尔实现控制cGVHD，降低疾病复发双目标随机、开放标签、国际多中心关键性II期研究ROCKstar20 ，共纳入132例接受过2-5线系统性治疗后出现持续活动性cGVHD表现的患者，98%为中重度，伴有多器官受累和纤维化表现，中位随访14个月。贝舒地尔中国II期研究（n=20）22的重度患者占比高达66.7%，中位随访12.9个月。两项研究均证实，贝舒地尔改善缓解和生存，可减少免疫抑制剂使用，可进一步助益GVL效应的保留（图4、5）。图4. 贝舒地尔治疗cGVHD高缓解高生存，低复发图5. 贝舒地尔治疗科室CS和CNI减量，助力保留GVL效应总结面对造血干细胞移植后疾病复发和cGVHD两大挑战，恢复免疫稳态对控制GVHD同时保留GVL效应至关重要，通过下调Th17细胞/抑制促炎因子、上调Treg细胞的数量及功能，可实现GVL效应与GVHD的分离，提高患者预后。贝舒地尔有效恢复免疫平衡，兼顾cGVHD的改善和GVL效应的保留, 不增加复发风险，持续为移植患者保驾护航。参考文献：（上下滑动查看更多）1.中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 中华血液学杂志,2024,45(08)：713-726.2. Jagasia M,et al. J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1888-1898..3.中国临床肿瘤学会(CSCO). 造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南(2025版)4.Søborg A, et al. Eur J Haematol. 2024 May;112(5):802-809.5.Shi W, et al. Acta Pharm Sin B. 2020 Nov;10(11):2125-2139.6.Zachariah DeFilipp et al. Blood Adv (2021) 5 (20): 4278–42847.Sweeney C, Vyas P. Front Oncol. 2019 Nov 19;9:12178. Fiuza-Luces C, et,al. Bone Marrow Transplant. 2016;51(1):13-269.Bachier CR, et al. Transplant Cell Ther. 2021;27(6):504.e1-504.e6.10. Yan Y, et al. Exp Hematol. 2022 May;109:1-10.e1.11. Advances and Controversies in Hematopoietic Transplantation and Cell Therapy Series Editors：Syed A. Abutalib Deerfield, Illinois, USA and James O. Armitage Omaha, Nebraska, USA12. Di Ianni M, et al. Cells. 2024 Jan 11;13(2):134.13. Pacini CP, et al. Front Immunol. 2024 Apr 22;15:1339318.14. Brunstein CG, et al. Blood. 2011 Jan 20;117(3):1061-70.15. Heinrichs J, et al. J Immunol Res Ther. 2016;1(1):1-14.16.Zanin-Zhorov A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(47):16814-16819. .17.Flynn R, et al. Blood. 2016;127(17):2144-2154.18.Weiss JM, et al. Sci Signal. 2016;9(437):ra73.19. Clin Immunol. 2021 Sep:230:108823.20. Corey Cutler, et al. Blood. 2021 Dec 2;138(22):2278-2289.21.Flynn R, et al. Blood. 2016;127(17):2144-2154.22. Wang Y, et al. BMC Med. 2024;22(1):142.免责声明：该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。MAT-CN-2508014；V1.0；批准日期：2025年4月（来源：《血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

CSCO会议免疫疗法

2025-04-25

·ioncology

贝舒地尔机制独特，疗效卓越，获《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》I级推荐，领航cGVHD二线治疗新格局

点击蓝字关注我们慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一种免疫介导的疾病，症状出现无时间限制，cGVHD的诊断通常最早在移植后2个月，最晚移植后7年1。cGVHD可累皮肤、眼、口腔、消化道、肺、肝等多个系统器官且进展迅速2-3。全球首个高选择性ROCK 2靶向抑制剂贝舒地尔因其独特的作用机制4-6，卓越的疗效和良好的安全性而被广泛用于cGVHD的治疗。贝舒地尔于2023年08月01日在我国获批上市，同年11月28日被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》7，提升了治疗的可及性。2025年4月18日，《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》重磅更新8，贝舒地尔在cGVHD二线治疗中的核心地位获得进一步确认。本文梳理了本次指南更新的建议和贝舒地尔的关键研究结果，以飨读者。贝舒地尔纳入2025 CSCO指南Ⅰ级推荐，领航二线治疗新格局2025《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，把cGVHD二线药物分为Ⅰ级推荐、Ⅱ级推荐和Ⅲ级推荐，为临床治疗提供了依据和指导。针对cGVHD的二线治疗，甲磺酸贝舒地尔获cGVHD二线治疗I级推荐，2A类证据8。贝舒地尔获得指南的高度认可与其独特的作用机制，卓越的疗效和良好的安全性密切相关。表1. 《CSCO 造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南(2025版) 》对于cGVHD的二线治疗推荐双重作用, 机制独特—贝舒地尔抗炎恢复免疫稳态，抑制/逆转纤维化贝舒地尔作为一种高选择性ROCK 2抑制剂，通过精准调控ROCK 2信号通路，可同时在cGVHD的炎症阶段和纤维化阶段发挥作用，具有抗炎和抗纤维化双重作用。贝舒地尔调控STAT3依赖的促炎因子（如IL-17、IL-21）分泌，同时通过调控STAT5恢复Treg细胞功能，重建免疫稳态。此外，贝舒地尔对纤维化进程的影响包括直接和间接作用：一方面，贝舒地尔通过作用于cGVHD炎症阶段，减少纤维化的进一步形成；另一方面，贝舒地尔直接作用于成纤维细胞中的ROCK 2靶点，阻断成纤维细胞分化成肌成纤维细胞，并诱导已存在的肌成纤维细胞凋亡，同时减少胶原蛋白的沉积，发挥直接地抗纤维化作用（图1）9-10。贝舒地尔的出现改变了cGVHD的治疗理念，从单纯的抗炎升级到抗炎+逆转纤维化，为患者带来了新希望。图1. 贝舒地尔治疗cGVHD的作用机制疗效卓越，安全性良好—贝舒地尔为cGVHD患者保驾护航疗效卓越：高效缓解，改善症状和患者生存在诸多注册研究中，贝舒地尔展现了令人欣喜的疗效。ROCKstar研究11是一项随机、开放标签、国际多中心关键性II期研究（n=132），纳入了接受2-5线既往系统性治疗后出现持续活动性cGVHD表现的患者，98%患者为中重度，伴有多器官受累和纤维化表现，中位随访14个月。贝舒地尔中国II期研究（n=20）12的重度患者占比高达66.7%，中位随访12.9个月。日本III期研究（n=21）13，纳入既往系统治疗≤3线中重度cGVHD患者，中位随访9.9个月。三项研究中评估了贝舒地尔在cGVHD患者中的安全性、耐受性和有效性，主要结果如下：图2. 三项注册研究的ORR图3. ROCKstar和中国II期研究各器官的ORR图4. 三项注册研究LSS症状评分改善图5. 三项注册研究的OS和FFS图6. ROCKstar 3年随访研究：免疫抑制剂停用情况从以上三项注册研究可知，贝舒地尔治疗cGVHD缓解率高，改善症状和患者的生存。cGVHD患者停用所有免疫抑制剂，标志着疾病控制良好，是治疗的阶段性胜利。安全性良好：贝舒地尔治疗cGVHD，感染和血细胞减少的发生率低贝舒地尔对感染和血象的影响小。研究显示，贝舒地尔治疗的患者≥3级肺炎发生率为8%，≥3级贫血发生率为3%，中性粒细胞减少症发生率为2%，血小板减少症发生率为2%，仅0.8%发生CMV再激活，且与贝舒地尔治疗无关11。2024年欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）指南强调存在感染或血细胞减少风险的患者可通过贝舒地尔治疗获益，其低毒性使其成为一个具有吸引力的选择14。因此，2025《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》根据目前循证学依据指出，贝舒地尔感染和血细胞减少的发生率低。图7. 血液学不良事件和感染事件分析总结贝舒地尔作为国内外首个获批上市的高选择性ROCK 2抑制剂，改变了cGVHD治疗理念。不仅为患者带来了更高效、更安全的治疗选择，也为医生提供了优化cGVHD长期管理的全新策略。2025《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》的更新，为临床医生治疗cGVHD提供参考，增强管理cGVHD的信心，惠及更多患者。未来，期待通过更多临床实践，进一步优化该药物的应用策略，提升其在cGVHD治疗中的临床价值，让我们共同见证，中国cGVHD治疗迈向新时代的坚实步伐！大咖点评王筱淇专家点评：cGVHD是造血干细胞移植后的主要慢性并发症，临床表现复杂，累及多器官，严重影响生活质量。一线治疗以糖皮质激素为主，但部分患者存在耐药或不能耐受，需进入二线治疗。2025年CSCO指南推荐贝舒地尔作为二线治疗选择之一，适用于激素无效或不耐受患者。其通过靶向调控炎症和纤维化通路，具有明确机制、良好疗效及较低毒性，尤其在口腔、眼部、肺部等受累患者中疗效突出。本土研究数据支持贝舒地尔在中国人群中的有效性和安全性，提升了临床可及性。作为新型靶向药物，贝舒地尔有望优化cGVHD管理，推动治疗从控制疾病向改善生存与生活质量并重的方向发展。张曦教授点评：慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最具挑战性的并发症之一，既影响患者的长期生存，也严重损害生活质量。由于其发病机制复杂、临床表现多样，治疗策略历经演进，尤其是在一线糖皮质激素治疗应答不佳的患者中，迫切需要机制新颖、疗效确切、安全性高的创新药物。2025《CSCO造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》中，一线治疗以糖皮质激素（泼尼松）为核心，强调缓慢减量（1~3年）以控制GVHD；对于激素耐药或不耐受患者，二线推荐多种靶向药物，其中贝舒地尔因其有效性和安全性受到关注。贝舒地尔凭借其创新机制、卓越的疗效和良好的安全性破解传统药物面临的治疗困境，推动临床实践从“经验性用药”向“机制驱动治疗”转变。指南特别关注中国患者的临床数据，而贝舒地尔中国本土研究证实其疗效与安全性与国际数据一致，为国内患者提供了循证支持。贝舒地尔以机制创新为基石，以临床需求为导向，满足了当前“抗炎+抗纤维化”的治疗目标。未来，随着更多前瞻性研究与真实世界数据积累，贝舒地尔有望在更早线、联合治疗等场景中发挥更大潜力，助力更多cGVHD患者实现更长生存与更好生活质量的双重目标。cGVHD患者需要长期随访和规范管理，CSCO 2025指南提倡多学科协作和定期随访，不仅关注疾病控制，更重视患者生活质量的改善。这些更新填补了既往治疗方案的不足，为临床医生提供了更系统、更灵活的治疗框架，也为cGVHD治疗提供了兼具科学性和实用性的路径，对改善患者预后具有重要指导意义。专家简介王筱淇副主任医师陆军军医大学新桥医院血液病医学中心科研助理医学博士、副主任医师、硕士生导师陆军军医大学“红医苗圃”培养对象从事造血干细胞移植及并发症的基础与转化研究，在J Clin Invest.、J Hematol Oncol.、Haematologica、Leukemia、Acta Biomater.、Cancer Letters、Chin Med J (Engl). 等杂志发表学术论文20篇。主持国家自然科学基金、省部级及校级课题3项，执笔行业指南2部，参编3项，主要完成人获重庆市科技进步一等奖（2024年），获国防科技三等功、“四有”优秀文职人员，获“三级表彰”一项。张曦教授陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主任中国人民解放军血液病中心（军队临床重点专科）主任主任医师、教授，博士（后）导师、长江学者特聘教授主要从事“造血干细胞移植”的临床与基础研究，主持国家干细胞重点研发专项、国家自然科学基金重点类项目、军队课题重点项目、重庆市冲刺项目、重大课题等52项；在JCO、JHO、JAMA Oncology、Blood、Lancet Haematology、JCI、Leukemia等杂志发表SCI论文152篇，主编专著3部，副主编3部；执笔行业指南12项，参编50项；第一完成人获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、二等奖1项、军队医疗/科技成果二等奖3项、中国抗癌协会科技奖三等奖1项、重庆市高等院校优秀教育科研成果三等奖1项，获批国家发明专利68项。目前担任中华医学会血液学分会副主任委员、中国医师协会血液科医师分会常务委员、中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员、中国血液病专科联盟副理事长、中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员、Blood & Genomics杂志主编；BMT中文版副主编；The Lancet, JHO, Nat Cell Biol, Leukemia, The Lancet Haematology, Science Bulletin, CMJ, 中华血液学杂志等杂志编委和审稿专家。参考文献：（上下滑动查看更多）1. Flowers MED, Martin PJ. Blood.2015;125(4):606-615.2. Fiuza-Luces C, et,al. Bone Marrow Transplant.2016;51(1):13-26.3. Lee SJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant.2018;24(3):555-562.4. Hill GR, et al. Annu Rev Immunol.2021; 39:19-49.5. Robert Zeiser, Stephanie J. Lee. Blood.2022 Mar 17;139(11):1642-1645. 6. Daniele Mannina, Nicolaus Kröger.Drugs.2019;79:1499-1509.7. https://www.nhsa.gov.cn/module/download/downfile.jsp?classid=0&filename=de66e92b7edd4056ac41c0c4d3c011f3.pdf8. 中国临床肿瘤学会(CSCO). 造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南(2025版).9. Zanin-Zhorov A, et al. Clin Immunol.2021 Sep; 230:108823.10. Zanin-Zhorov A, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2014 Nov 25;111(47):16814-9.11. Cutler C, et al. Blood.2021;138(22):2278-2289.12. Wang Y, et al. BMC Med.2024;22(1):142.13. Inamoto Y, et al.Am J Hematol.2024 Oct;99(10):1917-1926.14. Penack O, et al. Lancet Haematol.2024;11(2):e147-e159. 免责声明：该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。MAT-CN-2508000；V1.0；批准日期：2025年4月（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

CSCO会议上市批准

2025-04-21

·小药说药

打破百年偏见：从毒物受体到免疫治疗新星——认识芳香烃受体（AHR）

-01-引言1976年，美国科学家Poland与Glover在研究剧毒污染物二噁英（TCDD）时，意外发现了一种能与毒素特异性结合的蛋白——芳香烃受体（AHR）。自此近50年间，AHR因介导环境毒素的致癌、致畸作用而被视为"危险分子"，药物研发领域对其避之不及。然而，近年研究揭示了AHR的另一面：它不仅参与免疫调控，更是连接肠道菌群代谢、膳食营养与疾病机制的核心枢纽。2016年，首个AHR激活剂Tapinarof获批治疗银屑病，标志着这一靶点从"毒理噩梦"正式逆袭为"免疫治疗新星"。-02-一、AHR的结构AHR是含bHLH-PAS结构域的配体依赖性转录因子。AHR在氨基末端包含一个bHLH结构域，这对DNA结合至关重要，其次是两个PAS结构域，PAS-a和PAS-B，以及羧基末端的一个转录激活结构域（TAD）。bHLH结构域介导AHR与特定DNA基序的结合，以控制靶基因的转录活性；它还促进了与ARNT的二聚化。PAS-A参与AHR-ARNT异二聚体的稳定。PAS-B含有一个配体结合口袋，激动剂通过诱导构象变化来结合和激活AHR，从而暴露核定位信号，促进AHR易位到核中。一旦与DNA结合，AHR的C末端TAD就会与转录调节因子和辅激活因子相互作用，激活靶基因的表达。PAS-A和PAS-B结构域之间的铰链区是灵活的，在配体诱导的构象变化中起着至关重要的作用。-03- 二、AHR的配体和信号通路AHR激动剂包括多种外源性和内源性分子。外源配体主要由二恶英等环境污染物组成，二恶英通常是工业过程和燃烧的产物。内源性配体包括几种代谢副产物和天然化合物，如色氨酸衍生物和微生物代谢物。在激动剂结合后，AHR信号机制可分为经典和非经典信号途径。重要的是，AHR信号模式的多样性使细胞能够对各种刺激做出反应，从而促进对细胞环境的适应。典型的AHR信号通路是由激动剂与细胞质中的AHR-伴侣复合物结合启动的。这种相互作用诱导AHR的构象变化，导致AIP从AHR复合物中解离，并暴露出N端核定位信号。AHR激动剂复合物随后与转运蛋白和输入蛋白-β相互作用，后者介导其核输入。一旦进入细胞核，AHR激动剂复合物就会与ARNT异二聚体化。这种异二聚是AHR转录活性的关键步骤，涉及AHR和ARNT的构象变化。AHR–ARNT复合物与特定的DNA序列结合，这些DNA序列包含一个共有的5′-TNGCGG-3′序列，其中AHR与5′-TGCG相互作用，ARNT与序列的GTG-3′半位点相互作用。在多种AHR靶基因中，有异生物质代谢酶，细胞因子IL-10和IL-21以及参与细胞代谢的酶。非典型AHR信号转导涉及核和/或细胞质途径。在核机制中，AHR激动剂复合物与其他转录因子相互作用并调节其活性。例如，AHR通过直接相互作用和间接机制控制核因子-κB（NF-κB）的活性。此外，AHR促进Krüppel样因子4（KLF4）和KLF6驱动的转录程序的表达，而抑制信号转导子和转录激活子（STAT）信号。-04-三、AHR信号的免疫调控作用AHR通过多层次的调控网络（代谢、转录、表观）平衡免疫激活与抑制，其在维持屏障稳态、调控适应性/固有免疫细胞分化及应答中具有重要作用。AHR在免疫系统中的免疫调节作用机制可归纳为以下方面：一、免疫稳态的维持AHR通过调控树突状细胞（DCs）功能，维持肠道上皮细胞的完整性。AHR激活的DCs通过诱导IL-10和IL-22的表达，促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制促炎性T细胞（TH17），从而减轻结肠炎等炎症反应。此外，肠道共生菌代谢色氨酸（Trp）生成AHR配体（如吲哚类化合物），AHR激活后增强肠道抗菌肽表达，维持微生物群稳态。二、免疫细胞分化的调控树突状细胞（DCs）：AHR激活的DCs下调MHC II类分子和共刺激分子（CD80/CD86），减少促炎因子（IL-6、IL-12、TNF），并诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/IDO2）生成色氨酸代谢产物，促进Treg分化。 AHR激动剂（如TCDD）诱导DCs分泌TGF-β和IL-27，增强Tr1细胞生成，Tr1细胞是不表达转录因子Foxp3但产生高水平IL-10的调节性T细胞，从而抑制TH17细胞介导的自身免疫反应。T淋巴细胞：AHR信号通过配体特异性（如TCDD与FICZ）调控T细胞分化。例如： TGF-β联合TCDD诱导Foxp3+ Treg分化，抑制自身免疫；FICZ激活AHR驱动TH17分化，加重实验性自身脑脊髓炎（EAE）等疾病。此外，AHR通过色氨酸代谢生成犬尿氨酸（Kyn），抑制STAT1磷酸化，促进SMAD1介导的免疫抑制。先天性淋巴细胞（ILCs）：AHR对肠道ILC3的存活与功能至关重要，通过诱导IL-7R、Bcl-2和Notch表达，促进IL-22分泌，抵抗病原体（如Citrobacter rodentium）。AHR协同RORγt调控ILC3在感染中的抗菌反应。-05-四、靶向AHR的药物开发自身免疫疾病Tapinarof是一种天然鉴定的具有AHR激动剂活性的二苯乙烯化合物，由Dermavant Sciences开发，并于2022年获得FDA批准，用于治疗成人斑块状银屑病。临床前研究证实，tapinarof是一种直接与AHR-ARNT异二聚体结合的AHR激动剂。它诱导角质形成细胞中CYP1A1和皮肤屏障成分角蛋白、聚丝蛋白、外皮蛋白的表达，以及表皮屏障的神经酰胺脂质成分的表达，并抑制T细胞中促炎细胞因子的表达，包括IL-17A和IL-17F。在治疗成人斑块状银屑病的III期试验中，与赋形剂对照组相比，tapinarof局部用药显示出临床意义和统计学上的显著优势。此外，还观察到持续使用的持久效果和缓解效果。在一项长期扩展研究（PSOARING 3）中，41%接受tapinarof治疗的患者实现了疾病的完全清除，并且在停药后能够维持疾病控制，中位时间为4个月。tapinarof抑制了记忆T细胞在体外的产生、活性和持久性，这些效应可能有助于临床研究中观察到的缓解。DMVT-506是一种与tapinarof具有相似药理学特征的AHR激动剂，Dermavant Sciences正在开发用于其他炎症性疾病的药物。除了局部制剂外，DMVT-506还被开发为IBD的口服缓释剂型，以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的干粉吸入剂。Azora Therapeutics正在开发天然AHR激动剂靛玉红的局部和口服制剂，用于治疗过敏性皮炎，Galileo Biosystems正在开发治疗性AHR调节剂，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。礼来公司最近为AHR激动剂颁发了两项专利，表明其对炎症领域的积极兴趣。癌症此外，AHR拮抗剂正在癌症患者中进行临床评估。BAY2416964是一种旨在抑制AHR的小分子，其目的是增强对癌症的免疫反应。一项I期临床试验正在确定BAY 2416964在晚期癌症患者中的最高耐受剂量（NCT04069026）。此外，BAY2416964与抗PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合用药治疗晚期实体癌患者，如头颈部癌症、肺癌和癌症（NCT04999202）。同样，另一种名为IK-175（Ikena Oncology）的AHR拮抗剂正在早期试验中作为单一药物和与抗PD-1抗体nivolumab联合使用，用于晚期或转移性实体瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。其它除了以上的临床试验外，还有20项其他临床试验已经完成或正在进行中，以研究使用内源性和膳食配体以及合成小分子调节AHR的临床效果。在内源性配体中，补充l-色氨酸（一种代谢为AHR激动剂的氨基酸）正在评估对无麸质饮食无反应的活检确诊乳糜泻患者的疗效（NCT05576038）。另一项研究评估了内源性AHR激动剂（如Kyn）在识别与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的高血压患者方面的鉴别潜力（NCT04646902）。菊粉是一种来自植物的膳食纤维，通过直接与AHR相互作用或增强AHR与XREs的结合来诱导CYP1A的表达。菊粉对慢性肾病患者肠道微生物组、肠道屏障功能、细菌代谢产物和免疫细胞的影响正在研究中（NCT05071131）。临床前和早期临床研究结果都支持这些化合物的治疗潜力，但在对其临床疗效得出明确结论之前，还需要进一步的临床研究。-06-结语AHR的逆袭史，验证了基础研究颠覆性突破的威力——通过解码生物学本质，曾经的"危险分子"也能蜕变为治疗利器。随着首个AHR药物落地，我们正站在免疫代谢治疗的新起点。未来，期待更多跨界创新将AHR的调控潜力转化为普惠疗法，为自身免疫病、肿瘤、感染性疾病患者带来新曙光。参考资料：1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

临床结果AHA会议免疫疗法