PRMT1

近日，中国药科大学杨鹏/王晓/袁凯团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“新型蛋白精氨酸甲基转移酶7（PRMT7）抑制剂的开发及其在前列腺癌治疗中的应用”的研究论文，该研究聚焦于前列腺癌（PCa）治疗的新靶点——蛋白精氨酸甲基转移酶7（PRMT7），并成功开发出一种高效、选择性的PRMT7抑制剂A33，为前列腺癌的治疗提供了新的策略和潜在药物候选物。一分钟速览研究背景前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）是高危前列腺癌的标准一线治疗方案，但大多数患者最终会对ADT产生耐药性，发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前仍无法治愈。因此，开发新的有效治疗方法迫在眉睫。近年来，蛋白精氨酸甲基转移酶7（PRMT7）被发现与多种癌症的发生和发展密切相关，包括前列腺癌。PRMT7在前列腺癌组织中的表达水平显著高于正常组织，且其敲低可抑制前列腺癌细胞的增殖和迁移。然而，目前针对PRMT7的有效抑制剂开发仍十分有限，且大多数已报道的抑制剂为核苷类似物，存在潜在的严重不良反应和药代动力学问题。重点内容杨鹏团队基于已报道的非核苷类PRMT7抑制剂JS1310，通过合理的药物设计策略，对化合物结构进行了多轮优化，最终获得了具有显著抗前列腺癌活性的化合物A33。A33在体外实验中显著抑制了前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导细胞周期阻滞和凋亡，并且在体内DU-145异种移植瘤模型中有效抑制了肿瘤生长，显示出较低的毒性。机制研究表明，A33通过降低前列腺癌细胞中单甲基精氨酸（MMA）水平，调节肿瘤转移、增殖和凋亡相关蛋白的表达，并增强抗肿瘤天然免疫反应，从而发挥其抗肿瘤作用。研究总结本研究不仅为PRMT7作为前列腺癌治疗靶点提供了有力的证据，还开发出了一种高效、低毒的PRMT7抑制剂A33，为前列腺癌的治疗提供了新的药物候选物。此外，该研究还揭示了PRMT7在肿瘤发生发展中的潜在机制，为未来针对PRMT7的药物研发提供了重要的理论基础和实验依据。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，尤其在美国，它是男性中最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近年来治疗方法有所改进，但大多数患者最终仍会对雄激素剥夺疗法（ADT）产生耐药性，发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前仍无法治愈。因此，开发新的有效治疗方法迫在眉睫。蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）家族包含九个成员，根据其甲基化产物可分为三种类型。PRMT7是唯一属于第三类的成员，它仅催化单甲基精氨酸（MMA）的形成。近年来，PRMT7在多种癌症中的表达水平升高，并促进肿瘤发生和转移，包括前列腺癌。研究表明，PRMT7在前列腺癌组织中的表达高于正常组织，且其敲低可抑制前列腺癌细胞的增殖和集落形成能力。然而，目前针对PRMT7的有效抑制剂开发仍十分有限，且大多数已报道的抑制剂为核苷类似物，存在潜在的严重不良反应和药代动力学问题。因此，本研究旨在开发一种新型的非核苷类PRMT7抑制剂，以期为前列腺癌治疗提供新的策略。图片来源：ACS02Drug Design药物设计与评价①药物设计JS1310是首个被报道用于治疗慢性髓系白血病（CML）的非核苷类PRMT7抑制剂，尽管其对PRMT7的抑制活性较为温和（IC50 = 5 μM），但其独特的非核苷骨架为开发新型PRMT7抑制剂提供了良好的起点。通过对接分析JS1310与PRMT7的结合模式，作者观察到以下关键相互作用：(1) “−NH−”基团与双E环中的Glu144形成氢键；(2) 4-氨基喹啉部分指向保守的THW环，并与Ser34和Phe146（在双E环中）形成两个氢键；(3) 三甲氧基苯基部分与Val95形成氢键，并与其他几个残基存在较弱的相互作用。基于这些观察结果，作者提出了以下分子设计策略：(1) 用不同类型的芳香环替换中心的嘧啶环，因为嘧啶环与残基之间没有形成关键相互作用；(2) 用不同长度、立体构型和大小的链替换胺连接链，因为4-氨基喹啉部分在口袋内有足够的空间可以延伸；(3) 尝试在嘧啶环上引入取代基，以增加与下方小口袋的相互作用；(4) 探索4-氨基喹啉基团和三甲氧基苯基团的替代基团，以实现骨架跃迁和活性增加。这些设计策略为后续的化合物合成和优化提供了理论基础，旨在开发出具有更高PRMT7抑制活性和更好药代动力学特性的新型抑制剂。图片来源：ACS②构效关系探究研究团队首先尝试替换JS1310中的三甲氧基苯基团，但发现这些替换导致活性降低或丧失，因此保留了三甲氧基苯基团进行进一步优化。接着，他们通过引入不同的芳香环（如苯环、吡啶环和并芳香环）作为中心环A，以及不同长度和立体构型的连接链L1，发现这些改变对PRMT7活性有显著影响。特别是，用喹啉环替换5-氟吡啶环的化合物A13显示出更高的活性，其IC50值为0.61 ± 0.20 μM，比JS1310提高了约16倍。此外，含有二氢呋喃环的A15也表现出较好的活性，IC50值为2.55 ± 0.22 μM，比JS1310提高了约3.89倍。这些结果表明，中心环A对PRMT7抑制活性有重要影响，并且可以容忍多种芳香环结构，有助于提高活性。在进一步的优化中，研究团队对A13的4-氨基喹啉部分进行了修饰，但发现这些修饰导致活性降低或丧失，因此保留了4-氨基喹啉作为关键药效团。由于A13的细胞活性较低，团队转而优化A15，通过对接分析发现A15的二氢呋喃环可以延伸到由Tyr35、Met38、Arg44、Gly72、Gly74和Glu144形成的口袋中。基于这一发现，他们合成了一系列含有不同融合吡啶骨架的衍生物A29-A36，其中含有噻吩并吡啶环的A33显示出最佳的PRMT7抑制活性，其IC50值为0.50 ± 0.13 μM，比JS1310提高了约20倍。最后，团队对A33的三甲氧基苯基团进行了修饰，但未能进一步提高活性，因此最终选择A33作为最优化合物进行后续研究。A33不仅对PRMT7具有高选择性，而且在体外和体内实验中均显示出显著的抗前列腺癌活性，为前列腺癌治疗提供了新的潜在药物候选物。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①A33与PRMT7的直接结合以及其对PRMT7活性的抑制作用首先，利用表面等离子体共振（SPR）技术，研究团队发现A33能够直接与PRMT7蛋白结合，其结合解离常数（KD）为0.32 ± 0.10 μM，这一亲和力比JS1310（KD = 7.12 ± 2.59 μM）高出22倍。接着，作者评估了A33在细胞环境中对PRMT7催化活性的影响。由于PRMT7特异性地单甲基化底物蛋白中的精氨酸残基，研究团队通过Western blot实验，使用特异性抗单甲基精氨酸（MMA）抗体检测了A33对前列腺癌细胞中MMA水平的影响。结果显示，A33能够以浓度依赖性方式显著降低DU-145和22Rv1两种前列腺癌细胞系中约70 kDa蛋白的MMA水平，这一效果优于JS1310。此外，免疫沉淀实验表明，A33还能显著降低HSP70蛋白的MMA水平，且这种降低作用也是浓度依赖性的，进一步证实了A33对PRMT7活性的有效抑制。最后，作者还测试了A33对其他PRMT家族成员（包括PRMT1、3、4、5、6、8和9）的选择性，结果表明A33对这些PRMTs的抑制作用IC50值均大于100 μM，说明A33具有高度的PRMT7选择性。综上所述，A33不仅能够直接与PRMT7结合，还能有效抑制PRMT7的催化活性，并且对PRMT7具有高度的选择性，这些特性使其成为一种极具潜力的PRMT7抑制剂。图片来源：ACS②A33对前列腺癌（PCa）细胞的体外抗肿瘤活性实验结果表明，A33在多种前列腺癌细胞系中展现出显著的细胞生长抑制活性，其IC50值范围为0.5至0.7 μM，相较于JS1310降低了约2倍。A33在4天的处理期间持续抑制DU-145和22Rv1细胞的生长，效果优于同等浓度的JS1310。此外，A33显著抑制了DU-145和22Rv1细胞的集落形成能力，且在10 μM浓度下几乎完全消除了集落形成，表现出比JS1310更强的抑制效果。通过流式细胞术分析，A33浓度依赖性地诱导前列腺癌细胞在G0/G1期发生细胞周期阻滞，这表明A33能够抑制细胞的增殖能力。更重要的是，A33在DU-145和22Rv1细胞中诱导了显著的凋亡，且这种诱导作用是浓度依赖性的，其效果优于JS1310。在10 μM浓度下，A33诱导的凋亡率约为50%至60%，而5 μM浓度下的A33效果甚至优于10 μM浓度的JS1310。此外，A33还显著抑制了前列腺癌细胞的迁移和侵袭能力，其抑制效果比JS1310更为显著。这些实验结果表明，A33在体外对前列腺癌细胞具有显著的抗肿瘤活性，包括抑制细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，并诱导细胞周期阻滞和凋亡，且其效果优于已知的PRMT7抑制剂JS1310。分子机制研究表明，A33能够调节与肿瘤转移、增殖和凋亡相关的蛋白表达，包括增加上皮标记物E-钙粘蛋白（E-cadherin）的表达，降低间充质标记物N-钙粘蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）和ZEB2的表达。这些结果与PRMT7敲低对EMT分子的影响一致，进一步证实了A33通过抑制PRMT7发挥其抗肿瘤作用。此外，A33还显著调节了凋亡和增殖相关蛋白的表达，如降低癌蛋白c-MYC和抗凋亡蛋白XIAP的表达，增加肿瘤抑制蛋白p53和凋亡相关蛋白如裂解型PARP和裂解型Caspase3的表达，其效果比JS1310更为显著。这些结果表明，A33在体外对前列腺癌细胞具有显著的抗肿瘤活性，包括抑制细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭，并诱导细胞周期阻滞和凋亡，且其效果优于已知的PRMT7抑制剂JS1310。图片来源：ACS③A33在体内的安全性和抗肿瘤效果首先，通过急性毒性实验发现，小鼠能够耐受高达1000 mg/kg的A33腹腔注射，而相同剂量的JS1310会导致所有小鼠死亡，这表明A33具有较低的毒性。在给药后两周内，A33对小鼠体重和关键器官重量的影响较小，且组织学检查未发现A33处理组小鼠关键器官有明显的毒性迹象。随后，研究团队在DU-145细胞衍生的异种移植小鼠模型中评估了A33的抗肿瘤效果。结果显示，A33以20 mg/kg的剂量每日腹腔注射给药，能够显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制（TGI）率达到62.4%，而相同剂量的JS1310的TGI率为40.3%。此外，持续给药的A33对小鼠体重没有影响，再次证实了其良好的耐受性。通过苏木精-伊红（HE）和Ki67染色分析肿瘤组织发现，A33处理组的肿瘤坏死面积大于对照组和JS1310处理组，且Ki67阳性率低于对照组和JS1310处理组，这表明A33在体内抑制了肿瘤细胞的增殖并诱导了细胞死亡。此外，对肿瘤组织的免疫印迹分析也表明A33影响了与肿瘤转移、增殖和凋亡相关的蛋白表达，与体外实验结果一致。综上所述，A33在体内表现出低毒性，并且能够显著抑制前列腺癌肿瘤的生长，显示出良好的抗肿瘤效果和治疗潜力。图片来源：ACS总结前列腺癌（PCa）是全球男性中最常见且最致命的恶性肿瘤之一，尽管现有的治疗方法如雄激素剥夺疗法（ADT）在一定程度上改善了患者的预后，但大多数患者最终会对ADT产生耐药性，发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前仍无法治愈。因此，开发新的有效治疗方法迫在眉睫。近年来，蛋白精氨酸甲基转移酶7（PRMT7）在多种癌症中的作用引起了广泛关注，包括前列腺癌。PRMT7在前列腺癌中的表达水平高于正常组织，且其敲低或敲除能够抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并抑制肿瘤生长和转移。这些发现表明PRMT7是一个有潜力的前列腺癌治疗靶点。然而，目前针对PRMT7的有效抑制剂开发仍然有限，且大多数已报道的抑制剂为核苷类似物，可能存在严重的不良反应和药代动力学问题。在本研究中，作者基于JS1310（一种非核苷类PRMT7抑制剂）进行了结构优化，通过合理的药物设计策略，开发了一系列具有更高PRMT7抑制活性和抗前列腺癌效果的化合物。最终，他们获得了代表性化合物A33，其对PRMT7的抑制活性IC50值为0.50 μM，结合亲和力KD值为0.32 μM，且对PRMT家族其他成员具有良好的选择性。A33能够降低前列腺癌细胞中单甲基精氨酸（MMA）水平，调节与肿瘤转移、增殖和凋亡相关的蛋白表达，并增强抗肿瘤天然免疫反应。尽管A33的口服生物利用度较低，但在体内实验中，A33显著抑制了前列腺癌肿瘤的生长，且表现出较低的毒性。值得注意的是，A33在体外和体内的效果均优于先导化合物JS1310。尽管如此，PRMT7基因敲除对小鼠和人类的影响表明，PRMT7的完全缺失可能导致肌肉缺陷、脂肪生成异常以及轻度智力障碍和肥胖等症状。因此，A33在体内的安全性仍需进一步详细评估。综上所述，本研究提供了一种具有潜力的前列腺癌治疗候选药物A33，为未来前列腺癌治疗的药物开发奠定了基础。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02978声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

4月1日，厦门大学/福建医科大学/中南大学合作共同在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Hypoxia-induced PRMT1 methylates HIF2β to promote breast tumorigenesis via enhancing glycolytic gene transcription”的研究论文，本研究中，通过转录组分析，研究人员发现 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下缺氧诱导因子 1α（HIF1α）的直接靶点。反过来，PRMT1 增强了 HIF1α 驱动的糖酵解基因的表达。遗传和药理学抑制 PRMT1 可抑制 HIF2β 甲基化、HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、染色质结合、糖酵解基因表达、乳酸生成以及乳腺癌细胞的恶性行为。此外，用 PRMT1 抑制剂 iPRMT1 与 HIF1α/P300 相互作用抑制剂甲萘醌联合治疗，在抑制乳腺肿瘤生长方面表现出协同作用。在临床上，与相邻正常组织相比，乳腺肿瘤中 PRMT1 及其介导的 HIF2β 甲基化显著升高。总之，本研究结果揭示了 PRMT1 介导的精氨酸甲基化在糖酵解基因表达、代谢重编程和乳腺肿瘤生长中的关键作用。 4月1日，厦门大学/福建医科大学/中南大学合作共同在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Hypoxia-induced PRMT1 methylates HIF2β to promote breast tumorigenesis via enhancing glycolytic gene transcription”的研究论文，本研究中，通过转录组分析，研究人员发现 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下缺氧诱导因子 1α（HIF1α）的直接靶点。反过来，PRMT1 增强了 HIF1α 驱动的糖酵解基因的表达。遗传和药理学抑制 PRMT1 可抑制 HIF2β 甲基化、HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、染色质结合、糖酵解基因表达、乳酸生成以及乳腺癌细胞的恶性行为。此外，用 PRMT1 抑制剂 iPRMT1 与 HIF1α/P300 相互作用抑制剂甲萘醌联合治疗，在抑制乳腺肿瘤生长方面表现出协同作用。在临床上，与相邻正常组织相比，乳腺肿瘤中 PRMT1 及其介导的 HIF2β 甲基化显著升高。 总之，本研究结果揭示了 PRMT1 介导的精氨酸甲基化在糖酵解基因表达、代谢重编程和乳腺肿瘤生长中的关键作用。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X 研究背景 研究背景 01 01 乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，在女性中发病率和死亡率均居首位。根据雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为四种分子亚型：管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 阳性型和三阴性乳腺癌。目前的治疗方法包括手术、靶向治疗、激素治疗和放疗，但这些方法存在局限性，尤其是对于转移性和复发性病例。因此，寻找新的治疗靶点和药物对于改善乳腺癌治疗效果至关重要。 乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，在女性中发病率和死亡率均居首位。根据雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体 - 2（HER2）的表达情况，乳腺癌可分为四种分子亚型：管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 阳性型和三阴性乳腺癌。目前的治疗方法包括手术、靶向治疗、激素治疗和放疗，但这些方法存在局限性，尤其是对于转移性和复发性病例。因此，寻找新的治疗靶点和药物对于改善乳腺癌治疗效果至关重要。 氧气对于葡萄糖和脂肪酸分解以生成三磷酸腺苷（ATP）至关重要。低氧症是一种氧含量降低的状况，与心血管疾病、肺部疾病和癌症有关。长期低氧会导致细胞死亡。它调节血管生成、糖酵解、细胞凋亡和酸碱平衡等过程，促进肿瘤进展、转移、免疫逃逸和治疗耐药，这些都与不良的癌症预后相关。 氧气对于葡萄糖和脂肪酸分解以生成三磷酸腺苷（ATP）至关重要。低氧症是一种氧含量降低的状况，与心血管疾病、肺部疾病和癌症有关。长期低氧会导致细胞死亡。它调节血管生成、糖酵解、细胞凋亡和酸碱平衡等过程，促进肿瘤进展、转移、免疫逃逸和治疗耐药，这些都与不良的癌症预后相关。 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 02 02 为了探究低氧诱导基因转录中的表观遗传调控，研究人员对正常氧和低氧条件下培养的 MCF7 细胞进行了转录组分析。标志性分析表明，低氧诱导的基因在低氧、糖酵解和氧化磷酸化通路中富集，而受抑制的基因则参与了干扰素反应和 IL6/JAK/STAT3 信号传导。值得注意的是，在低氧条件下，包括写入器、擦除器和读取器在内的 14 种表观遗传调节因子上调（倍数变化≥1.5）。其中，有 8 个基因在乳腺肿瘤组织中的表达高于正常组织，且 7 个基因（EEF1AKMT4、JMJD6、PKM、CDK1、HDAC3、PRMT1 和 PRDM12）的高表达预示着乳腺癌患者的不良预后。研究人员重点关注了 PRMT1，其在低氧条件下上调，这一点通过 RT-qPCR 和免疫印迹得到了验证。HIF1α 敲低后，PRMT1 的表达显著降低，并且发现 HIF1α 在低氧反应中与 PRMT1 启动子结合，表明 PRMT1 是 HIF1α 的直接靶点。这些结果表明 PRMT1 在低氧诱导的基因转录中起着关键作用。 为了探究低氧诱导基因转录中的表观遗传调控，研究人员对正常氧和低氧条件下培养的 MCF7 细胞进行了转录组分析。标志性分析表明，低氧诱导的基因在低氧、糖酵解和氧化磷酸化通路中富集，而受抑制的基因则参与了干扰素反应和 IL6/JAK/STAT3 信号传导。值得注意的是，在低氧条件下，包括写入器、擦除器和读取器在内的 14 种表观遗传调节因子上调（倍数变化≥1.5）。其中，有 8 个基因在乳腺肿瘤组织中的表达高于正常组织，且 7 个基因（EEF1AKMT4、JMJD6、PKM、CDK1、HDAC3、PRMT1 和 PRDM12）的高表达预示着乳腺癌患者的不良预后。研究人员重点关注了 PRMT1，其在低氧条件下上调，这一点通过 RT-qPCR 和免疫印迹得到了验证。HIF1α 敲低后，PRMT1 的表达显著降低，并且发现 HIF1α 在低氧反应中与 PRMT1 启动子结合，表明 PRMT1 是 HIF1α 的直接靶点。这些结果表明 PRMT1 在低氧诱导的基因转录中起着关键作用。 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 PRMT1 是乳腺癌细胞在低氧条件下 HIF1α 的直接靶点 结语 结语 03 03 总之，本研究揭示了 PRMT1 甲基化 HIF2β 以促进 HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、糖酵解相关基因的转录激活、乳酸生成以及乳腺癌细胞生长，这表明 PRMT1 可能成为乳腺癌治疗的潜在药物靶点。单独使用 iPRMT1 或与 HIF1α 抑制剂联合使用来靶向 PRMT1 对抑制乳腺肿瘤生长有效，这具有很大的临床应用潜力。（转化医学网360zhyx.com） 总之，本研究揭示了 PRMT1 甲基化 HIF2β 以促进 HIF1α/HIF2β 异二聚体形成、糖酵解相关基因的转录激活、乳酸生成以及乳腺癌细胞生长，这表明 PRMT1 可能成为乳腺癌治疗的潜在药物靶点。单独使用 iPRMT1 或与 HIF1α 抑制剂联合使用来靶向 PRMT1 对抑制乳腺肿瘤生长有效，这具有很大的临床应用潜力。（转化医学网360zhyx.com） 参考资料： 参考资料： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

点击蓝字 关注我们 2025年1月16日，由E药经理人·微解药联合泛生子共同策划出品的创新药物研发系列视频节目《药精准》第26期直播圆满结束，本期会议聚焦【全球新药研发靶点布局与应用】，邀请了波士顿咨询公司、加科思、百济神州和泛生子的专家学者，共同探讨全球生物医药创新趋势、难成药靶点开发、靶点检测策略等热点话题。 👇回放已在微解药APP上线，欢迎扫码观看！👇 •会议精彩回顾• 主题 全球和中国生物医药创新和展望  刘宇婷  博士 波士顿咨询公司（BCG）合伙人 医疗保健专项核心成员 刘宇婷博士深度剖析了全球和中国生物医药的创新趋势及未来展望，她指出，全球生物医药正在多维加速、人工智能（AI）技术的应用极大地提升了研发效率，而中国凭借其强大的创新能力和市场优势，正逐步走向全球生物医药舞台的中心。 在过去15年间，全球生物医药取得了显著成就，一系列医药创新正在改变疾病治疗的范式和结局，开启了以“21世纪药物”为代表的新治疗时代。这些药物根据驱动类型可分为三大类：靶点驱动型、Modality驱动型和给药方式驱动型。例如，如PD-1（免疫治疗）、GLP-1（减肥药物）等靶点驱动型药物，依赖于靶点的生物学特质；而细胞疗法（Car-T）、ADC、双抗等Modality驱动型药物，则通过技术路径实现特殊疗效；给药方式的药物如核素药物，通过改进给药途径来提升治疗效果。这三者在医药创新过程中相互促进，共同推动药物创新。未来5年，医药创新领域将呈现新靶点快速发现、Modality技术扩大应用、优化给药成为研发话题等趋势，药企将面临加快创新速度、提升研发效率的双重挑战。 AI技术正成为医药研发的加速器，其应用贯穿药物研发全流程，从早期研发到工艺生产，从传统小分子药物到抗体药物及新兴疗法。AI在靶点发现、分子设计和临床试验优化等方面发挥独特优势，大幅缩短研发周期，降低成本，推动医药行业变革。 近年来，中国在医药创新领域的全球地位显著提升，已成为全球第二大生物医药创新中心，贡献了全球三分之一的在研管线。中国在细胞治疗、抗体工程等领域表现突出。医药创新质量正从me-too向me-better乃至best-in-class转变，国际市场对中国创新药物的兴趣日益浓厚，外资药企积极收购行为充分证明了中国创新的价值。中国药企正通过“借船出海”策略，通过NewCo模型等途径将创新推向国际市场。随着中国Biotech实力的增强，未来有望诞生更多全球型的生物制药企业，中国医药创新的未来发展前景备受全球市场期待。 主题 靶点的临床开发进展及策略 饶志跃 加科思高级医学总监 饶志跃介绍了KRAS G12C靶点药物的开发进展及其未来发展方向。他重点介绍了加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂——戈来雷塞（JAB-21822）的临床研究进展，并探讨了G12C抑制剂单药疗法和联合用药策略。 在过去30多年，KRAS G12C靶点一直被视为不可成药的靶点。但近年来的科学突破揭示了小分子药物与G12C半胱氨酸的结合能力，能有效地将KRAS蛋白锁定在失活状态，从而阻断肿瘤信号传导。饶志跃博士指出，KRAS G12C突变在多种癌症类型中具有较高的发生率，尤其在肺癌中的突变频率高达4.3%，其次是结直肠癌和胆道癌，分别为2.5%和2.3%。在肿瘤药物早期研发阶段，选择合适的适应症至关重要。 戈来雷塞（JAB-21822）在非小细胞肺癌的单臂注册试验中表现出色，已获得国家药品监督管理局药品审评中心的优先审评资格，预计将于今年上半年获得批准。针对胰腺癌的单臂注册实验亦已于2023年9月启动，该适应症目前已获得美国和欧洲的孤儿药认定。JAB-21822-1002的研究设计分为两个阶段：I期研究旨在确定药物的最大耐受剂量和推荐剂量，而II期研究则专注于对特定瘤种的疗效评估。在肺癌和胰腺癌中，单臂试验显示出积极结果，而结直肠癌则更倾向于联合治疗。对于低突变率癌种，饶博士建议采用类似于TRK融合的泛瘤种试验设计，并强调了积累足够样本量数据的重要性。该研究的重要成果已在《Nature Medicine》期刊上发表，并在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上展示。 在肿瘤治疗领域，单药治疗的局限性推动了联合用药的策略的研究。联合用药的关键，一方面在于筛选出机制上具有协同作用的药物组合，特别是那些在信号通路中可能互补的药物；另一方面在于联合的时机，在单药治疗达到Ⅱ期推荐剂量（RD）后，方可开展联合用药实验。在联合用药研究领域，已有研究公布了积极成果，如sotorasib与西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的联合应用，以及KRAS G12C抑制剂与PD-1抑制剂或化疗药物在肺癌治疗中的联合使用。加科思的JAB-21822（一种KRAS G12C抑制剂）与JAB-3312（一种SHP2抑制剂）的联合用药研究，已显示出积极疗效，后续Ⅲ期临床试验已启动。预计将为肿瘤患者提供更优治疗选择，并提升治疗的便利性与安全性。 主题 开发难成药靶点 刘华庆 百济神州药物化学执行总监 刘华庆博士深入探讨了小分子药物的开发，特别是蛋白降解剂在攻克难成药靶点方面的应用。刘博士凭借其在小分子创新药临床前研究领域的丰富经验，分析了大分子药物主导的市场趋势下，小分子药物所拥有的明确化学结构、口服给药的便捷性以及成本效益等独特优势，强调其在药物研发中的不可或缺地位。他指出，小分子药物在modality创新方面不断推进，包括ADC和新兴的蛋白降解技术（PROTAC和CDAC），这些技术为治疗难治性靶点开辟了新的路径。 针对“不可成药”靶点，刘华庆指出人类基因组中大量蛋白尚未被开发为药物靶点，其中FDA批准的靶点蛋白仅占基因组蛋白数的3%以下，而70%的蛋白缺乏已知配体，被归类为“不可成药”蛋白。蛋白降解剂技术为这些靶点提供了革命性的治疗策略。刘博士解释称，这类药物不依赖于传统的结合位点，而是通过诱导蛋白质降解来发挥治疗作用。他介绍了细胞内蛋白质降解的两条主要途径：蛋白酶体降解途径和溶酶体降解途径，以及Heterobifunctional degraders（异双功能降解剂）和RIPTAC（调节诱导接近靶向嵌合体）等新兴策略。 在全球范围内，蛋白降解剂的临床研究正迅速推进，美国Arvinas公司的ARV-471和ARV-110药物已进入Ⅲ期临床。刘博士强调，蛋白降解剂的作用机理与传统小分子药物不同，它们通过连接目标蛋白与E3泛素连接酶，促进泛素标记并启动细胞内降解机制，从而高效、特异性地降解靶蛋白，且不易产生耐药性。在讨论蛋白降解剂的研发挑战与机遇时，刘博士提到，溶解度和通透性是药化领域面临的主要难题，但随着技术的进步，这些问题正在逐步解决。在选择蛋白降解剂靶点时，他建议考虑骨架蛋白、易突变蛋白、不可成药蛋白、药物高选择性需求以及知识产权创新等因素。最后，刘博士强调了CDAC设计原则中的“简洁短小”理念，为蛋白降解剂的研发提供了宝贵的指导。 圆桌对话 靶点检测策略在新药研发中的应用 圆桌讨论环节由泛生子药企合作部高级总监黎彦辰博士主持，刘宇婷博士、饶志跃博士和刘华庆博士共同就靶点检测策略在新药研发中的应用展开了深入讨论。 黎彦辰博士：在新兴靶点的布局策略方面，如何选择和发现新的靶点，并评估其在疾病治疗中的潜在价值？此外，如何在中国及国际市场进行整体规划和设计？ 刘宇婷博士指出，当前中国的创新环境竞争激烈且变化迅速，企业需采取更加战略化的研发布局。早期模仿国外成熟靶点的方式已不再适用，现在应更早跟进全球前沿概念，并确保资产具有差异化优势。借助基因测序、大数据等技术，许多过去认为不可靶向的肿瘤有了新的开发机会，中国企业需从中筛选出性价比高、风险可控的靶点，并提升自身验证能力。尽管中国在早期学术研究中有所发现，但将这些源头创新转化为实际应用仍具挑战，未来需更好地利用国内患者资源，提升源头创新的变现能力。 饶志跃指出，新靶点的选择应以改善患者的生存期和生活质量为目标，例如通过抑制某些靶点减少药物副作用，提高患者依从性和疗效。随着精准治疗技术的进步，针对特定驱动基因突变的靶向药物在肿瘤治疗中取得了显著进展。靶点研发还应关注疾病进展监测和药物耐药性问题，联合用药可延长无进展生存期。长期从事肿瘤研究的他认为，寻找对驱动癌基因有效的靶点尤为重要，这些靶点在临床上更容易被接受并带来显著的患者获益。 刘华庆博士指出，在新兴靶点的布局策略方面，不同规模的企业应采取不同策略：小公司可选择“me too”或“fast follow”项目，而大公司则应更多投入first-in-class药物研发，但仍需保持“me better”或“best-in-class”项目。对于已有多个竞争对手的有效靶点，企业应在立项初期明确低风险路径，通过深入优化产品特性（如小分子药物的结构创新）来降低风险。根据公司的资源状况制定策略，资源有限时优先快速推进“me too”项目以确保生存，资源充足时则可适当投入更具创新性的项目。 黎彦辰博士：在新药研发过程中，如何利用基因诊断和伴随诊断来优化靶点发现、临床试验设计以及药物上市后的应用？特别是在中国和美国的监管环境下，如何确保这些诊断工具的有效性和合规性？ 刘宇婷博士指出，企业需提前选择合适的诊断方法，如NGS测序或单点试剂盒，并考虑医生的诊疗习惯和患者的用药需求。在中国，由于NGS测序大panel尚未普及且价格较高，常用的诊断方法仍以中等规格或特定突变的试剂盒为主。企业应与伴随诊断公司合作，进行市场和医生教育，帮助识别最适合患者的精准治疗方案，特别是在针对罕见或低丰度突变的药物开发时，需提前规划如何在医生未覆盖该突变的情况下进行市场推广。 饶志跃指出，伴随诊断在药物注册临床试验和上市后指导患者治疗中至关重要，能确保入组患者符合试验要求，避免疗效稀释。中国的伴随诊断法规目前相对宽松，但未来需与药物疗效数据关联以验证有效性。为确保结果一致性，药企和诊断公司应共同制定标准化样本处理和检测流程。液体活检等非侵入性检测方法正在逐步替代传统组织样本检测，更便利的检测方法将提升患者生活质量并改善晚期肿瘤患者的检测体验和效果。 刘华庆指出，应在临床前阶段就考虑伴随诊断的需求，因为不同细胞系对外显子变异的检测结果可能影响临床试验效果。例如，某些合成致死靶点在不同细胞系中的表现差异较大，这会影响临床试验设计和结果。他建议在药物研发早期就融入伴随诊断策略，以便在临床Ⅰ期或更早阶段明确伴随诊断需求，并将其整合到整个注册研究方案中，从而更好地支持后续的Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市申请。 黎彦辰补充道，伴随诊断在新药研发中十分重要，他提出以下关键点：首先，在临床试验设计阶段选择高质量且符合规范的CTA检测产品至关重要，以确保正确筛选目标患者群体，避免因检测不准确影响试验结果。其次，伴随诊断应尽早纳入药物开发规划，明确早期需求，提高临床试验成功率，并确保药物上市后的有效应用，尤其是在美国实践中，通常在Ⅰ期或更早阶段就整合伴随诊断。第三，药物上市后，伴随诊断需高度标准化和一致化，药企与诊断公司应制定统一的样本处理和检测流程，确保结果可靠，并使伴随诊断试剂盒的获批和应用与药物强绑定。最后，他提到液体活检（如外周血检测）等新型便捷检测方法正在快速发展，已在中美两国获批多个产品，未来几年内脑脊液、胸水、腹水等其他体液检测也有望取得进展，极大改善晚期肿瘤患者的检测体验和生活质量。 药精准｜往期回放 点击“蓝色链接”即可观看往期精彩回顾 药精准第11期： 药物创新与药品政策法规论坛 药精准第12期： 助力全球开发合作，国产新药“御风”出海 药精准第13期： 聚焦药靶-CLDN18.2靶向药物研发及进展 药精准第14期： MRD助力肿瘤创新药物研发新格局 药精准第15期： 浅谈药物临床试验受试者招募 药精准第16期： 浅谈药物临床质量合规要点及管理体系 药精准第17期： 畅谈中国桥接伴随诊断第一证注册之路 药精准第18期（上）： MRD辅助肿瘤创新药物研发策略 药精准第18期（下）： MRD在实体瘤临床诊疗中的应用进展 药精准第19期： 创新肿瘤药物研发精准伴随，伴随诊断在小分子药物、ADC药物中的应用 药精准第20期： 基于临床价值新药开发的思考-血液肿瘤篇 药精准第21期： NGS在肿瘤融合基因检测中的应用与发展 药精准第22期： 新视角下PCR赋能精准诊断和新药研发                                       药精准第23期： 新兴MRD技术在血液肿瘤中的精准检测策略及临床进展  药精准第24期： 新兴靶标—MTAP、PRMT5与PRMT1在创新药物中的研究探索及进展  药精准第25期： 探索与创新-HER2 ADC药物研究进展与应用前景  扫码观看【药精准】系列直播全部内容 扫码进群交流 温馨提示💗💗💗 如果您错过了这场直播，可以加入《药精准》系列直播群，获取回看链接，同时也欢迎您参与互动交流。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 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