IGFBP2

2025年3月3日，英国剑桥大学/阿斯利康基因组学研究中心的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。 2025年3月3日，英国剑桥大学/阿斯利康基因组学研究中心的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-56695-z https://www.nature.com/articles/s41467-025-56695-z 在这项研究中，团队确定了关键通路（如补体级联）、潜在治疗靶点（如2型糖尿病中的FAM3D）和糖尿病合并症的生物标志物（如EFEMP1和IGFBP2）。 在这项研究中， 团队确定了关键通路（如补体级联）、潜在治疗靶点（如2型糖尿病中的FAM3D）和糖尿病合并症的生物标志物（如EFEMP1和IGFBP2）。 01 01 研究背景 研究背景 终末期糖尿病具有高度异质性，患者的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍程度各不相同。此外，绝大多数T2D患者至少有一种额外的合并症，如高血压、肥胖或高脂血症，这是T2D的病理生理学、肥胖和其他合并症之间复杂的相互作用造成的。单一的T2D PGS不可能捕捉到这种异质性。为解决这一问题，人们开发了分区多基因评分（pPS），该评分来源于GWAS确定的T2D变异基因聚类，以捕捉T2D遗传风险的生物学过程。与传统的全基因组T2D PGS相比，这些pPS提高了对T2D患者临床结果的预测能力。 终末期糖尿病具有高度异质性，患者的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍程度各不相同。此外，绝大多数T2D患者至少有一种额外的合并症，如高血压、肥胖或高脂血症，这是T2D的病理生理学、肥胖和其他合并症之间复杂的相互作用造成的。单一的T2D PGS不可能捕捉到这种异质性。为解决这一问题，人们开发了分区多基因评分（pPS），该评分来源于GWAS确定的T2D变异基因聚类，以捕捉T2D遗传风险的生物学过程。与传统的全基因组T2D PGS相比，这些pPS提高了对T2D患者临床结果的预测能力。 02 02 多个PGS蛋白集富集的重要通路 多个PGS蛋白集富集的重要通路 在PGST2D_gw和PGSCAD蛋白集中都明显富集的途径可能反映了共同的因果机制，如涉及补体系统的机制。在MR（C1R 和 C1S）和调解（18种补体相关蛋白调解了PGST2D_gw的效应，4种补体相关蛋白调解了PGSCAD的效应）中，补体和凝血级联途径中的蛋白被确定为心血管疾病的因果关系。在临床试验中，C9介导了PGSCAD对MACE结果的影响。在生物标志物方面，补体级联中的C2和CD59以及凝血级联中的PLAUR与EXSCEL和DECLARE中心血管疾病的预后时间相关。 在PGST2D_gw和PGSCAD蛋白集中都明显富集的途径可能反映了共同的因果机制，如涉及补体系统的机制。在MR（C1R 和 C1S）和调解（18种补体相关蛋白调解了PGST2D_gw的效应，4种补体相关蛋白调解了PGSCAD的效应）中，补体和凝血级联途径中的蛋白被确定为心血管疾病的因果关系。在临床试验中， C9介导了PGSCAD对MACE结果的影响。 在生物标志物方面，补体级联中的C2和CD59以及凝血级联中的PLAUR与EXSCEL和DECLARE中心血管疾病的预后时间相关。 虽然胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）通路未在PGSCAD或PGSCKD相关蛋白集中富集，但在PGST2D_gw、PGSBMI和PGST2D_liver_lipid蛋白关联集中富集。此外，在T2D及其合并症的许多分析中都发现了它的组成蛋白。IGFBP是与PGST2D_gw关联最显著的蛋白质之一，而IGFBP4和IGFBP6则与PGSCKD密切相关。通过中介分析，IGFBP2和IGFBP6分别与T2D和CKD有关联。在临床试验中，许多IGF相关蛋白都与心血管和肾脏结局有显著相关性。 虽然胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）通路未在PGSCAD或PGSCKD相关蛋白集中富集，但在PGST2D_gw、PGSBMI和PGST2D_liver_lipid蛋白关联集中富集。此外，在T2D及其合并症的许多分析中都发现了它的组成蛋白。IGFBP是与PGST2D_gw关联最显著的蛋白质之一，而IGFBP4和IGFBP6则与PGSCKD密切相关。通过中介分析，IGFBP2和IGFBP6分别与T2D和CKD有关联。在临床试验中， 许多IGF相关蛋白都与心血管和肾脏结局有显著相关性。 通过IGFBPs途径调节IGF。 通过IGFBPs途径调节IGF。 03 03 总结 总结 1. 多基因风险评分（PGS）的应用： 1. 多基因风险评分（PGS）的应用： 研究发现，T2D的PGS与多种蛋白质显著相关，其中部分关联由BMI介导，但不同PGS（如T2D_obesity和T2D_beta_cell）捕捉到T2D生物学的独特方面。 研究发现，T2D的PGS与多种蛋白质显著相关，其中部分关联由BMI介导，但不同PGS（如T2D_obesity和T2D_beta_cell）捕捉到T2D生物学的独特方面。 2. 因果推断与潜在治疗靶点： 2. 因果推断与潜在治疗靶点： 研究发现了与T2D、CAD和CKD相关的蛋白质，并提供了因果证据。例如，PAM、MANSC4、NCR3LG1等蛋白质与T2D相关，而LPA、PSCK9、ERBB4等蛋白质与CAD相关。49%的MR鉴定蛋白显著介导PGS对新发疾病的影响，这些蛋白有望作为心血管/肾脏合并症的生物标志物。 研究发现了与T2D、CAD和CKD相关的蛋白质，并提供了因果证据。例如，PAM、MANSC4、NCR3LG1等蛋白质与T2D相关，而LPA、PSCK9、ERBB4等蛋白质与CAD相关。49%的MR鉴定蛋白显著介导PGS对新发疾病的影响，这些蛋白有望作为心血管/肾脏合并症的生物标志物。 3. 蛋白质与合并症的关联： 3. 蛋白质与合并症的关联： 研究通过MR和生存分析确定了将T2D与其心血管和肾脏合并症联系起来的推定致病蛋白和通路。例如，CCN4（WISP1）和SELE与心血管结局相关，而UMOD与肾脏合并症相关；6种蛋白质（C9、LBP、ITIH4、APOM、CES1和HS6ST2）被发现介导CAD风险，可能作为T2D患者心血管疾病的生物标志物。 研究通过MR和生存分析确定了将T2D与其心血管和肾脏合并症联系起来的推定致病蛋白和通路。例如，CCN4（WISP1）和SELE与心血管结局相关，而UMOD与肾脏合并症相关；6种蛋白质（C9、LBP、ITIH4、APOM、CES1和HS6ST2）被发现介导CAD风险，可能作为T2D患者心血管疾病的生物标志物。 4. 通路富集分析： 4. 通路富集分析： PGS相关蛋白的通路富集分析揭示了与心脏代谢疾病相关的潜在机制。例如，补体系统通路在T2D和CAD的PGS中均富集，提示其在疾病进展中的潜在作用。IGFBP通路在T2D和BMI的PGS中富集，且IGFBP2与T2D和CKD的事件相关。 PGS相关蛋白的通路富集分析揭示了与心脏代谢疾病相关的潜在机制。例如，补体系统通路在T2D和CAD的PGS中均富集，提示其在疾病进展中的潜在作用。IGFBP通路在T2D和BMI的PGS中富集，且IGFBP2与T2D和CKD的事件相关。 参考资料： 参考资料： 1.Cole, J. B. & Florez, J. C. Genetics of diabetes and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol. 16, 377–390 (2020). 1.Cole, J. B. & Florez, J. C. Genetics of diabetes and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol. 16, 377–390 (2020). 2.Meigs, J. B. The genetic epidemiology of Type 2 diabetes: Opportunities for health translation. Curr. Diab. Rep. 19, 62 (2019). 2.Meigs, J. B. The genetic epidemiology of Type 2 diabetes: Opportunities for health translation. Curr. Diab. Rep. 19, 62 (2019).

引言 成年哺乳动物的中枢神经系统的再生能力非常有限，其损伤所造成的伤害大多是不可逆的、难以恢复的。以脊髓损伤(spinal cord injury, SCI) 为例，SCI后可出现轴突退化、神经元丢失、脱髓鞘、炎症反应、巨噬细胞和免疫细胞浸润、胶质瘢痕生成等改变，从而导致永久性的运动、感觉和自主神经功能障碍，并伴有各种局部或全身并发症。尽管SCI 的慢性期可持续数月至数年，但基因表达水平和分子编程中最主要、最剧烈、最纷繁芜杂的改变则发生在损伤后的数小时至数天内。故此，全面系统地解析SCI急性期所发生的基因表达改变、分子调控程序和细胞响应机制对于理解SCI的病理过程和制定有效治疗方案至关重要。 2024年7月18日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心方燕姗课题组、中国科学院广州生物医药与健康研究院彭广敦课题组和暨南大学李昂课题组合作，在Developmental Cell期刊在线发表了题为A spatiotemporal molecular atlas of mouse spinal cord injury identifies a distinct astrocyte subpopulation and therapeutic potential of IGFBP2 的最新论文。该研究利用空间转录组技术对急性损伤引起的脊髓中分子和细胞水平的复杂变化进行了全面深入的梳理和分析，通过刻画SCI后基因表达和分子变化的时空特征以及绘制原位细胞互作网络图谱识别出一类发生特定位置迁移的星形胶质细胞亚群，并鉴定出该亚群的特征基因之一Insulin-like growth factor binding protein 2 (Igfbp2)，进而揭示了SCI引起Igfbp2表达上调的细胞功能和潜在生物学意义。 以往SCI表达图谱和分子变化网络的研究主要依赖单细胞或单核测序，但上述技术无法提供这些分子和细胞变化的空间位置信息和对应的解剖学注释。同时，这类技术受单细胞分离方法的局限，造成某些细胞类别比如神经元、星型胶质细胞等的捕获比例远低于其生理状态下的占比，导致最终测序数据和以此进行的分析带有很强的“生存者偏差”。近几年，空间组学的出现和发展为弥补这些缺陷带来了希望。在这篇新发表的论文中，研究人员以小鼠脊髓全横断模型为例，在SCI后的多个时间点、距离损伤位点头尾两端的多个不同位置、对多个生物学重复的脊髓组织进行了基于10xVisium的原位空间转录组测序（图1A）。 图1：小鼠SCI空间转录组实验设计和数据分析概览（Credit: Developmental Cell） 通过对过滤后保留下来的超过22,800个空间位置点的数据进行生物信息学整合分析，该研究系统性地揭示了损伤后不同脊髓解剖区域、不同损伤时间以及损伤位点不同方向和距离处的基因表达动态变化、共表达基因模块以及转录调控网络（图1B）。更具创新意义的是，该团队通过自主开发空间转录组数据分析的新计算策略和工具，绘制出脊髓损伤后原位细胞-细胞交互 (spatial-aware cell-cell communication, SA-CCC) 的动态图谱，并以此发现了一类在SCI后从脊髓白质迁移到脊髓灰质的星型胶质细胞亚群（图1C）。接着通过脊髓实质注射和lineage tracing实验，证实了SCI后这类由白质向灰质定向迁移的星型胶质细胞亚群的存在及其细胞来源（图2），该团队将其命名为“injury-induced, gray matter-relocated astrocytes (Astro-GMii)”。 图2：脊髓实质注射和谱系追踪证实Astro-GMii亚群来源于脊髓白质的星型胶质细胞（Credit: Developmental Cell） 研究人员通过整合空间转录组数据和已有的SCI单细胞/单核测序数据对Astro-GMii细胞的分子特征进行了多水平、多维度的分析，从中鉴定出可以标记Astro-GMii并在SCI后特异性上调的特征基因之一Igfbp2。值得一提的是，通过空间转录组识别出某种特定细胞亚型或亚群后，可以对其位置信息进行分子特征提取，获得“位置指纹”。用这些位置指纹可以对已发表的单细胞数据进行空间特征注释和虚拟细胞分选（virtual cell sorting）。例如，利用Astro-GMii的位置指纹对第三方发表的SCI单细胞数据进行比对和分析，研究人员也鉴别到Astro-GMii亚群并利用这些数据进一步分析了该亚群的分子演化过程，充分体现了空间位置特征这一维度对发掘细胞功能异质性的重要作用。 在后续工作中，通过原代星型胶质细胞培养、原代神经元培养以及conditioned medium共培养等实验，研究人员揭示了高表达Igfbp2不仅可以促进星型胶质细胞的迁移、增殖和反应性，并且星型胶质细胞可以分泌IGFBP2蛋白，后者作用在神经元上可以促进神经轴突的生长。最后，研究人员将IGFBP2蛋白和基质胶制备成生物材料注射进小鼠的SCI损伤部位后，损伤灶附近神经元的存活得到了显著提高，并最终有效促进了SCI小鼠的感觉和运动功能的恢复（图3）。 图3：Astro-GMii细胞激活、迁移并表达分泌蛋白IGFBP2促进神经修复的示意图（Credit: Developmental Cell） 综上所述，该工作通过全面深入的空间转录组分析建立了SCI交互式时空数据库（https://spasi.ccla.ac.cn/），并完成了大量体内和体外的验证实验以及功能研究，不仅为理解受损脊髓的时空重组提供了丰富的资源和有用的生物信息分析工具，而且发现了具有SCI治疗潜力的新分子IGFBP2蛋白，为今后进一步推进相关转化研究和深入探寻IGFBP2神经保护的作用机制奠定了基础。 参考文献 https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.06.016 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

理解脂肪组织是如何形成和发挥功能的对于解决肥胖和相关的代谢性疾病非常重要，然而，脂肪组织或者机体脂肪往往会根据其在机体中的位置而表现不同。以网膜（omentum）为例，其是悬挂在胃部像围裙一样大的脂肪组织，其会覆盖腹膜内的器官，比如胃和肠道，其不仅能储存脂肪，而且在机体免疫调节和组织再生过程中也扮演着重要角色。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“A human omentum-specific mesothelial-like stromal population inhibits adipogenesis through IGFBP2 secretion”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究识别出了对于治疗人类肥胖非常重要的新细胞。研究者表示，大网膜脂肪组织（Omental adipose tissue）与苹果型身材有关，当这种脂肪堆积明显扩大时就会出现这种体型，从而就会增加机体机体患代谢性疾病的风险，这种扩展并不是因为新脂肪细胞的形成（这一过程称之为脂肪生成，adipogenesis），而是主要通过现有细胞的扩展所致（这一过程称之为肥大，hypertrophy），这就会导致慢性炎症和胰岛素抵抗的发生。尽管会热量过剩，但网膜脂肪形成新脂肪细胞的能力有限，这或许与皮下脂肪形成了鲜明的对比，然而目前研究人员对此知之甚少。这项研究中，研究人员在人类大网膜脂肪组织中识别出了一种能阻碍脂肪生成的特殊细胞群，这或许为阐明大网膜脂肪有限的脂肪生成能力提供了一个崭新的研究视角，且对于人类肥胖的管理有着非常重要的意义。科学家识别出对治疗人类肥胖非常关键的新细胞图片来源：Cell Metabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.04.017研究团队借助高精度的单细胞RNA测序技术，对人类不同部位脂肪组织进行了深度剖析，揭示了大网膜中这群独特的细胞不仅具备间皮细胞的特征，还展现出向间充质细胞转变的潜能，后者能分化为多种细胞类型，包括脂肪细胞。这一动态转换过程，特别是细胞的间充质样特性，被发现与调节网膜脂肪的生成潜力密切相关，为限制脂肪过度积聚提供了一种天然机制。尤为引人注目的是，这些细胞能表达高水平的胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2，Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2），一种已知抑制脂肪生成的蛋白质。它们通过分泌IGFBP2，直接影响周围脂肪干细胞的分化路径，阻止其成熟为脂肪细胞，从而在源头上调控脂肪累积，避免引发代谢并发症。此项研究成果不仅深化了我们对脂肪组织差异性功能的认识，更为干预肥胖及相关代谢性疾病提供了创新思路。它暗示，通过调控这类细胞的状态转换和IGFBP2的表达，或许能激发网膜脂肪组织自身的抗肥胖潜力，开辟出一条非侵入性、针对性强的治疗道路。这不仅是对抗肥胖的新策略，也为个体化脂肪管理策略的开发奠定了理论基础，标志着肥胖与代谢疾病治疗领域的一次重大飞跃。参考文献：Radiana Ferrero,Pernille Yde Rainer,Marie Rumpler, et al. A human omentum-specific mesothelial-like stromal population inhibits adipogenesis through IGFBP2 secretion, Cell Metabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.04.017本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！