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买科研服务（代计算、代测试、超算机时），送老李校长“科研理工男士情感课” 第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车…… 985博导亲测：用DeepSeek写国自然本子，3天完成30天工作量 来自公众号：AIDD Pro 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 在新药研发过程中， hERG 通道抑制与 QT 间期延长及心律失常密切相关，许多潜在药物因此被迫终止开发。为了解决这一问题，耶鲁大学和辉瑞公司的研究团队开发了一个基于机器学习的框架CardioGenAI，能够精准预测化合物对hERG、NaV1.5和CaV1.2离子通道的影响，设计在降低hERG风险的同时保留原有药理活性的分子。CardioGenAI作为一个开放源码工具，不仅可用于优化潜在药物的心脏安全性，挽救因hERG毒性受限的研发项目，还能作为高效的虚拟筛选方案，助力新药设计，加速从计算机模拟到临床应用的转化。 CardioGenAI框架概述 CardioGenAI框架结合了生成模型与判别模型，用于重新设计具有hERG活性的化合物，以减少其对hERG通道的抑制作用，同时保留原有的药理活性。该框架采用Transformer解码器模型，基于一个包含约500万条有效SMILES字符串的数据集进行训练。该数据集来源于ChEMBL33、GuacaMolv1、MOSES和BindingDB等公开数据库。训练后的模型能够在指定的分子骨架和物理化学性质条件下生成有效化合物。对于输入的 hERG 活性化合物，生成过程会依据其骨架和物理化学属性进行优化（图1）。随后，生成的化合物将根据其对 hERG、NaV1.5 和 CaV1.2 通道的活性进行筛选。具体而言，框架通过分类模型筛选出 hERG 非抑制剂（pIC50 ≤ 5.0），或利用回归模型筛选出活性处于特定 pIC50 值范围内的化合物。 所有筛选后的候选化合物都会经过进一步的结构冗余性处理。首先，利用RDKit描述符模块计算每个化合物的209个二维化学描述符，并通过计算每对描述符之间的互信息来去除冗余描述符。随后，计算输入分子与每个筛选后候选化合物之间的余弦相似度，从而识别出与输入化合物在化学结构上最相似的候选分子。 图1 CardioGenAI框架 辨别模型 如图2所示，每个化合物通过三种不同的表征方式进行处理：首先，使用双向Transformer从SMILES字符串中提取256维特征向量，捕捉分子结构的语法信息；其次，采用摩根算法生成1024位扩展连接指纹（ECFP4），以表示分子的拓扑结构；最后，将化合物转化为图表示，其中节点代表原子，边代表化学键。每个节点的特征包括原子类型、极性、氢键受体/供体、芳香性等信息。SMILES特征向量和ECFP4指纹分别通过两层前馈神经网络进行处理，而图表示则通过图注意力网络（Graph Attention Network, GAT）进行处理，节点特征通过自注意力机制进行加权聚合。所有表征后的特征会被拼接在一起，并通过两层前馈神经网络进行最终预测。 图2 分子表征方式 与其他已有的预测模型相比，该模型在hERG基准测试的二分类任务中表现更优，验证了其在CardioGenAI框架中的优势。同时，该模型在NaV1.5和CaV1.2的基准测试中也展现出良好性能。作者进一步利用DrugCentral数据库中的FDA批准药物对模型进行评估，在1692种药物中，模型预测504种为hERG阻滞剂、764种为NaV1.5阻滞剂、400种为CaV1.2阻滞剂，且预测结果与已知药物的作用机制高度一致。此外，模型鉴定出11种hERG pIC50预测值超过7.0的药物，其中大多数预测值与实验结果一致，仅少数因训练集中高pIC50样本不足而存在偏差。虽然CardioGenAI 框架的判别模型具备良好预测性能，但受实验数据差异和训练数据偏倚影响，可能存在预测精度上限及泛化能力限制。 表1 分类模型与其他现有模型在hERG、NaV1.5和CaV1.2上的评估结果 生成模型 训练数据集结合了来自ChEMBL33、GuacaMol v1、MOSES和BindingDB的所有有效SMILES字符串，最终数据集包含约550万条SMILES字符串。组合后的数据集最初包含196个唯一标记的词汇表。去除了包含至少一个在数据集中出现次数少于1000次的token（元素）的SMILES字符串，这些通常包含稀有过渡金属或同位素。99.99%的SMILES包含133个或更少的tokens，为提高计算效率，删除超过133个tokens的SMILES，少于133个SMILES则使用填充token进行补齐，并添加了开始token“[CLS]”和结束token“[EOS]”。数据集被随机划分为训练集（95%）和验证集（5%）。 生成模型包括自回归Transformer和双向Transformer。自回归Transformer考虑了SMILES字符串、分子骨架和物理化学属性，而双向Transformer仅考虑SMILES字符串。 案例分析 Pimozide是FDA批准的抗精神病药物，主要用于治疗Tourette综合症及其他精神疾病。尽管具有药效，但pimozide会引起QT间期延长和室性心律失常，且与患者的突发死亡事件相关。研究表明，pimozide对hERG通道具有较高的亲和力，IC50值约为18nM，提示它可能通过与心脏钾离子通道结合导致不良心脏反应。因此，开发更安全的替代药物，降低其hERG活性，同时保留药效，成为亟待解决的挑战。 本研究采用CardioGenAI框架，通过重新设计pimozide分子来减少其对hERG的抑制作用。作者以pimozide的分子骨架和物理化学特性为基础，生成了一系列新的化合物，并通过PCA分析确认这些化合物在物理化学性质上与pimozide高度相似，但hERG活性显著降低。最终筛选出100个符合条件的化合物，其hERGpIC50值范围从4.64到6.00，平均值为5.59，成功实现了降低hERG活性的目标（图3）。 图3 CardioGenAI 框架应用于Pimozide的优化 进一步的数据库比对发现，筛选出的100个化合物中，有一个名为fluspirilene的化合物，如图4所示，其属于与Pimozide相同类别的药物（苯基甲烷类），在hERG pIC50值上显著低于Pimozide，实验值为5.638，进一步验证了CardioGenAI框架在药物优化中的巨大潜力，能够在保持药物药理特性的同时，显著降低hERG活性。 图4 fluspirilene与Pimozide性质对比 除了pimozide，作者还将CardioGenAI框架应用于nintedanib、ibutilide、halofantrine和astemizole等药物，结果表明，该框架能够针对每种药物成功生成理化性质相似且hERG通道活性显著降低的化合物。 此外，考虑到调控NaV1.5和CaV1.2通道活性可能有助于缓解hERG通道阻滞引发的致心律失常风险，作者评估了CardioGenAI框架在调控NaV1.5和CaV1.2通道活性方面的能力。通过针对不同药物设定四种优化目标（提高或降低NaV1.5/CaV1.2活性），结果显示，该框架能够成功优化心脏离子通道活性至少一个数量级，同时保持化合物的理化性质不变（图5）。 图5 CardioGenAI 框架应用于NaV1.5和CaV1.2的优化 参考文献 Kyro GW, Martin MT, Watt ED, Batista VS. CardioGenAI: a machine learning-based framework for re-engineering drugs for reduced hERG liability. J Cheminform. 2025;17(1):30. Published 2025 Mar 5. doi:10.1186/s13321-025-00976-8 数据和代码 https://github.com/gregory-kyro/CardioGenAI

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 近年来，代谢疾病（例如 2 型糖尿病、肥胖）在全球范围内急剧增加，尤其是在儿童和青少年中。这些疾病的发病风险可能与生命早期的不良宫内环境有关。 健康与疾病的发育起源理论（DOHaD）认为，孕期的不良暴露（例如激素失衡、营养不足、毒素和内分泌干扰物）可能导致后代在成年后更容易患上代谢疾病，并且这种风险可能跨代遗传。 母体雄激素水平过高（如多囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生等）与女性的代谢功能障碍（例如肥胖、胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍）有关，但这对其男性后代的跨代影响尚不清楚。 2025年2月12日，山东大学妇儿与生殖健康研究院赵涵教授、陈子江院士、张玉青副研究员等在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure 的研究论文。 该研究发现，母体的雄激素暴露通过改变雄性后代精子的 DNA 甲基化模式，导致胰腺β细胞功能障碍，进而增加糖尿病的发病风险，且这种风险能够在雄性后代中跨代遗传。而热量限制（CR）和二甲双胍（Metformin）治疗可以逆转母体雄激素暴露引起的代谢紊乱，并阻止其跨代传递，为预防和治疗代谢疾病提供了新策略。 在这项新研究中，研究团队使用了山东大学生殖医学中心的大规模母婴队列，分析了 561 名患有高雄激素血症（女性血液中的雄激素水平异常升高）的母亲所生的儿子和 1122 名雄激素水平正常母亲的儿子的代谢参数。结果显示，患有高雄激素血症的母亲所生的儿子在儿童期表现出 β 细胞功能异常。 接下来，研究团队在小鼠模型中进行了验证实验，F0 代母鼠在孕期（E16.5-E18.5）接受二氢睾酮（DHT，一种雄激素）注射，模拟母体雄激素暴露，随后观察 F1-F4 代雄性小鼠的代谢表型。 结果显示，F1 代雄性小鼠在 8 周龄时表现出血糖水平降低和葡萄糖耐量增强，但 F2 代小鼠则出现高血糖和葡萄糖不耐受，且这种表型在 F3 代中持续存在。随着年龄增长，F1-F3 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受现象逐渐加重。高脂饮食（HFD）进一步加剧了这些代谢紊乱。 该研究还发现，母体雄激素暴露导致其雄性后代胰腺β细胞功能受损，表现为胰岛素分泌减少和胰岛素分泌相关的基因（例如Pdx1、Irs1、Ptprn2、Cacna1c等）的表达下调。通过全基因组甲基化测序（WGBS）和转录组分析，研究团队发现，F1 代雄性小鼠精子中与胰岛素分泌相关的基因发生了 DNA 甲基化改变，并且这些甲基化改变在 F2 代小鼠的胰岛中得以保留，导致这些基因的表达继续下调。 此外，该研究还发现，F1 代小鼠精子中的 DNA 甲基化改变与 2 型糖尿病患者的胰岛和血液中的甲基化标记有重叠，表明这些甲基化标记可能作为早期预测人类 2 型糖尿病风险的生物标志物。 在上述发现的基础上，研究团队进一步发现，热量限制（CR）和二甲双胍（Metformin）治疗可以逆转 F1 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受，并阻止这些代谢紊乱向 F2 代的传递。这些干预措施通过恢复精子中异常的 DNA 甲基化模式，改善了β细胞功能基因的表达。 总的来说，这项研究揭示了母体的雄激素暴露对雄性后代的代谢健康的跨代影响，强调了孕期激素环境对后代长期健康的重要性。该研究还提出了通过热量限制和二甲双胍干预来恢复精子中的 DNA 甲基化模式，从而预防代谢疾病跨代遗传的可行性，为未来的临床干预提供了新思路。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41421-025-00769-1 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

点击蓝字 关注我们 | 本文内容来源：征战AD 阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知功能逐渐下降，伴随大脑中β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块的沉积和神经元损伤。近年来的研究表明，在AD早期，在神经元损伤之前，脑部血流 (CBF) 就已经出现下降，这种下降与认知功能的减退密切相关。 CBF的降低可能导致脑组织缺氧和营养供应不足，进而影响神经元的功能和生存。在AD的早期阶段，通过改善CBF可能有助于延缓疾病进展，保护认知功能。血管周细胞 (pericytes) 是包裹在脑毛细血管周围的特殊细胞，它们通过调节血管的收缩和舒张来控制CBF。在AD模型中，血管周细胞的异常收缩导致毛细血管血流阻力增加，CBF下降。因此，探索调节血管周细胞收缩的机制，寻找有效改善CBF的策略，对于AD的治疗具有重要的理论和实践意义。 基于此，Nils Korte 等研究学者在国际著名期刊 Nature Neuroscience 上发表题为 Inhibiting Ca2+ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia 的研究文章。旨在探究AD模型小鼠中血管周细胞收缩的调控机制，并研究钙离子通道阻断剂尼莫地平 (Nimodipine) 对血管周细胞收缩和CBF的影响。 通过活体双光子成像技术、激光多普勒流变测量和磁共振成像等先进技术，本研究揭示了L型电压门控钙通道 (CaVs) 在血管周细胞收缩中的关键作用，并发现尼莫地平能够通过阻断CaVs减轻血管周细胞的收缩，改善CBF，减少免疫细胞的停滞，并减轻脑组织缺氧。这些发现为AD的早期干预提供了新的潜在治疗策略，并为未来的临床研究和药物开发奠定了基础。 主要结果 1. L型钙通道 (CaVs) 和钙控氯通道TMEM16A调控血管周细胞张力： 实验数据显示，内皮素-1 (ET-1) 这类Gq蛋白偶联受体激动剂能够通过释放肌浆网中的钙离子，增加血管周细胞的钙离子浓度，并导致血管收缩。使用尼莫地平阻断CaVs或使用10bm阻断TMEM16A可以显著减轻这种钙离子浓度的上升和血管周细胞的收缩。通过双光子成像技术对NG2-CreERT2-GCaMP5g小鼠的大脑皮层切片进行观察，我们发现ET-1增加了血管周细胞的钙离子浓度，并在血管周细胞体处引起毛细血管收缩。此外，尼莫地平预处理能够减少ET-1引起的平滑肌细胞钙离子浓度上升，这与CaV1.2和TMEM16A在血管壁细胞中的高表达一致。研究模型展示了TMEM16A和CaVs如何控制血管周细胞的张力，这为开发针对AD早期阶段的治疗策略提供了新的见解。 2. CaVs在体内产生平滑肌细胞 (SMCs) 和肌源性张力： 通过在活体内使用激光多普勒流量测量和双光子成像技术，我们观察到，向野生型小鼠注入BBB可透过的CaV阻断剂尼莫地平后，CBF显著且持久地增加了28%。这种增加与血管直径的增加一致，包括皮质动脉、穿透动脉和1至3级分支顺序的毛细血管。尼莫地平引起的毛细血管扩张在血管周细胞体附近最为显著，并随着距离的增加而减少，表明血管周细胞介导了尼莫地平引起的毛细血管扩张。此外，我们同时测量了CBF和血压 (BP)，发现尼莫地平初始时会导致平均血压下降，但随着自动调节机制的恢复，CBF上升至尼莫地平处理前水平的25%以上，表明尼莫地平引起的局部血管阻力下降大于其对全身血压的降低效应。实验还证实了尼莫地平引起的血管壁细胞内钙离子浓度下降先于CBF的增加，并与血管舒张有关。因此，研究结果表明，CaVs在SMCs和1至3级分支顺序的血管周细胞中赋予了肌源性张力，这为理解CaVs在体内调控血管张力的作用提供了直接证据。 图1. CaVs在体内对SMCs和血管周细胞的调控作用 3. CaVs增强AD小鼠毛细血管床周细胞的收缩： 通过使用激光散斑成像技术，观察到AD小鼠的桶皮层毛细血管灌注显著减少。活体双光子成像显示，在与年龄匹配的野生型 (WT) 小鼠相比，成熟AD小鼠的1至3级毛细血管血管腔直径在血管周细胞体处狭窄了21%。经尼莫地平处理后，AD小鼠的毛细血管直径增加了9.6%，CBF提高了51%。此外，尼莫地平引起的血管扩张先于CBF的增加，并且与血管舒张有关。数据显示，尼莫地平通过减少血管周细胞和SMCs的钙离子浓度来增加CBF，且这种效应独立于尼莫地平对其他细胞的影响。 在1至3级分支顺序的血管周细胞中，AD小鼠的钙离子瞬变频率显著增加，而尼莫地平治疗可大幅恢复这些细胞的钙离子瞬变频率至WT水平，并减少瞬变幅度。此外，尽管在AD小鼠中>3级毛细血管的血管周细胞体和过程的钙离子瞬变频率升高，尼莫地平并没有调节这些细胞的钙离子瞬变频率，但确实减少了瞬变幅度。研究结果证实，>3级血管周细胞能够响应缺血损伤而收缩，这可能在AD和缺血性脑皮质中具有重要意义，其中血管收缩剂如活性氧 (ROS) 的水平升高。 总之，研究结果表明，通过使用尼莫地平阻断CaVs，可以在AD小鼠中逆转早期CBF下降，为AD的早期干预提供了潜在的治疗策略。 图2. 血管周细胞在AD中的收缩作用及其对CBF的影响 图3. 中间和静脉端血管周细胞在AD小鼠中的增强收缩作用 4. 免疫细胞ROS提高AD小鼠的Ca2+水平，并降低CBF： 研究人员通过活体双光子成像技术观察到，在外源性给予过氧化氢 (H2O2) 以产生氧化应激时，血管周细胞的钙离子浓度显著上升，钙通道阻断剂尼莫地平可以减轻此现象。此外，利用NOX2的阻断剂GSK2795039和临床批准的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 处理AD小鼠，可以显著增加CBF并降低血管周细胞和平滑肌细胞内的钙离子浓度。研究还发现，在AD小鼠中，与Aβ斑块相邻的小胶质细胞产生的ROS水平升高，而NAC预处理能够显著减少这种ROS的产生。此外，与WT小鼠相比，AD小鼠中小胶质细胞与血管周细胞之间的距离更近，这可能缩短了ROS扩散至血管并调节血管张力所需的距离。最后，通过活体成像技术，研究人员观察到AD小鼠小胶质细胞的累积像素监控（即小胶质细胞的活动）较WT小鼠显著减少，表明AD小鼠的小胶质细胞可能形态更不分支，与血管的交互作用减少。尽管小胶质细胞的监视活动减少，但AD小鼠的小胶质细胞/血管周围巨噬细胞体更接近血管，这可能影响血管周细胞的收缩。 综上所述，这些发现揭示了在AD小鼠中免疫细胞与血管周细胞之间的相互作用，以及这种相互作用如何通过影响钙离子浓度来调节脑血流，为未来AD的潜在治疗策略提供了新的见解。 图4. 免疫细胞ROS在AD小鼠中提高血管周细胞内钙离子浓度并减少脑血流 5. 静脉端周细胞介导AD小鼠白细胞停滞： 在AD小鼠模型中，血管周细胞诱导的毛细血管腔狭窄会导致血流在血管周细胞体附近停滞，特别是在毛细血管的静脉端。通过活体双光子成像技术，研究人员观察到AD小鼠的毛细血管阻塞百分比从WT小鼠的0.47%增加到5.2%。这些阻塞主要发生在远离动脉端的毛细血管分支，即毛细血管的静脉端，这里的毛细血管直径最小，在AD中进一步减小。研究人员还发现，循环中的单核细胞和中性粒细胞被招募到AD大脑中，并在毛细血管中引起阻塞。这些细胞比红细胞伸展性差且体积较大，导致它们在毛细血管中推动血管壁，可能增强了它们与内皮细胞上的ICAM-1和VCAM-1粘附分子的相互作用。使用尼莫地平处理后，AD小鼠的毛细血管灌注大部分恢复，停滞的白细胞和红细胞数量减少到低于WT小鼠的水平。 这些发现表明，尼莫地平通过多种方式增加AD小鼠的CBF：一是逆转毛细血管直径的减少，从而维持较低的血液粘度；二是减少随后由白细胞和红细胞引起的毛细血管阻塞。这些结果揭示了尼莫地平可能通过改善血管周细胞功能和减轻炎症反应来提高AD小鼠的CBF，为AD的潜在治疗提供了新的见解。 图5. CaV抑制剂减少AD小鼠血管周细胞引起的免疫细胞停滞 6. 尼莫地平改善AD小鼠的CBF并减少脑组织缺氧： 在AD小鼠模型中，为期1.5个月的尼莫地平治疗显著改善了小鼠的CBF，增加了皮层血管系统的毛细血管直径，并减少了血液在毛细血管中的停滞现象。此外，尼莫地平还显著降低了与Aβ斑块相关的缺氧细胞数量，表明其可能对改善AD小鼠的脑部缺氧状况具有积极作用。尽管长期尼莫地平治疗并没有调节血管内皮细胞的粘附分子表达，也没有影响FITC-右旋糖酐的渗出，但这些发现表明尼莫地平通过降低血管周细胞内的钙离子浓度，增加毛细血管直径，减少血液停滞和缺氧细胞数量，从而可能在AD早期治疗中发挥保护作用。然而，随着AD的进展，特别是在老年AD小鼠中，尼莫地平对CBF的改善作用可能会减少，这可能与血管周细胞的加速丧失和血脑屏障破坏有关。 上述结果表明，尼莫地平通过降低血管周细胞内的钙离子浓度，增加毛细血管直径，减少血液停滞和缺氧细胞数量，从而在AD早期治疗中可能发挥保护作用。 图6. 尼莫地平改善AD小鼠的脑血流并减少脑组织缺氧，逆转人类皮层组织中Aβ引起的血管周细胞收缩 7. 尼莫地平逆转人类皮质组织中Aβ引起的周细胞收缩： 在人类大脑皮层组织中，尼莫地平能够逆转由可溶性Aβ寡聚体引起的血管周细胞收缩。具体来说，研究发现在人工脑脊液 (aCSF) 中单独孵育的活体人脑皮层组织，与血管周细胞体相比，其周围的毛细血管直径显著扩张。而当加入Aβ寡聚体时，靠近血管周细胞体的毛细血管显著收缩，但在血管周细胞体远处的毛细血管直径没有显著变化。然而，在持续存在尼莫地平的情况下加入Aβ寡聚体，血管周细胞体附近的毛细血管直径与对照组相比没有显著差异。这表明在人类活体大脑组织中，Aβ引起的血管周细胞收缩是由L型钙通道（可能是在人血管周细胞中表达的CaV1.2亚型）的激活驱动的。 因此，尼莫地平有望在AD患者中增加毛细血管直径并减少缺氧，正如在小鼠模型中观察到的那样。 本研究揭示了尼莫地平这类药物可能成为改善AD早期脑血流减少的潜在治疗手段。通过在AD小鼠模型中使用尼莫地平，研究发现它能够显著增加毛细血管直径，减少血管周细胞收缩，改善脑血流，并减轻与AD相关的脑组织缺氧状况。此外，尼莫地平还能减少免疫细胞在毛细血管中的停滞，改善血液微循环。这些发现为AD的早期干预提供了新的治疗靶点，提示通过调节血管周细胞的功能，可能有助于延缓疾病进展，改善患者的认知功能。 科研启发： 本研究强调了血管周细胞在神经退行性疾病中的作用，并指出了L型钙通道 (CaVs) 和钙控氯通道TMEM16A作为治疗AD的新靶点。此外，研究还表明，通过降低血管周细胞内的钙离子浓度，可以减少血管周细胞的收缩，从而为开发新的药物提供了可能的分子机制。未来的研究可以进一步探索尼莫地平或其他CaVs阻断剂在临床上的应用，以及它们对AD病程的长期影响，为AD治疗提供更有效的策略。 喜鹊医药团队独家设计开发的创新化学药物MN-08，具有独特新颖的作用机理，既可通过拮抗NMDA受体抑制钙离子超载又能靶向NMDA受体释放NO扩张脑血管、改善脑血流，从而有效恢复脑部营养供给，起到治疗AD与血管性痴呆 (VD) 等神经退行性疾病的作用。临床1期研究证明MN-08具有良好的安全性与耐受性。目前，MN-08治疗中重度AD的2期临床试验正在进行，现有数据已初步显示出增加脑血流的积极效果，有望成为标本兼治的AD与VD的新一代治疗药物。 原文链接： 【1】Asllani, I. et al. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer’s disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 28, 725–736 (2008). 【2】Nortley, R. et al. Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes. Science 365, eaav9518 (2019). 【3】https://doi.org/10.1038/s41593-024-01753-w 声明： 本文内容来源：征战AD。内容仅供参考，不构成任何投资及应用建议，亦不代表任何治疗指导及用药建议。如稿件涉及版权等问题，请与我司联系，我们将在第一时间协调给予处理或删除。