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更新于：2025-05-07

EIF2AK1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

EIF2AK1、eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 1、Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 1

+ [9]

简介

Metabolic-stress sensing protein kinase that phosphorylates the alpha subunit of eukaryotic translation initiation factor 2 (EIF2S1/eIF-2-alpha) in response to various stress conditions (PubMed:32132706, PubMed:32132707, PubMed:37327776, PubMed:37550454, PubMed:38340717). Key activator of the integrated stress response (ISR) required for adaptation to various stress, such as heme deficiency, oxidative stress, osmotic shock, mitochondrial dysfunction and heat shock (PubMed:32132706, PubMed:32132707, PubMed:37327776, PubMed:37550454, PubMed:38340717). EIF2S1/eIF-2-alpha phosphorylation in response to stress converts EIF2S1/eIF-2-alpha in a global protein synthesis inhibitor, leading to a global attenuation of cap-dependent translation, while concomitantly initiating the preferential translation of ISR-specific mRNAs, such as the transcriptional activator ATF4, and hence allowing ATF4-mediated reprogramming (PubMed:32132706, PubMed:32132707, PubMed:37327776). Acts as a key sensor of heme-deficiency: in normal conditions, binds hemin via a cysteine thiolate and histidine nitrogenous coordination, leading to inhibit the protein kinase activity (By similarity). This binding occurs with moderate affinity, allowing it to sense the heme concentration within the cell: heme depletion relieves inhibition and stimulates kinase activity, activating the ISR (By similarity). Thanks to this unique heme-sensing capacity, plays a crucial role to shut off protein synthesis during acute heme-deficient conditions (By similarity). In red blood cells (RBCs), controls hemoglobin synthesis ensuring a coordinated regulation of the synthesis of its heme and globin moieties (By similarity). It thereby plays an essential protective role for RBC survival in anemias of iron deficiency (By similarity). Iron deficiency also triggers activation by full-length DELE1 (PubMed:37327776). Also activates the ISR in response to mitochondrial dysfunction: HRI/EIF2AK1 protein kinase activity is activated upon binding to the processed form of DELE1 (S-DELE1), thereby promoting the ATF4-mediated reprogramming (PubMed:32132706, PubMed:32132707). Also acts as an activator of mitophagy in response to mitochondrial damage: catalyzes phosphorylation of eIF-2-alpha (EIF2S1) following activation by S-DELE1, thereby promoting mitochondrial localization of EIF2S1, triggering PRKN-independent mitophagy (PubMed:38340717).

关联

项与 EIF2AK1 相关的药物

IACS-77717

靶点

EIF2AK1

作用机制

EIF2AK1抑制剂

在研机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

原研机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

在研适应症

镰状细胞血症 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

CRD-1367799

靶点

EIF2AK1 x EIF2AK4 x PERK

作用机制

EIF2AK1抑制剂 [+2]

在研机构

Graduate School of Engineering Science [+1]

原研机构

Chordia Therapeutics, Inc.

在研适应症

多发性骨髓瘤

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

IACS-18148

靶点

EIF2AK1

作用机制

EIF2AK1抑制剂

在研机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

原研机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

在研适应症

镰状细胞血症 [+1]

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 EIF2AK1 相关的临床结果

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项与 EIF2AK1 相关的文献（医药）

2025-05-01·Glia

Reduced White Matter Damage and Lower Neuroinflammatory Potential of Microglia and Macrophages in Hri/Eif2ak1^−/− Mice After Contusive Spinal Cord Injury

Article

作者: Mohan, Divya ; Whittemore, Scott R ; Myers, Scott A ; Chilton, Paula M ; Andres, Kariena R ; Liu, Yu ; Brown, Brandon L ; Slomnicki, Lukasz ; Saraswat Ohri, Sujata ; Hetman, Michal ; Rood, Benjamin ; Wei, George Z ; Howard, Russell M

ABSTRACTCellular stressors inhibit general protein synthesis while upregulating stress response transcripts and/or proteins. Phosphorylation of the translation factor eIF2α by one of the several stress‐activated kinases is a trigger for such signaling, known as the integrated stress response (ISR). The ISR regulates cell survival and function under stress. Here, germline knockout mice were used to determine contributions by three major ISR kinases, HRI/EIF2AK1, GCN2/EIF2AK4, and PKR//EIF2AK2, to pathogenesis of moderate contusive spinal cord injury (SCI) at the thoracic T9 level. One‐day post‐injury (dpi), reduced levels of peIF2α were found in Hri−/− and Gcn2−/−, but not in Pkr−/− mice. In addition, Hri−/− mice showed attenuated expression of the downstream ISR transcripts, Atf4 or Chop. Such differential effects of SCI‐activated ISR correlated with a strong or moderate enhancement of locomotor recovery in Hri−/− or Gcn2−/− mice, respectively. Hri−/− mice also showed reduced white matter loss, increased content of oligodendrocytes (OL) and attenuated neuroinflammation, including decreased lipid accumulation in microglia/macrophages. Cultured neonatal Hri−/− OLs showed lower ISR cytotoxicity. Moreover, cell autonomous reduction in neuroinflammatory potential was observed in microglia and bone marrow‐derived macrophages derived from Hri−/− mice. These data identify HRI as a major positive regulator of SCI‐associated secondary injury. In addition, targeting HRI may enable multimodal neuroprotection to enhance functional recovery after SCI.

2025-04-01·Journal of Biological Chemistry

HRI protein kinase in cytoplasmic heme sensing and mitochondrial stress response: relevance to hematological and mitochondrial diseases

Review

作者: Chen, Jane-Jane

Most iron in humans is bound in heme used as a prosthetic group for hemoglobin. Heme-regulated inhibitor (HRI) is responsible for coordinating heme availability and protein synthesis. Originally characterized in rabbit reticulocyte lysates, HRI was shown in 1976 to phosphorylate the α-subunit of eIF2, revealing a new molecular mechanism for regulating protein synthesis. Since then, HRI research has mostly been focused on the biochemistry of heme inhibition through direct binding, and heme sensing in balancing heme and globin synthesis to prevent proteotoxicity in erythroid cells. Beyond inhibiting translation of highly translated mRNAs, eIF2α phosphorylation also selectively increases translation of certain poorly translated mRNAs, notably ATF4 mRNA, for reprogramming of gene expression to mitigate stress, known as the integrated stress response (ISR). In recent years, there have been novel mechanistic insights of HRI-ISR in oxidative stress, mitochondrial function and erythroid differentiation during heme deficiency. Furthermore, HRI-ISR is activated upon mitochondrial stress in several cell types, establishing the bifunctional nature of HRI protein. The role of HRI and ISR in cancer development and vulnerability is also emerging. Excitingly, the UBR4 ubiquitin ligase complex has been demonstrated to silence the HRI-ISR by degradation of activated HRI proteins, suggesting additional regulatory processes. Together, these recent advancements indicate that the HRI-ISR mechanistic axis is a target for new therapies for hematological and mitochondrial diseases, as well as oncology. This review covers the historical overview of HRI biology, the biochemical mechanisms of regulating HRI, and the biological impacts of the HRI-ISR pathway in human diseases.

2025-03-10·JCI Insight

ROCK1 promotes B cell differentiation and proteostasis under stress through the heme-regulated proteins, BACH2 and HRI

Article

作者: Chinenov, Yurii ; Pernis, Alessandra B ; Gupta, Sanjay ; Phalke, Swati P ; Giannopoulou, Eugenia ; Jenkins, Daniel ; Vulcano, Stephen ; Pannellini, Tania ; Rivera-Correa, Juan ; Zamponi, Nahuel ; Flores-Castro, Danny ; Li, Zhuoning ; Kim, Young-Bum ; Miele, Matthew M ; Cerchietti, Leandro ; Ricker, Edd

The mechanisms utilized by differentiating B cells to withstand highly damaging conditions generated during severe infections, like the massive hemolysis that accompanies malaria, are poorly understood. Here, we demonstrate that ROCK1 regulates B cell differentiation in hostile environments replete with pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and high levels of heme by controlling 2 key heme-regulated molecules, BACH2 and heme-regulated eIF2α kinase (HRI). ROCK1 phosphorylates BACH2 and protects it from heme-driven degradation. As B cells differentiate, furthermore, ROCK1 restrains their pro-inflammatory potential and helps them handle the heightened stress imparted by the presence of PAMPs and heme by controlling HRI, a key regulator of the integrated stress response and cytosolic proteotoxicity. ROCK1 controls the interplay of HRI with HSP90 and limits the recruitment of HRI and HSP90 to unique p62/SQSTM1 complexes that also contain critical kinases like mTOR complex 1 and TBK1, and proteins involved in RNA metabolism, oxidative damage, and proteostasis like TDP-43. Thus, ROCK1 helps B cells cope with intense pathogen-driven destruction by coordinating the activity of key controllers of B cell differentiation and stress responses. These ROCK1-dependent mechanisms may be widely employed by cells to handle severe environmental stresses, and these findings may be relevant for immune-mediated and age-related neurodegenerative disorders.

项与 EIF2AK1 相关的新闻（医药）

2024-12-18

·梅斯医学

2024年度中国十大医学研究评选 | 中医药领域

一年一度的中国十大医学研究评选活动拉开帷幕，2024年我国科学家在医学领域取得了丰硕的成果，这些成就不仅彰显了我国科研实力的显著提升，也为世界医学的发展做出了巨大的贡献。梅斯医学已经连续7年发布了年度十大医学研究进展。今年我们依旧通过线上评选的方式，评出“2024年度最受瞩目的中国十大医学研究”，这些研究具有原创性、突破性和引领性，在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重要的意义。回顾这一年，中国科学家在中医药领域取得了众多令人瞩目的研究成果。那么，究竟有哪些研究能够荣登年度十大医学之列呢？梅斯医学诚邀您一起票选出年度十大研究，投下您宝贵的一票 1. 评选活动中，须本着公开、公平、公正的原则，保持正常的心态参与投票。 2. 禁止任何人采用任何形式进行刷票，投票以后台实时监测的真实数据为准，恶意刷票数据将做无效处理。 3. 本次投票按照投票结果及专家评分，评选出的“2024年度中国中医药领域的十大医学研究”。 4. 评选结果将陆续发布在“梅斯医学”公众号，敬请关注！投票截止时间 2024年12月27日 00:00 — 01 — Lancet：宋莉莉/郭建文教授发表关于传统中药中风醒脑方治疗急性脑出血研究：一项多中心随机、安慰剂对照的双盲临床研究 doi: 10.1016/S0140-6736(24)02261-X 急性自发性脑出血是最严重的脑卒中类型，但有效治疗手段十分匮乏，且局限在发病早期以减少血肿体积为目的。中药FYTF-919（中风醒脑液）是一种由4种中草药制成的口服制剂，在中医理论上被认为具有促进血肿吸收和调节免疫的作用，在中国有多年应用于治疗脑出血的临床经验。CHAIN研究旨在采用标准的随机对照试验方法评估FYTF-919在中重度脑出血患者中的临床有效性和安全性。为了评估“中风醒脑方”的临床有效性和安全性，研究团队在中国26家医院开展了一项历时三年的前瞻性、大规模、多中心随机安慰剂对照双盲试验。研究团队纳入了在症状发生后48小时内被诊断为有症状的自发性脑出血（经脑影像学证实）并导致中度至重度神经功能缺损的成年人（年龄≥18岁），神经功能缺损的定义为美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale）评分至少为8分或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale）评分为7-14分。试验表明，传统中药复方“中风醒脑方”对中度至重度脑出血患者的功能恢复、生存期和健康相关生活质量的影响，与安慰剂并无差别。发表期刊：Lancet. 2024 Nov 30;404(10468):2187-2196 通讯作者/关键作者：宋莉莉；郭建文主要作者单位：复旦大学类脑智能科学与技术研究院；广东省中医院 — 02 — JAMA Internal Medicine：贾振华教授团队揭秘，中医药复方降低糖尿病风险高达41%！ doi: 10.1001/jamainternmed.2024.1190 糖尿病是一种由胰岛素绝对或相对分泌不足以及利用障碍引发的，以高血糖为标志的慢性疾病。前期阶段，具体表现为空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）及其合并状态。据美国糖尿病协会所发布的报告揭示，高达50%的糖尿病前期患者在短短五年内即会进展为糖尿病。相较于IFG，IGT与糖尿病及心血管疾病（CVD）的风险增加之间，存在显著的相关性。尤为引人关注的是，当IGT与肥胖、血脂异常及高血压等其他危险因素并存时，个体罹患糖尿病的风险将进一步攀升，而患CVD的风险更已被确凿的证据表明增加了34%。中医药复方能否预防糖尿病？研究团队就中医药复方“津力达颗粒”开展了研究。津力达颗粒是在络病理论指导下研发的创新中药，由17种中药成分组成，于2005年获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗2型糖尿病，既往临床研究发现，津力达可改善糖脂代谢紊乱，降低血糖和糖化血红蛋白，改善血糖波动，促进血糖达标。结果显示，津力达颗粒能够通过针对性地改善多种代谢异常，有效降低IGT患者进展为糖尿病的风险。在此过程中，津力达颗粒的安全性及有效性得到了充分证实，因此，其作为一种极具潜力的干预手段，为那些患有多种代谢紊乱的IGT患者提供了预防糖尿病发病的新途径。发表期刊：JAMA Intern Med. 2024 Jul 1;184(7):727-735 通讯作者/关键作者：贾振华；仝小林院士；连凤梅主要作者单位：中国中医科学院广安门医院 — 03 — JAMA Network Open：董强教授团队揭示大型临床试验证实通心络显著改善脑卒中预后 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.33463 通心络作为一种中药复方制剂，其组方基于中医理论中“活血化瘀”的核心理念。该方由12味中药组成，包括檀香、降香、土鳖虫、水蛭、全蝎、赤芍、苏木、冰片、蜈蚣、穿山甲、麝香和红花。在中医理论中，这些药物共同发挥活血化瘀、通络止痛的功效，特别适用于治疗由血瘀引起的各种疾病，包括中风。现代药理学研究揭示，通心络具有多靶点、多途径的作用机制，包括保护血脑屏障、促进神经可塑性、抑制炎症反应、减轻氧化应激等。这种多重作用机制与中医整体观和辨证论治的理念高度契合，也为其在复杂疾病如脑卒中中的应用提供了科学基础。此次TISS试验采用了最严格的随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入2007名急性缺血性脑卒中患者。患者在发病72小时内被随机分配接受通心络或安慰剂治疗，疗程为90天。这种设计不仅符合国际最高标准的临床试验要求，也充分考虑了中医药的特点，为评估中药复方的长期疗效提供了可能。结果显示，对于发病72小时内的轻中度急性缺血性中风患者，在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，加用通心络可显著改善90天功能预后，且年龄<60岁、发病48小时内的患者以及糖尿病患者似乎更有可能从中获益。发表期刊：JAMA Netw Open. 2024 Sep 3;7(9):e2433463 通讯作者/关键作者：董强主要作者单位：复旦大学附属华山医院 — 04 — Journal of Advanced Research：吴迪炯/开国银教授揭秘中药有效成分逆转白血病BCL-2抑制剂耐药 doi: 10.1016/j.jare.2024.10.003 急性髓系白血病（AML）作为一种恶性克隆性疾病，其特征是骨髓原始细胞增殖伴扩增和分化阻滞，导致正常造血作用失效，并导致危及生命的血细胞减少和输血依赖。中药应用治疗白血病具有悠久的历史，研究人员于上个世纪70年代研发了抗AML的一线用药“高三尖杉酯碱”。“抗白延年汤”是浙江省中医院血液科治疗白血病的经验方，研究团队前期对其进行了相应方药组份的筛选，发现其中的一个有效成分松萝酸可能具有特殊的抗耐药机制。结果显示：松萝酸在低细胞毒性水平下，成功恢复了对产生ABT-199耐药性的AML细胞系对ABT-199的敏感性，并在小鼠异种移植模型中显著增加了ABT-199的抗白血病活性。从机制上讲，松萝酸和ABT-199的联合通过血红蛋白调节的抑制激酶（HRI）协同提高了综合应激反应（ISR）相关基因ATF4、CHOP和NOXA的表达，同时促进了抗凋亡蛋白MCL-1的降解。ISRIB，一种阻断ISR的化合物，能够逆转联合给药引起的AML细胞生长抑制和凋亡，以及ISR相关基因表达的增加和MCL-1蛋白的抑制。此外，ISR介导的MCL-1的下调与MCL-1在丝氨酸159位点的磷酸化增加以及随后蛋白酶体降解有关。上述研究为复发或难治性白血病患者提供了新的治疗选择，未来的研究有必要进一步验证这些初步发现，并探索这种联合方法的临床潜力。发表期刊：J Adv Res. 2024 Oct 9:S2090-1232(24)00436-3 通讯作者/关键作者：吴迪炯；开国银；李曼；晋李；洪耀南主要作者单位：浙江省中医院；浙江中医药大学 — 05 — Adv Sci：华茜/梁兴杰教授团队揭秘中医复方“君-臣-佐-使”配伍理论 doi: 10.1002/advs.202306140 中医以其独特理论体系及丰富临床实践广泛应用于多种疾病治疗。方剂是在中医“君-臣-佐-使”配伍理论指导下的一种内服治疗手段。中药复方多成分的特性，使其物质基础阐释受到阻碍。近年研究表明中药汤剂中存在的自组装纳米结构可能是其发挥药效的主要组分。研究者通过纳米技术，以中药复方芪银三两三(QY305)为例，阐释方剂发挥药效物质基础。研究人员提出：方剂煎煮过程中，中药多成分自组装产生的纳米结构为“君”，是方剂发挥药效的重要物质基础。研究通过临床观察及不同动物模型明确QY305方剂(T-QY305)改善EGFRIs相关皮肤不良反应和腹泻药效，基于良好效果，进一步制备QY305纳米颗粒(N-QY305)，对其进行表征、鉴定，并通过动物模型证明N-QY305为其发挥药效的关键组分。发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Feb;11(5):e2306140 通讯作者/关键作者：华茜；梁兴杰主要作者单位：北京中医药大学；国家纳米科学中心 — 06 — Nature：王卫庆/王计秋教授团队揭示“脑肠轴”调控体重新机制，中药葛根素或可用于减肥 doi: 10.1038/s41586-024-07929-5 肥胖问题日益严峻，全世界患有肥胖症的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿。全世界范围内的高脂肪和高热量食品的消费激增，是导致持续蔓延的肥胖症和代谢紊乱的重要原因。虽然脂肪是饮食中重要的能量来源，但摄入过多会导致肥胖。一般认为，肠道内的脂肪吸收是通过扩散的方式实现器官自主吸收。然而，这一过程是否由脑-肠轴控制，目前仍不清楚。研究者通过调控迷走神经运动背核（DMV）神经元的活动来揭示它们在控制小肠脂肪吸收中的作用。研究团队发现，通过抑制GABAA受体α1亚基（GABRA1）阳性的DMV神经元的活动，可以增强脂肪从粪便中排出并体重减轻。这些发现揭示了一个以前未知的脑-肠轴，控制着肠道的脂肪吸收。同时，该研究还展示了来自中药葛根的天然化合物葛根素（puerarin）可以靶向抑制这一“脑-肠轴”，帮助实现排油减肥。发表期刊：Nature. 2024 Oct;634(8035):936-943 通讯作者/关键作者：王卫庆；王计秋主要作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院 — 07 — Nature Medicine：李新立/张海锋/贾振华教授团队探讨芪苈强心胶囊在双盲临床试验中改善心力衰竭患者结局 doi: 10.1038/s41591-024-03169-2 中医作为补充医学的一个主要分支，在过去几十年中，在亚洲和西方国家的受欢迎程度都有所增加，并且有可能补充目前用于治疗慢性心力衰竭的疗法。通过弥补常规治疗的不足，中医可能为心力衰竭的治疗提供一种整体方法，有可能改善患者的预后和生活质量。然而，随机对照试验和严格的科学证据尚未证明中医在既定疗法之外改善心力衰竭患者临床结局的能力。芪苈强心胶囊是一种中药配方，研究团队之前的初步研究显示，其在针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的既定心力衰竭治疗中显示出了良好效果。患者在治疗后N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP，心力衰竭的重要生物标志物）水平降低，心力衰竭症状、功能分级和6分钟步行距离得到改善，生活质量也有所提高。尽管治疗组的死亡率和再入院率低于安慰剂组，但样本量过小，因此无法得出明确结论。为此，研究团队进行了一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验评估了中药芪苈强心胶囊对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的疗效和安全性，结果表明，在常规治疗的基础上加用芪苈强心胶囊可能会改善HFrEF患者的临床结局，与安慰剂相比，芪苈强心胶囊使患者心血管原因死亡和/或心力衰竭住院的主要结局降低了22%。发表期刊：Nat Med. 2024 Aug;30(8):2295-2302 通讯作者/关键作者：李新立；张海锋；贾振华主要作者单位：南京医科大学第一附属医院；河北医科大学附属以岭医院 — 08 — JAMA Network Open：邢雁伟教授团队揭示太极拳比有氧运动的降血压效果更好 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.54937 高血压前期（Prehypertension）是一种导致高血压的疾病，即慢性高血压。之前的研究表明，有氧运动（能够增加呼吸和心率的运动）可以阻止高血压前期患者发展为高血压。此外，也有研究表明太极拳具有同样的效果。在这项新研究中，研究团队希望了解更多关于这两种活动（有氧运动和太极拳）在一整年中的影响。这项随机临床试验采用了严格的设计来测试太极拳和有氧运动在降低高血压前期患者血压的有效性。研究结果显示，太极拳在降低血压方面比有氧运动更有效。具体而言，经过一年的联系后，在办公室环境和跑步机上测试时，太极拳组的志愿者血压变化为-7.01 mmHg，而有氧运动组为-4.61 mmHg。太极组的24小时动态收缩压和夜间动态收缩压均显著低于有氧运动组。此外，在研究结束后对志愿者的后续监测显示，太极拳组的志愿者进展为高血压的人数比有氧运动组的更少。发表期刊：JAMA Netw Open. 2024 Feb 5;7(2):e2354937 通讯作者/关键作者：邢雁伟主要作者单位：中国中医科学院广安门医院 — 09 — Adv Sci：覃江江/张卫东/程向东教授发现天然小分子，诱导胃癌铁死亡 doi: 10.1002/advs.202307899 胃癌是全球健康领域的重要挑战，是全球第五大最常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。胃癌患者的预后通常较差，五年生存率低于30%，作为标准治疗方案的传统化疗疗效有限，且存在显著副作用。尽管靶向治疗和免疫治疗等治疗方法取得了进展，但这些疗法在胃癌仍然面临挑战。靶向治疗往往面临耐药性且疗效有限，而免疫治疗并非对所有胃癌患者都有效。因此，迫切需要创新和有效的治疗策略来改善患者的预后。研究团队通过计算机筛选，确定了可用作中药的旋覆花中的一种半萜内酯化合物——DHPO，是一种有效的USP7抑制剂，可用于胃癌治疗。DHPO在体外表现出显著的抗肿瘤活性，抑制细胞活力和克隆形成能力，并防止肿瘤迁移和侵袭。在原位胃肿瘤小鼠模型中进行的体内研究验证了DHPO在抑制肿瘤生长和转移方面的疗效，且无显著毒性作用。研究揭示了DHPO的抗肿瘤作用机制，DHPO对USP7的抑制引发了铁死亡，表现为线粒体改变、脂质活性氧、丙二醛的积累和铁过载。发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 May;11(18):e2307899 通讯作者/关键作者：覃江江；张卫东；程向东主要作者单位：中国科学院杭州医学研究所，上海中医药大学 — 10 — Adv Sci：高安博教授团队为芦荟大黄素在心脏损伤中保护作用的调节机制提供了新的见解 doi: 10.1002/advs.202406026 芦荟大黄素是传统中药单体蒽醌，在心血管疾病中起保护作用。但芦荟大黄素在保护放射性心脏损伤（RIHD）中的调控机制尚不清楚。乳酸化作为一种新型的翻译后修饰，被认为是炎症级联和心脏损伤的关键介质。研究者通过差异组学和4D无标记乳酸化组学的交叉，确定蛋白质二硫键异构酶（P4HB）是乳酸化的新靶点，芦荟大黄素抑制乳酸与P4HB的K311位点的结合。芦荟大黄素通过抑制受损线粒体上天冬氨酸转氨酶（GOT2）的积累来稳定犬尿氨酸代谢。从机制上看，芦荟大黄素抑制细胞核内磷酸化糖原合酶激酶3B(p-GSK3B)的转录，从而抑制前列腺素G/H合酶2(PTGS2)与含有SH3结构域的GRB2样蛋白B1(SH3GLB1)的SH3结构域相互作用，从而破坏线粒体复合物的功能，减少SH3GLB1介导的线粒体ROS积累，最终抑制钙结合和卷曲螺旋结构域蛋白2(NDP52)诱导的线粒体自噬。本研究揭示了芦荟大黄素通过PTGS2/SH3GLB1/NDP52轴在缓解RIHD中的调节作用，表明芦荟大黄素通过P4HB乳酸化稳定GOT2介导的犬尿氨酸代谢。发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Nov 4:e2406026 通讯作者/关键作者：高安博主要作者单位：南华大学 — 11 — Adv Sci：胡德胜教授团队揭示中草药提取物苦豆碱抗肿瘤作用的机理 doi: 10.1002/advs.202308307 Aloperine (苦豆碱，ALO)是一种从天然中草药中分离出来的喹诺齐啶类生物碱，具有良好的抗肿瘤作用。然而，其共同作用机制和具体作用靶点尚不明确。研究团队在Advanced Science在线发表了一项研究，表明ALO在体外抑制非小细胞肺癌细胞系的增殖和迁移，并在体内抑制几种小鼠肿瘤模型的肿瘤发展。在机制上，ALO抑制自噬体与溶酶体的融合及自噬通量，导致sequestoome -1 (SQSTM1)的积累和活性氧(ROS)的产生，从而诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤生长。细胞中SQSTM1的敲低抑制ROS的产生并逆转ALO诱导的细胞凋亡。此外，VPS4A被鉴定为ALO的直接靶点，VPS4A的氨基酸F153和D263被确认为ALO的结合位点。敲除H1299细胞中的VPS4A显示出与ALO处理相似的生物学效应。此外，ALO增强了抗PD-L1 /TGF-β双特异性抗体抑制LLC源性皮下肿瘤模型的功效。因此，ALO首次被鉴定为一种新的晚期自噬抑制剂，通过靶向VPS4A触发肿瘤细胞死亡。发表期刊：Adv Sci (Weinh). 2024 Aug;11(31):e2308307 通讯作者/关键作者：胡德胜主要作者单位：华中科技大学 — 12 — EHJ：贾振华/黄鹤教授揭示射频消融后口服参松养心胶囊能够减少持续性房颤患者的房颤复发 doi: 10.1093/eurheartj/ehae532 参松养心胶囊是在络病理论指导下研发的治疗心律失常的创新药物，由人参、麦冬、山茱萸、丹参、酸枣仁（炒）、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松、黄连、南五味子、龙骨等12味中药组成，于2003年获得中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市，为中国国家医保甲类品种、国家基药目录品种。基础研究显示，参松养心胶囊可通过多种机制发挥抗心律失常的作用。为进一步评价参松养心胶囊对Per房颤患者接受RFCA后的影响，研究人员在中国24个省/直辖市的66家医院开展，共纳入2019年11月至2021年10月期间920例首次RFCA后的Per房颤患者，结果显示，与对照组相比，参松养心胶囊可显著降低射频消融术（RFCA）后持续性（Per）房颤患者的房颤复发率，同时改善患者生活质量。 SS-AFRF研究结果不仅为心血管领域的国际难题提供了具有中国特色的解决方案，也为中医药的全球化发展提供了有力循证。这标志着我国传统中医药在传承创新和国际化发展方面迈出了坚实的一步，是中医药现代化和国际化进程中的重大突破。发表期刊：Eur Heart J. 2024 Oct 21;45(40):4305-4314 通讯作者/关键作者：贾振华；黄鹤主要作者单位：企业订阅用户人民医院；河北以岭医院 — 13 — Mol Cancer：唐海林/侯少贞/蔡铭升教授发现中药成分牡荆素可减轻慢性肠道炎症向结直肠癌的转变 doi: 10.1186/s12943-024-02108-6 结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过20%的病例与慢性炎症有关。与炎症性肠病（IBD）相关的结直肠癌（CAC）是结直肠癌的一种特别具有侵袭性的亚型，发生在长期处于慢性炎症环境中的IBD患者中。患有CAC的患者通常在晚期被诊断出并预后不佳。到目前为止，癌症的管理遇到了巨大的挑战，特别是由于针对该疾病的治疗中出现耐药性。先前研究已经证明牡荆素能够有效缓解CAC，但其确切的作用机制有待进一步探索。本研究发现，维生素D受体（VDR）的缺失会加速从慢性结肠炎到结直肠癌的进程。牡荆素能够特异性地靶向VDR蛋白，促进其进入细胞核并发挥转录活性。此外，通过巨噬细胞和癌细胞的共培养模型，观察到牡荆素能够促进巨噬细胞向M1表型极化，这一过程依赖于VDR。此外，ChIP-seq分析显示，牡荆素通过VDR调控吩嗪生物合成样结构域蛋白（PBLD）的转录激活。并证实了VDR/PBLD通路对牡荆蛋白介导的巨噬细胞极化调控至关重要。发表期刊：Mol Cancer. 2024 Sep 13;23(1):196 通讯作者/关键作者：唐海林；侯少贞；蔡铭升主要作者单位：中山大学；广州中医药大学；广州医科大学 — 14 — EMBO Molecular Medicine：陈思禹/刘畅/张雯翔教授发现木犀草素能够解除小鼠DEHP毒性并预防肝损伤 doi: 10.1038/s44321-024-00160-9 邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是一种环境污染物，广泛存在于环境和临床样本中，对内分泌系统稳态构成严重威胁DEHP在肝脏中的积聚非常明显，可导致肝损伤。高通量筛选系统的缺乏阻碍了对特异性靶向并消除DEHP有害影响的药物的发现。研究团队开发了一种Cy5修饰的靶向DEHP的单链DNA适配体，确定木犀草素是一种潜在治疗药物，它通过促进小鼠原代肝细胞和肝脏中DEHP的排出，表现出强大的DEHP解毒功效。从机制上讲，木犀草素通过靶向肝尿酸水合酶1（Uroc1）的Ala270和Val272位点来增强蛋白质降解。更重要的是，反式尿酸（trans-UCA）作为Uroc1的底物，通过抑制ERK1/2信号级联调节溶酶体胞吐作用，具有类似于木犀草素的特性。总之，木犀草素是一种有效的治疗剂，通过调节UCA/Uroc1轴有效地解毒肝脏中的DEHP。发表期刊：EMBO Mol Med. 2024 Nov;16(11):2699-2724 通讯作者/关键作者：陈思禹；刘畅；张雯翔主要作者单位：中国药科大学 — 15 — Small：陈瑞教授团队合作研究制备白藜芦醇仿生纳米药调节肿瘤干细胞活性以抑制结直肠癌转移 doi: 10.1002/smll.202407191 抑制肿瘤转移是提高结直肠癌（CRC）患者生存率的关键，癌症干细胞（CSCs）是转移的主要驱动因素。当前，尚不清楚相关分子机制，且针对CSCs的治疗方法有限。为应对上述挑战，作者开发了一种仿生纳米颗粒递送系统CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM，用于递送干细胞调节剂白皮杉醇（PTL）。 CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM使用羧甲基葡聚糖（CMD）和淬灭基团Black Hole Quencher 3（BHQ3）将PTL和细胞毒性药物阿霉素（DOX）封装在红细胞膜（RBCm）内，增强稳定性和生物相容性，同时响应低氧条件逐渐释放药物。分子生物学实验、质粒构建和高通量测序研究了PTL对CSCs的影响，并阐明了该仿生纳米颗粒递送系统的分子作用机制。在组织水平上使用人源和鼠源的皮下和转移性肿瘤模型验证了PTL的治疗效果。结果表明，CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCM有效解决了体内特异性和生物相容性问题，显著抑制了CSC相关肿瘤转移，该抑制作用与Hippo/YAP1/SOX9通路密切相关。该研究强调了pH响应仿生纳米颗粒系统CMD-BHQ3-PTL/DOX@RBCm将PTL递送到肿瘤部位的有效性，发现SOX9及其上游Hippo/YAP1通路是潜在的作用机制。发表期刊：Small. 2024 Nov 10:e2407191 通讯作者/关键作者：陈瑞，梁凤霞，张红星主要作者单位：华中科技大学，湖北中医药大学注：排名不分先后点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

抗体药物偶联物临床研究

2024-03-10

·梅斯医学

颠覆！Nature：压力过大的脑细胞才是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的根本原因？

人脑堪称世界上最为精密且复杂的计算机，而患上神经退行性疾病，意味着这台计算机的控制和反应元件发生了故障。科学上来讲，神经退行性疾病（NDDs）是指由神经元结构或功能逐渐丧失引起的一类疾病的总称，包括阿尔茨海默症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病等等。NDDs的发病机制非常复杂。一直以来，科学界公认的观点是，大脑中病理性蛋白聚集是阿尔茨海默症等NDDs的主要病理特征——这些蛋白质聚集物可能会杀死脑细胞，进而损害神经系统的正常功能。2023年2月，Cell上刊登了一篇题为Hallmarks of neurodegenerative diseases的研究，更是系统地总结了NDDs的八大标志，分别是：①病理性蛋白聚集、②突触和神经元网络功能障碍、③异常的蛋白质稳态、④细胞骨架系统异常、⑤能量稳态改变、⑥DNA和RNA缺陷、⑦炎症和⑧神经元细胞死亡。NDDs的八大标志但最近，Nature上刊登的重磅研究却提出了新观点！来自美国加州大学伯克利分校的研究团队惊讶地发现：大脑中蛋白斑块的沉积并非杀死脑细胞的直接原因；相反，长时间的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首。具体来说，在多种NDD的发病过程中，研究者找到了关键一环——综合应激反应的沉默因子（SIFI）。非疾病情况下，这种蛋白复合物能够有效地清理脑部蛋白斑块聚集，并关闭蛋白斑块聚集引发的应激反应。但疾病发病过程中，病理性聚集的蛋白斑块阻碍了SIFI发挥其应有的作用，导致脑细胞经历了持续的应激反应并最终死亡，进而诱发NDDs的发生。基于上述发现，研究者在早发性痴呆症小鼠模型中再次证实，如果药物能够“关闭”应激反应，那么甚至无需清除脑内的蛋白质聚集物，就能够挽救“濒临退行”的脑细胞并使其存活下来。https://doi.org/10.1038/s41586-023-06985-7首先需要了解一个概念“应激反应”。人体内的所有细胞都生活在动态环境中，自然会接触到毒物、温度波动或营养限制等一系列的不利环境。要想在这些不利环境中存活下来，这时候就需要启动被称为“应激反应”的保守信号通路了。应激反应通路能够调节细胞分裂、mRNA翻译和新陈代谢等基础过程，给细胞提供时间和资源来修复损伤。也就是说，应激反应通路能检测和缓解体内的不利条件，以保护细胞和组织的稳态。但凡事物极必反。当细胞处于衰老或疾病的过程时，则会面临持续的应激，而长时间激活应激反应通路可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，反过来破坏机体的健康。那么，如果能够在恰当的时间和位置“关闭”应激反应，岂不是能最大化健康效应并防止疾病的发生？基于此，研究者定位到了“综合应激反应的沉默因子（SIFI）”——超大分子蛋白复合物E3连接酶。UBR4是E3连接酶的一种。研究者发现，UBR4的突变会导致共济失调和早发性痴呆症的发生，而UBR4保障特定通路的质量控制功能则能够确保细胞的稳态。当线粒体功能受损导致应激反应发生时，UBR4便显得尤为重要。UBR4的大多数基因交互因子控制着线粒体蛋白质的导入或电子传递链的生物生成和功能，而后者是将核编码的新生多肽转运到线粒体所必需的。其中，基因交互因子的突变，比如TIMM8A、PMPCB、NDUFAF3、NDUFA11、NDUFC2或NDUFS6，则会导致Mohr–Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征等神经退行性疾病。当然，UBR4只是SIFI复合物的一部分。UBR4、KCMF1和钙调素共同构成了E3连接酶复合物，又被称为SIFI，能够维持线粒体诱导应激反应下的细胞存活。E3连接酶能够保护处于应激反应下的细胞SIFI复合物的核心底物为DELE1和HRI。cDELE1是线粒体诱导应激的传感器，而HRI是参与整合应激反应（ISR）的激酶，两者均是SIFI的重要组成部分。具体来说，当细胞感知到线粒体输入的“压力/应激”时，DELE1的延迟易位会导致其在蛋白酶OMA1的作用下发生裂解，并释放出DELE1片段（cDELE1）进入细胞质中。当cDELE1进入细胞质后，它会进一步激活HRI，从而磷酸化eIF2α和抑制翻译起始因子eIF2，即开启应激反应，关闭大多数新蛋白质合成，为细胞进行运输和降解等过程争取了时间。SIFI两大核心底物DELE1和HRI事实上，SIFI复合物同时具有“清理和关闭”两大作用。第一个情况下，当脑细胞中出现蛋白斑块的异常聚集时，SIFI会开启脑内的应激反应，来将病理性斑块清楚出去。而在第二个情况下，当蛋白斑块被从脑内清理干净后，SIFI会关闭脑细胞的应激反应，防止其过度激活。一切正常时，SIFI就依照上述过程进行运转，经历自己的每日“routine”。但在神经退行性疾病中，SIFI的某些部分发生了突变，导致其无法正常工作。在这种疾病情况下，大量聚集的蛋白斑块就会干扰SIFI调控的脑细胞应激反应沉默机制，SIFI没办法发挥“清理和关闭”的作用，导致脑细胞处于持续的应激反应中，最终发展为死亡并损害了大脑功能。举例来说，SIFI复合物中UBR4的突变会导致共济失调和早期痴呆症，而EIF2B亚基的突变恐诱发脑白质病。SIFI能够沉默线粒体应激反应既然“持续的应激反应”才是罪魁祸首，就要从“根本”出发，将更多的关注投入到对该过程的抑制上，或能有效地治疗神经退行性疾病。研究者发现了一款小分子化合物ISRIB，它能使HRI下游的ISR失活。该药物能跳过“清除聚集蛋白斑块”的过程，直接通过药理来沉默应激反应，从而挽救下“脆弱”的神经细胞。目前，ISRIB的衍生物已经进入临床试验阶段，为神经退行性疾病的治疗带去新曙光！综上，这项新研究给出了个“颠覆性”的观点，长期的应激反应而非病理性蛋白斑块是“杀死”脑细胞的直接原因，并找到了其中关键一环——E3连接酶SIFI。因此，想要拯救神经退行性疾病患者，或许可以从沉默应激反应的角度来努努力了！参考资料：[1] Wilson DM 3rd, Cookson MR, Van Den Bosch L, Zetterberg H, Holtzman DM, Dewachter I. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell. 2023 Feb 16;186(4):693-714. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.032. PMID: 36803602.[2]Haakonsen DL, Heider M, Ingersoll AJ, Vodehnal K, Witus SR, Uenaka T, Wernig M, Rapé M. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature. 2024 Feb;626(8000):874-880. doi: 10.1038/s41586-023-06985-7. Epub 2024 Jan 31. PMID: 38297121; PMCID: PMC10881396.撰文 | Swagpp编辑 | Swagpp● 震撼！211毕业小伙辞去医院工作卖烧饼，生意爆火！自述医院太安稳，自己爱折腾！网友：你这名校白读了，多年苦心教育就为了这？● 事态又严重！韩国近万名医生罢工后，有患者被7家医院拒绝而死亡！韩政府将吊销执照、强迫服兵役！彻底决裂信号明显，最终可如何收场？● 接种217针新冠疫苗，身体会发生什么？柳叶刀：全球接种最多的“狂人”，免疫系统竟一切正常！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

信使RNA

2024-02-27

·药时代

Nature颠覆性发现：压力过大的脑细胞才是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的根本原因？

神经退行性疾病，是一类由神经细胞的退行性损害导致神经系统功能逐渐丧失的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、渐冻症等。需要注意的是，神经退行性疾病目前尚无根治方法，现有疗法主要是减轻症状和延缓疾病进程。许多神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病，其特征是蛋白质团块在大脑中积聚，这些蛋白质聚集物会杀死脑细胞，从而损害神经系统的正常功能。然而，虽然科学家们一直致力于开发分解和清除这些蛋白质聚集物的疗法，但收效甚微。近日，加州大学伯克利分校的研究人员在 Nature 期刊发表题为：Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration 的研究论文。这项研究表明，蛋白质聚集物的积累并不是杀死脑细胞的直接原因，过度的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首，这是一种应激后的“自杀行为”。该研究进一步提出，迫使应激反应停止的药物可以在无需清除大脑中蛋白质聚集物的情况下挽救神经退行性疾病的脑细胞，这为神经退行性疾病的治疗开辟了新的道路。人体内所有的细胞都生存在一种动态环境中，它们可能会暴露于温度波动、病毒、毒素或营养限制之下，到那时，细胞会启动一种被称为应激反应的保守信号通路，从而在这些不利条件下存活下来。短暂的应激反应可以帮助细胞度过难关，但长时间的应激反应却会造成致命的后果——触发细胞凋亡程序，促使细胞死亡。然而，当细胞在衰老或疾病中面临持续的应激反应时，可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，对机体健康造成不可逆的破坏性后果。早在2017年，该论文通讯作者 Michael Rapé 教授发现一种名为UBR4的E3泛素连接酶可以招募特定的泛素化信号，这种信号是消除细胞内蛋白质聚集体所必需的。直到后来，其他研究在某些神经退行性疾病患者中发现了UBR4的突变，才将UBR4与神经退行性疾病联系起来。在这项发表于 Nature 的最新研究中，研究团队进一步发现了一种被称为综合应激反应沉默因子（SIFI）的超大分子量蛋白质复合物。这台蛋白质机器有两种功能——清理聚集的蛋白质团块，然后关闭蛋白质团块引发的应激反应。有意思的是，UBR4实际上正是SIFI复合物的一部分。E3连接酶SIFI在线粒体输入应激时保护细胞SIFI复合物的核心底物是两种蛋白质——DELE1和HRI。DELE1可以感知线粒体定位的蛋白质的聚集，当它检测到有问题时，就会激活激酶HRI，启动应激反应——关闭大多数新蛋白质的合成，从而给细胞争取时间来解决这一问题，例如将这些聚集的蛋白质运输到正确位置或将其降解。在另一方面，SIFI复合物可以识别一个短的蛋白质片段，该片段充当一种邮政编码，允许蛋白质或蛋白质前体进入线粒体。当含有该片段的蛋白质在细胞质中积聚时，SIFI复合物就识别并降解它们。有趣的是，DELE1和HRI也通过SIFI机制进行降解，防止应激反应的过度激活。SIFI的核心底物是DELE1和HRI因此，在正常情况下，当线粒体定位的蛋白质在细胞质中异常积累时，SIFI会短暂激活其控制的应激反应来处理这一细胞内问题。然而，如果SIFI的某些组分发生突变，例如UBR4缺失，SIFI无法快速降解DELE1和HRI，细胞就会经历长期性的应激反应，最终导致细胞死亡。打个形象的比喻，这就像是打扫干净房子再睡觉一样，你不仅需要打扫房间，还需要在睡觉前关灯。如果你直接关灯，那么就没办法清扫垃圾；如果你打扫完不关灯，你也难以入睡。在某种情况下，如果你缺少打扫工具、垃圾太多或者开关坏了，你都无法入睡，最终被“活活累死”。SIFI沉默线粒体应激反应回归正题，对于细胞来说也是如此。SIFI复合物总是试图先收拾烂摊子，因此它不能关灯，只要细胞中仍有一个蛋白质团块，灯总是亮着的。然而，如果灯一直亮着——即持续性应激反应，细胞就会死亡。换而言之，在神经退行性疾病中，大量积累的蛋白质团块劫持了SIFI复合物介导的应激反应的沉默机制，通过干扰它使其彻底停摆，进而诱导持续性应激反应，最终导致神经细胞大量死亡，损害大脑正常功能。SIFI靶向降解异常聚集的线粒体蛋白从这一点来看，如果能有一种药物可以直接关闭应激反应，是否就能拯救脑细胞从根本上治疗神经退行性疾病呢？2013年，加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种名为ISRIB的药物，可以作为应激反应的抑制剂，并已经被证明可以改善小鼠的记忆力，减少与年龄相关的认知能力下降。此外，在神经退行性疾病小鼠模型中，即使不清除聚集的蛋白质团块，仅仅通过药物沉默应激反应也能促进神经细胞存活。这一发现强调了应激反应信号终止的重要性，意味着可以通过控制应激反应来治疗广泛的神经退行性疾病。SIFI调节应激反应沉默的模式图Michael Rapé教授表示，在过去，科学家们一致认为普遍存在于神经退行性疾病患者大脑中的蛋白质聚集体会直接杀死神经细胞，例如，通过刺穿这些细胞内的膜结构。然而，这项最新研究表明，蛋白质聚集体抑制应激反应的沉默过程，使得应激反应一直在进行，而后者才是杀死脑细胞的根本原因。Michael Rapé 教授已经是两家初创公司 Nurix Therapeutics 和 Lyterian Therapeutics 的联合创始人，他正在致力于寻找一种新疗法，可以在关闭应激反应的同时，保持细胞对蛋白质聚集体的清理，进而用于治疗神经退行性疾病。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06985-7封面图来源：pixabay版权声明/免责声明个本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……传奇Carvykti获批二线适应症在即！Claudin 18.2：被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们点击这里，欣赏更多精彩内容！

蛋白降解靶向嵌合体