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最近，由中国药科大学药学院尤启东教授和王磊教授课题组，以及海军军医大学基础医学院卢小玲教授，合作在知名学术期刊The Innovation（IF: 33.2）上发表了题为“Global first-in-class drugs approved in 2023-2024: Breakthroughs and insights” 的综述文章，阐述了2023-2024年间全球首创性小分子药物的突破与进展。本期公众号对该文进行了整理，供业内同行参考。首创新药（First-in-class, FIC）被视为新药研发的主要驱动力，具有创新靶点与作用机制。FIC药物在新药中的占比为学术界和制药研究提供了基础性指导。从全球视野来看，2023至2024年间共有81款FIC药物获批。其中小分子药物占比更高（51.9%），体现了新化学实体的发现成果；而以抗体类似物为主的大分子药物（48.1%）则随着新型生物技术的涌现呈现增长趋势。就适应症分布而言，肿瘤领域仍居首位（22.0%），共有18款FIC疗法获批，反映出该领域迫切的临床需求。在基于作用机制的创新方面，以各类酶为靶点的FIC药物最为常见（32.1%），共涉及26个新靶点发现。本综述将系统阐述2023-2024年间获批FIC药物的表现与特征，为全球新药研发提供突破性进展与战略洞见。引言药物研发领域的核心关注点在于首创新药（First-in-Class, FIC）的获批。美国食品药品监督管理局（FDA）将FIC药物定义为：通过作用于全新靶点与机制、具有区别于现有疗法作用机制的新获批药物，或针对未满足临床需求提供首次治疗选择的药物[1]。成功的FIC药物往往具有革命性意义，不仅能带来丰厚经济回报，更能为药物研发开辟新方向[2,3]。2024年获批的靶向claudin 18异构体2的单克隆抗体zolbetuximab-clzb（Vyloy）即属此类FIC药物[4,5]。该药物的获批同时验证了claudin 18.2靶向治疗的可行性，推动了针对该靶点的双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等疗法的研发[6]。FIC药物的研发具有挑战性高、周期长、资源密集及风险大等特点[7,8]。通常这类药物需作用于新型候选靶点，并通过合理的药物分子设计实现对特定疾病的治疗作用，这使得新靶点的发现与验证至关重要[9]。该研发过程通常由临床数据或生物学研究驱动[10]，其中新靶点的发现是FIC药物研发的限速步骤[11]。值得注意的是，FIC药物的靶点验证贯穿整个药物开发流程——从早期实验室研究阶段到上市后应用，持续评估药物的安全性、有效性以及新靶点与疾病的关联性[12]。另一大挑战在于针对新靶点的候选药物设计，该过程至少涉及发现、优化与验证三个阶段，往往耗时数年[13]。理解分子、靶点与疾病间的相互作用关系是开发FIC药物的关键。因此，既往报道的FIC药物案例对指导未来药物设计具有重要参考价值。2023至2024年间，上市药物数量取得显著进展，反映出对生物机制与疾病发病机理的认知持续深化。本研究汇总了中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）及欧盟欧洲药品管理局（EMA）四大官方药监机构的新药审批数据。基于FDA对创新药物的界定标准[14]，我们从获批药物中筛选出首次在特定治疗领域获批的新分子实体（novel drugs）。统计显示，2023年1月至2024年10月期间共有1,035种药物上市，其中337种创新药物获得四大机构批准。在这337种创新药物中，81种首创新药（FIC）因其创新作用机制或新靶标而尤为突出。本综述重点分析了FIC药物（包括小分子FIC药物与大分子FIC药物）及其适应症与疾病靶点，列举了具有重大创新价值与临床意义的代表性FIC药物并阐释其作用机制与适应症。此外，我们还探讨了FIC药物研发趋势，并为未来FIC药物设计提出了建议。FIC药物研发推动新药获批鉴于FIC新药具有新颖的作用机制或靶点，其功能属性对于确立其在该类药物中的开创性地位和领先优势至关重要[15]。因此，通过对FIC靶点与机制的持续医学研发，有望开发出疗效更优的创新药物[7]。近年来，未满足的临床需求与个性化用药期待共同推动了对更高疗效及安全性的FIC药物研究[1]。从2023至2024年全球药物获批情况来看（图1），创新药物的地域分布呈现差异化特征。据我们统计，2023年1月至2024年10月期间共有1,035种新药获批，其中426种为创新药物。由于部分创新药物在多地获批，实际创新药物数量为337种，包含81种FIC药物（占比24.0%）（图1A；表1）[3,16,17]。  在美国，根据《2023年新药治疗审批报告》（Novel Drug Approvals for 2023 | FDA）、《2024年新药治疗审批报告》以及《2023年首仿药审批报告》（2023 First Generic Drug Approvals | FDA）的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）全年共批准315个药物，其中创新药117个（占比37.1%），改良药/仿制药/生物类似药198个（占比62.9%）。在117个创新药中[18]，93个由FDA药品评价与研究中心（CDER）批准，生物制品评价与研究中心（CBER）另批准24个创新治疗产品。其中包含51个首创新药（FIC）（图1B）。117个创新药与51个FIC药物的获批彰显了2023-2024年美国医药产业的重大成就。中国国家药品监督管理局（NMPA）同期批准352个药物，包含151个创新药（42.9%）、53个首仿药（15.1%）及148个改良药（42.0%）[16]，其中22个为FIC药物（图1B）。基于审批数量提升与质量优化的双重突破，中国医药产业在2023-2024年取得显著进展。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）共批准223个药物，包括78个创新药（35.0%，含16个FIC药物）、142个改良药（63.7%）及3个生物类似药（1.3%）（图1B），其中近半数（49.8%）为采用新剂量的药物。欧盟药品管理局（EMA）批准的创新药数量（80个，含19个FIC药物，占比55.2%；图1B）显著超过仿制药/混合药/其他类型药物（65个，44.8%）。图1. 全球批准的新药、首创新药与其他药物的数量及占比情况。（A）新药、首创新药与改良型/混合型/仿制药/生物类似药的总体概况。由于部分新药在多个地区获批，实际新药数量为337个而非426个。（B）新药与改良型/混合型/仿制药/生物类似药的数量及占比，以及首创新药数量。中国将获批药物分为新药、改良型药物和首仿药物；美国分为新药、首仿药物、生物类似药和改良型药物；日本主要分为新药、生物类似药和改良型药物；欧盟则分为新药、新适应症药物、仿制药、生物类似药、混合型药物和其他药物。绿色、蓝色、青色和橙色分别对应中国、美国、日本和欧盟批准的药物。表1. 2023年1月~2024年10月期间全球获批的FIC新药↓扫码加入药通社交流群 ↓原始创新研究推动小分子首创新药的发展低分子量的小分子药物在靶点亲和力与选择性[20]、药代动力学特性[21]以及患者用药依从性[21]等方面具有独特优势[19]。根据来源差异，小分子药物可分为合成小分子药物、天然产物/衍生物、内源性物质/衍生物、核苷/氨基酸/葡萄糖衍生物等类别。2023至2024年间，共有173种新型小分子药物获批上市，其中42种首创新药（FIC）属于小分子药物。图3展示了这42种FIC小分子药物的化学结构。无论是新型小分子药物还是FIC药物，人工设计合成的合成小分子药物均占据最大比例（76.4%）。天然产物（6.3%）与内源性物质（8.6%）同样是FIC药物研发的重要来源，部分生物大分子的小分子单体（8.6%）则推动了包括葡萄糖、氨基酸及核苷衍生物在内的两类FIC小分子药物的开发（图2）。统计数据显示，多数药物是通过理性药物设计与分子筛选技术发现的。图2. 新型小分子药物与首创新分子药物的比例及分类。环形图展示了新型小分子药物的比例与分类，不同半径的饼图则呈现首创新分子药物的比例与分类。小分子药物主要包括合成小分子药物、内源性物质/衍生物、核苷/氨基酸/葡萄糖衍生物以及天然产物/衍生物。在42种首创新分子实体（FIC）小分子药物中（图3），吲哚类药物iptacopan（Fabhalta）是一种FIC补体因子B抑制剂[22]，也是首个获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人口服单药疗法[23]。针对PNH的治疗，C5抑制剂（如eculizumab单抗和ravulizumab单抗）虽代表先进治疗策略，但受限于患者对eculizumab单抗的不完全应答——这源于骨髓红系造血反应不足、残留血管内溶血及反复发作的血管外溶血（EVH）[24]。作为近端补体通路抑制剂，iptacopan在C3b介导的血管内溶血和终末补体通路介导的EVH中均展现出显著疗效[25]。相较于既往静脉注射的eculizumab单抗/ravulizumab单抗或皮下注射的pegcetacoplan，该药物突破了PNH患者持续性溶血性贫血的治疗困境，提供了口服给药选择[22]；其治疗成本亦低于部分抗C5治疗方案[25]，有效减轻患者经济负担。2024年获批的FIC因子D抑制剂danicopan（Voydeya）与iptacopan适应症相同，需特别指出的是，因子D位于iptacopan作用靶点因子B的上游[26]。不同于iptacopan，danicopan作为氨基吡啶衍生物[27]，经FDA批准用于PNH成人患者EVH的C5靶向抗体附加治疗。与C5靶向抗体单药治疗相比，danicopan联合C5靶向抗体可有效控制EVH，并拓宽补体通路的治疗靶点覆盖范围[28,29]。图3. 42种FIC小分子药物的化学结构杂环化合物futibatinib（Lytgobi）是一种首创性FIC共价成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂[30,31]，由日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准用于治疗癌症化疗后进展的不可切除性FGFR2融合基因阳性胆道癌。FGFR信号通路与细胞增殖、凋亡、迁移及分化密切相关，抑制该通路已成为癌症治疗的有效策略[32]。该药物作为首个被发现可不可逆结合FGFR1-4的共价FGFR抑制剂[32]，已针对多种癌症类型进入临床开发阶段[33]。值得注意的是，尽管目前有多种可逆性FGFR抑制剂处于研究阶段，但均已观察到获得性耐药现象[33-35]。Futibatinib凭借其共价不可逆抑制机制及较低的获得性耐药易感性，于2023年脱颖而出获批上市[33]。除对胆道癌的疗效外，该药物还对具有10种不同类型FGFR1-4异常的7种其他肿瘤类型显示治疗作用[33]，因此有望拓展至更多疾病的治疗领域。在源自天然产物、内源性物质或某些生物大分子小单体的FIC小分子药物中，桦木三萜（Filsuvez）[36]——其活性成分属于天然产物[37]——已获FDA批准用于治疗6个月及以上儿童及成人患者的营养不良型和大疱性交界性表皮松解症（EB）相关创面。FDA还批准了一线治疗药物palovarotene（Sohonos）[38]，这是一种二苯乙烯类化合物[39]，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的成人和儿童患者（女性≥8岁，男性≥10岁），以降低新发异位骨化体积。FOP的发病机制涉及激活素A受体I型（ACVR1）/激活素样激酶2（ALK2）基因的功能获得性突变[40]。激活素A与突变型ACVR1结合后，可激活下游SMAD家族成员1/5/8（SMAD1/5/8）信号通路，进而诱发软骨形成[41,42]。该药物通过靶向视黄酸受体γ有效阻断软骨形成过程，从而抑制异位骨化[42]。但需注意其具有明确的胎儿致畸性，并可能影响儿童生长发育[42]。FDA批准的首个Rett综合征[43]治疗药物trofinetide（Daybue）[44]是一种脑内源性三肽类似物（甘氨酰-脯氨酰-谷氨酸衍生物）。FIC药物牛磺罗定与肝素复方制剂（Defencath）[45]同样获得FDA批准，其中活性成分牛磺罗定是氨基酸牛磺酸的衍生物，作为广谱抗菌剂可通过破坏微生物细胞壁完整性[46]及抑制其与哺乳动物细胞粘附[47,48]，用于治疗导管相关血流感染。Imetelstat（Rytelo）作为FDA批准的首个且唯一寡核苷酸端粒酶抑制剂[49]，其13聚体核苷酸序列能与人端粒酶RNA组分互补结合，通过竞争性抑制导致端粒逐渐缩短并引发细胞死亡[50]。该药物适用于低危至中危-1型骨髓增生异常综合征（MDS），其III期临床试验证实可诱导持续的红细胞输注独立性（RBC-TI），这一机制优势确立了该药物的治疗价值[51]。总体而言，2023至2024年间获批的81种首创新药（FIC）中，有42种（51.9%）为小分子首创新药。具有悠久研发历史和成熟用药经验的小分子药物，仍是推动首创新药研发的重要动力。除对发病机制的深入研究与观察外，小分子药物开发来源正日趋多元化，为首创新药研发持续注入创新活力。抗体药物已成为FIC药物领域的新生力量根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，生物制品通常是用于诊断、预防、治疗及治愈疾病的大型复杂分子[52]。近年来，各类副作用较少[53]的大分子药物发展迅猛，包括抗体、酶替代疗法、激素疗法、核酸疗法和疫苗等，这些药物在多种重大疾病治疗中发挥着关键作用：例如疫苗应用于传染性疾病，酶替代疗法或激素疗法用于治疗酶缺乏或激素缺乏相关疾病，其作用机制与小分子药物存在显著差异。在新型大分子药物中，抗体/抗体偶联药物（ADC）类别占比最高（40.0%），在39种FIC大分子药物中，有16种属于抗体或ADC类药物（图4）。抗体药物可表现为单克隆抗体、双特异性抗体及抗体偶联药物等多种形式[54]。此外，另有23种首创新药归属于其他大分子药物类别，包括多肽类、酶类、疫苗类及核酸类疗法（图4）。图4. FIC大分子药物的比例及分类  新型大分子药物的比例分类及首创大分子药物的数量与类别分布。新型大分子药物主要分为抗体/抗体偶联药物（ADC）、疫苗、核酸疗法、酶制剂、细胞疗法、多肽类、因子类、激素类、细胞因子、干扰素及其他类别。 在16种首创新药（FIC）抗体药物中，经欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的塔奎妥单抗（Talvey）是一种靶向G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）与T细胞表面免疫调节膜蛋白CD3的双特异性抗体，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）[56,57]。该药物与首个双特异性抗体teclistamab展现出相似的疗效特征和持续应答时间[58]，同时拓展了T细胞募集双抗的已验证靶点清单[59]。人源化免疫球蛋白（Ig）G4单抗pozelimab是FDA批准用于治疗CHAPLE疾病的首创新药[60]。该疾病由补体调节蛋白CD55的基因缺失引起。在此批准前，超说明书使用依库珠单抗可改善该疾病症状，但对医疗基础设施薄弱和资源受限地区的患者而言，每两周静脉输注该药物存在显著挑战[61]。靶向补体蛋白C5的pozelimab是目前该疾病患者唯一获批的皮下注射制剂[61,62]。首个靶向claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab-clzb（Vyloy）于2024年获得美国FDA批准上市。该药物联合含氟尿嘧啶和铂类化疗方案，适用于治疗CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。Claudin 18.2是CLDN18基因编码的两种亚型中的第二种亚型。与大多数作用于细胞膜表面靶点的靶向治疗药物不同，claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，通常表达于非恶性胃上皮细胞的细胞旁间隙[6,63]。该药物的获批不仅拓展了肿瘤治疗策略的范畴，更激励研究者探索更多潜在治疗靶点[6]。在其他23种大分子FIC药物中，江苏豪森药业研发的合成肽类药物pegmolesatide（Saint Luolai）[17]适用于两类成人慢性肾脏病（CKD）贫血患者：未接受促红细胞生成刺激剂（ESA）治疗且未进行透析的患者，以及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗且进行透析的患者[64,65]。自模拟EPO的肽类药物培格司亭因致命性过敏反应撤市后[66,67]，特异性ESA培莫沙肽取得了重要进展。其优势包括采用不含防腐剂的单剂量西林瓶包装及皮下给药途径[68]。该药物为每月给药一次的长效制剂，与现有EPO受体激动剂阿法依泊汀相比，在疗效和安全性方面均显示非劣效性[68-70]。Velmanase alfa-tycv（Lamzede）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷贮积症（AM）非中枢神经系统（CNS）表现的长期酶替代疗法[71]。AM是一种由甘露糖苷酶α类2B成员1（MAN2B1）基因突变引起的罕见遗传性内分泌代谢疾病[72]。造血干细胞移植曾是该病的治疗手段，但对部分患者疗效不稳定，且可能导致表达性语言障碍和听力缺陷[73]。Velmanase alfa-tycv酶替代疗法可降低血清寡糖水平，改善患者听力和生活质量，现被视为标准治疗方案[73]。Arexvy是首个针对60岁以上呼吸道合胞病毒（RSV）感染患者的疫苗，于2023年6月获欧洲EMA批准[74]。该疫苗对RSV感染引起的下呼吸道疾病（LRTD）老年患者具有临床获益。另一款RSV疫苗Abrysvo[75]于2023年8月获EMA批准，其独特之处在于成为首个用于孕妇群体以预防婴儿RSV感染的疫苗[76]。值得注意的是，这两款RSV疫苗亦在美国和日本获批，惠及更广泛患者群体。百健与Ionis合作开发的first-in-class基因疗法tofersen（Qalsody）于2023年获美国FDA加速批准，用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变相关的肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）[77]。2024年，该药物相继获得中国NMPA和EMA对相同适应症的批准。约2%的成年患者携带导致罕见病的SOD1基因突变。78 Tofersen作为反义寡核苷酸（ASO）药物，可与突变SOD1 mRNA结合形成复合物，经RNase H酶识别并切割[78]，从而抑制该罕见病进展。这是首个针对SOD1-ALS的基因疗法[79]，为该疾病提供了有效治疗手段[80]。随着生物技术的进步，大分子药物的研究方法日趋完善，新型大分子药物正被越来越多的患者所接受。大分子药物在首创新药（FIC）研发中具有独特优势，例如疗效更佳、不良反应较少以及作用机制特殊。在39个FIC大分子药物中，抗体药物占据主导地位，其中16个为获批的FIC药物。其余23个FIC大分子药物属于其他类型，这也表明FIC大分子药物正持续呈现多元化发展趋势[81,82]。此外，根据美国FDA既往数据，2011-2014年、2015-2018年和2019-2022年期间获批的FIC抗体/抗体偶联药物（ADC）数量分别为7个、20个和17个[1]。2023年1月至2024年10月期间已有8个药物获批，这一数字达到2019-2022年总获批量的半数，并超过2011-2014年期间的总和。这些数据表明抗体/ADC药物已成为FIC药物研发的新生力量。我们相信大分子药物未来将为患者提供更有效、更安全的治疗选择。癌症是FIC药物的主要适应症我们随后对2023年和2024年获批新药的疾病分布进行了分析。值得注意的是，这些药物的适应症广泛分布于17个疾病领域，其中2023年和2024年排名前两位的疾病领域均为癌症/肿瘤（272种药物，占比25.8%）和神经系统疾病（152种药物，占比14.7%）（图5A）。首创新药（FIC）的获批情况与新药整体分布相似。癌症/肿瘤是FIC药物最常见的靶向疾病（18种药物），血液疾病位列第二（12种药物），传染病排名第三（9种药物）（图5B）。图5. 药物适应症（疾病靶点）分布情况  (A) 2023年与2024年获批新药及首创新药（FIC）在不同疾病领域的数量统计。 (B) 获批药物中针对癌症/肿瘤适应症的占比情况。若获批药物包含首创新药适应症，则以棕色标注。(C) 获批药物中针对各类神经系统疾病适应症的占比情况。若获批药物包含首创新药适应症，则以棕色标注。作为一种全球性的重大公共卫生问题[83-86]，癌症/肿瘤在所有疾病领域中占比最高[87-89]。在用于癌症/肿瘤治疗的所有药物中，针对肺癌（17.7%）、淋巴瘤（11.0%）和乳腺癌（10.6%）的治疗药物占据主导地位。首创新药（FIC）主要分布于乳腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及肺癌等领域（图5B）。尽管某些癌症/肿瘤类型的获批药物数量少于肺癌、淋巴瘤或乳腺癌，但在神经胶质瘤、黑色素瘤和结直肠癌等疾病领域仍可见首创新药获批。这一现象可能预示着这些疾病正受到日益增长的关注。在癌症/肿瘤领域的药物中，γ-分泌酶抑制剂nirogacestat（Ogsiveo）作为首创新药获得美国FDA批准[90]，用于治疗硬纤维瘤。该疾病是一种具有高复发率的罕见病，在nirogacestat获批前长期依赖手术治疗[91]。临床研究显示，nirogacestat不仅疗效显著且不良反应轻微，为患者提供了有效的治疗选择[92]。死亡受体4/5（DR4/5）激动剂aponermin联合沙利度胺与地塞米松治疗方案，首次在全球范围内获得中国国家药品监督管理局的上市许可[93]。在多种癌症中，DR4/5通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）激活，进而诱导细胞凋亡[94]。该药物实质上是一种重组环状置换型人源TRAIL[93]，相较于天然TRAIL具有更高的稳定性与更强的抗肿瘤活性[93]。当前尽管已有数种药物获批，多发性骨髓瘤对多数患者仍属不可治愈疾病[95]。aponermin的获批不仅为该疾病治疗提供了新策略，更证实了靶向TRAIL信号通路的可行性[96]。2024年，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得新突破。我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了全球首创新型双特异性单克隆抗体ivonescimab上市，该药物同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与血管内皮生长因子（VEGF）-A，适用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者[97]。作为创新疗法，该药物在三期临床试验中联合化疗方案显著延长了无进展生存期，其疗效优势相较于PD-1抑制剂帕博利珠单抗亦得到验证[98,99]。该药物还能规避VEGF抑制剂与检查点抑制剂相关的部分不良反应[99]。获批药物的第二大疾病领域为神经系统疾病，其中主要适应症为注意力缺陷多动障碍（ADHD）（13.8%）、癫痫（11.2%）和阿尔茨海默病（AD）（9.9%）。首创新药（FIC）还分布于阿尔茨海默病（AD）、偏头痛、癫痫、硬化症等疾病领域（图5C）。该领域共有8个FIC药物获得上市许可（图5A）。偏头痛（4.6%）和杜氏肌营养不良症（2.6%）等神经系统疾病的获批药物相对较少，因此这些FIC药物可能推动相关疾病领域的新发展值得关注。在8个相关FIC药物中，omaveloxolone（Skyclarys）获得FDA批准上市，这被视为Friedreich共济失调（FA）治疗领域的重大里程碑，对罕见神经系统疾病领域具有突破性意义[100-102]。该药物是FDA批准的首个治疗罕见严重神经退行性疾病FA的疗法。该疾病由frataxin（FXN）基因内含子GAA重复序列扩增引起，导致frataxin蛋白水平降低及活性氧（ROS）产生[100]，进而损伤神经系统[103]。该药物通过作用于核因子E2相关因子2（NRF2）通路[100]，抑制泛素E3连接酶KEAP1（Kelch样ECH关联蛋白1）的激活——该蛋白调控NRF2的降解，从而促进新生成NRF2的积累，改善氧化应激和炎症应激，延缓疾病进展[104]。癫痫是一种因神经元活动异常导致患者反复发作的脑部疾病[105]，全球患者超过7000万人[106]。欧洲药品管理局批准Ztalmy（活性成分ganaxolone）作为孤儿药[107]，用于治疗2至17岁患有细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD）患儿的癫痫发作[108]。该药物作为首创新药类固醇激素类似物，可产生神经活性A型γ-氨基丁酸（GABAA）受体变构调节作用[109,110]，其特点在于既无类固醇激素活性，又能同时结合突触和突触外GABAA受体[109]。这一机制特征使其相较于仅作用于突触GABAA受体的苯二氮䓬类等调节剂具有显著优势[111-112]。Ganaxolone敏感的突触外γ-氨基丁酸A型受体能够在长时间癫痫发作期间维持功能性活动[112]。神经系统疾病的负担仍然十分沉重[113]，而新上市的药品将为改善神经健康提供更多治疗策略。在血液及传染病领域，共有21种首创新药获批（图5A）。其中，促红细胞成熟首创新药luspatercept（Reblozyl）获得日本PMDA批准用于骨髓增生异常综合征相关贫血治疗。该药物亦是美国FDA批准用于该适应症的首个治疗方案[114,115]。Ⅲ期临床试验显示其具有持续疗效且安全性良好[116]。值得注意的是，该药物将通过降低红细胞输注需求及提升血红蛋白水平使日本患者获益[116,117]。Chikungunya活疫苗（Ixchiq）为全球首个chikungunya疫苗[118]。Chikungunya是由蚊媒传播的病毒感染性疾病，过去15年间全球报告病例约500万例，已在100多个国家出现流行，尤以非洲、东南亚和南美洲为甚[119]。该疫苗填补了该疾病预防领域的空白，满足了迫切的临床需求[120,121]。药物适应症的分类有助于我们理解药物研发的关键领域，并促进某些疾病治疗现状的更新。根据我们的统计数据显示，癌症是首创新药（FIC）的主要适应症领域。尽管用于治疗神经系统疾病的FIC药物数量不占主导地位，但该领域获批药物数量位居第二，这表明该领域部分疾病仍存在未被满足的临床需求，亟待突破性进展。我们预期未来获批的FIC药物将覆盖更多适应症，特别是目前治疗选择匮乏的疾病[122]，如Rett综合征、硬纤维瘤和范可尼贫血（FA）等。激酶仍是FIC的关键靶点理想治疗靶点往往反映疾病的发生机制。药物靶点分类是对已获批药物作用机制的持续解析，这将促进疾病治疗。2023至2024年获批药物涵盖免疫相关蛋白、受体及其配体、酶、离子通道、因子和转运体等多类靶点，凸显了通过作用于多样关键靶点探索新型疗法的持续努力。在所有靶点中，酶类（330种药物，占获批靶向药物的36.5%）和激酶（148种药物）位居前列（图6A、6B）。FIC的靶点分布与获批药物相似，酶类是最常见的FIC药物靶点（26种药物），其中激酶在获批FIC药物数量上居首（11种药物）（图6C）。激酶作为蛋白质磷酸化调节剂，参与多种生物学功能和疾病机制[123]。首个蛋白激酶B（AKT）抑制剂[124]——阿斯利康的capivasertib（Truqap）获FDA[125]批准联合氟维司群，用于治疗伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌[126]成人患者。AKT是一种具有AKT1、AKT2和AKT3三种亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，最早于1977年被记录并于1991年鉴定[127,128]。Capivasertib作为竞争性抑制剂，通过占据AKT中ATP结合位点抑制所有AKT亚型，从而减弱AKT底物磷酸化并影响细胞生长增殖[129]。图6. 2023年与2024年获批药物的治疗靶点分析  (A) 2023年及2024年获批药物作用于各类靶点的比例分布，以及这些靶点类别中首创新药(FIC)的数量与分布情况。  (B) 针对不同酶类别的药物数量统计。若靶点为FIC药物作用靶点，则以紫色标注。(C) 作用于不同酶类型的FIC药物数量统计。在一类新型高选择性Janus激酶3（JAK3）与肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）双重抑制剂中[16,130]，ritlecitinib（Litfulo）已获得中国国家药监局、美国FDA、日本PMDA及欧盟EMA批准，用于斑秃治疗[131]。JAK3与TEC酪氨酸激酶家族均属非受体型酪氨酸激酶，其抑制作用可调控参与斑秃发病机制的多个信号通路[132,133]，但具体作用机制尚未完全阐明[134]。一项随机双盲、多中心IIb-III期临床试验证实，ritlecitinib对12岁及以上斑秃患者具有良好疗效与耐受性[135]。不同JAK亚型抑制剂可适用于不同疾病领域。2024年，中国国家药监局批准首创新药JAK1特异性抑制剂golidocitinib用于治疗至少经过一线系统治疗后进展或难治的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤[136,137]。JAK1在STAT3磷酸化及活化过程中起关键作用，而JAK-STAT通路激活与T细胞恶性肿瘤密切相关。鉴于作用于其他JAK家族成员的分子存在较大副作用风险，选择性JAK1抑制剂被推定为理想治疗药物。临床试验显示golidocitinib具有优势性的获益-风险特征，这为其最终获批提供了依据[138]。除酶类靶点外，2023至2024年获批药物的作用靶点还涉及多个其他类型。例如，17.4%的获批药物作用于GPCRs，其中包含9个靶向GPCRs的首创新药（图6A）。在这9个首创新药中，内皮素A型受体（ETAR）与血管紧张素II（Ang II）1型受体（AT1R）双重拮抗剂DEARA类药物sparsentan（Filspari）获得加速批准，用于治疗具有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿症状[139]。IgA肾病是一种罕见自身免疫性疾病[140]，其发病机制中AT1R与ETAR的激活与蛋白尿形成相关[141-142]。该药物是FDA批准的首个且唯一用于IgA肾病的非免疫抑制疗法，在保证疗效的同时提升了患者用药依从性[143]。其双靶点拮抗机制相比单靶点拮抗能产生更优的治疗效果[141]，并可能通过抑制血管紧张素转换酶或阻断血管紧张素受体作为蛋白尿的一线治疗选择[143]。此外，FDA还批准了具有新型作用机制的xanomeline与曲司氯铵复方新药（Cobenfy）用于精神分裂症治疗[144]。Xanomeline是M₁和M₄毒蕈碱受体的选择性激动剂，而曲司氯铵为泛毒蕈碱受体拮抗剂[145]。由于对外周毒蕈碱受体的激活作用，xanomeline单药治疗可能引发不良事件[145]；而曲司氯铵因其理化特性无法透过血脑屏障[145]。因此，这两种药物的联用方案既能减轻副作用又具有良好疗效[146]。更值得注意的是，该联合用药方案首次实现了不含D2多巴胺受体阻断活性的抗精神病药物治疗，而阻断D2受体曾是传统疗法的典型作用机制[144]。新治疗靶点的发现是首创药物研发的第一步[147]。分析已获批药物的靶点类型有助于我们理解新治疗靶点的研究趋势。尽管已有多种作用于激酶的药物上市，但在已知激酶中，仅十分之一被验证为癌症治疗靶点[148]，且至少70%的激酶尚未作为药物靶点进行探索[149]。未来仍需开展更多激酶相关研究。除激酶外，G蛋白偶联受体、免疫相关蛋白及核激素受体均是具有重要研究潜力的靶点类别。前景展望2023至2024年间，全球范围内有多款首创新药（FIC）获批上市。美国FDA批准的FIC药物数量最为显著，中国NMPA、欧盟EMA及日本PMDA在FIC药物审批方面亦作出重要贡献。基于FDA 2011-2024年数据统计，2023年1月至2024年10月期间获批的FIC药物数量处于高位[1]，其中小分子FIC药物与大分子FIC药物的获批数量基本持平。值得注意的是，FIC小分子药物与大分子药物广泛分布于更多药物类型中，这反映出传统药物设计与新型生物技术的协同发展与深度融合，有力推动了FIC药物的研发进程。多款FIC药物在癌症等疑难杂症及Rett综合征、多发性骨髓瘤、范可尼贫血等罕见病领域发挥关键作用，成为这些疾病的首选治疗方案或突破性疗法。然而，对于CHAPLE病、硬纤维瘤、阿尔茨海默病等仍缺乏有效治疗手段的疾病领域，尚需持续探索新的治疗方案以解决未满足的临床需求。激酶作为FIC药物研发的重要靶点，其生物学功能及基于激酶的药物设计仍需开展更深入的研究。尽管2023-2024年有多款药物获批，但药物研发领域仍存在巨大的突破空间。例如，许多难治性神经系统疾病仍需要突破性疗法或首创药物。此外，转运蛋白在新获批药物靶点中占比相对较少，因此针对这些潜在靶点的深入研究可能具有重要价值[150]。通过对部分候选药物的分析，2025年神经系统疾病领域可能取得进一步突破。具有潜在首创新药（FIC）特性的seltorexant [151]（适应症为重度抑郁症）及suzetrigine [152]（用于治疗中重度急性疼痛）已在Ⅲ期临床试验中显示出积极结果。从治疗靶点来看，首创DNA拓扑异构酶2抑制剂gepotidacin [153]及首个神经激肽1（NK-1）与神经激肽3（NK-3）受体双重拮抗剂艾elinzanetant [154]正在等待审批，这表明酶类与G蛋白偶联受体（GPCR）在2025年药物审批中或将继续占据主导地位。我们亦期待新靶点类型的探索将推动首创新药问世，并为疾病治疗开辟新途径。首创药物在药物研发领域持续发挥着引领作用。它们不仅显著提升了疾病治疗的有效性，还拓展了药物的新型作用机制，这些突破性进展不仅深化了人类对疾病病理学的认知，更彰显了全球公共卫生水平与生活质量的提升。我们预期药物研发将继续推动创新药物的进一步发展，以覆盖更广泛的疾病谱、惠及更多患者群体。投稿/企业合作/内容沟通：华籍美人（Ww_150525）*添加请注明备注及来意

研究证实细胞表面上的一种 RNA 结合蛋白 NPM1 可以成为治疗急性髓性白血病（AML）和实体瘤的有效、选择性靶点。 2021 年，医学博士 Ryan Flynn 和他的导师 Carolyn Bertozzi 博士领导的一项研究（Cell 2021, DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.023）揭开了生物学的新篇章，描述了细胞表面的一种新型角色：糖基化RNA（glycoRNA）。 近期，Flynn及其同事们扩展了这一发现，他们指出glycoRNA与细胞表面上的RNA结合蛋白形成了高度有组织的簇（Cell 2025, DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.040）。这些簇似乎能调节细胞与其环境之间的交流。 如今，Flynn团队在Nature Biotechnology杂志上展示了这种新发现的首次应用：抗癌。他们证实细胞表面上的一种 RNA 结合蛋白 NPM1 可以成为治疗急性髓性白血病（AML）和实体瘤的有效、选择性靶点。 靶向 NPM1 蛋白 AML是一种进展迅速的血癌，由于它的许多驱动途径对于包括造血干细胞在内的非癌细胞也是必不可少的，因此一直难以在治疗上进行靶向。Flynn说，“这种疾病可能对现有药物不敏感，或者患者过于虚弱，无法服用经典药物，因为毒性太高。” 他和他的同事们将研究重点放在了NPM1上，因为NPM1基因的突变与成人AML有很大关系---大约60%的病例不是由于染色体异常引起的。虽然 NPM1 通常存在于细胞内部，但 Flynn及其同事们发现在恶性AML细胞中，NPM1 出现在细胞表面上。 Flynn说，“与健康细胞相比，白血病细胞表面NPM1的含量高出10倍以上。它在我们研究的几乎所有患者的癌细胞上都有很强的表达。癌变的造血干细胞和健康的造血干细胞之间的差异超过100倍；正常造血干细胞表面几乎没有NPM1。” 由于NPM1是一种表面标志物，因此它很容易用简单的方法检测到，可能为监测患者提供一种方法。但NPM1在细胞表面上的真正好处是，它可以很容易地被广泛使用的试剂（如抗体）靶向。 商业和新的抗NPM1抗体在许多人类和小鼠AML模型中检测csNPM1 通过使用靶向NPM1的单克隆抗体，Flynn及其同事们在多个AML体内模型中发现了强大的抗肿瘤活性，而非癌血细胞和干细胞则幸免于难。在四个独立的白血病小鼠模型中，这些抗体中和了AML，延长了存活时间，且无明显毒性。最令人兴奋的是，它们能有效靶向骨髓样本和小鼠模型中的白血病干细胞。 Flynn说，“这一点至关重要，因为即使AML看似已被根除，少量的白血病干细胞也能使它再生。” 其他癌症呢？ 靶向NPM1的潜在益处可能扩展到其他癌症。Flynn及其同事们测试了 47 个人类和小鼠实体瘤模型，发现大多数模型都不同程度地存在细胞表面 NPM1。小鼠实验表明，靶向细胞表面NPM1的单克隆抗体可能对某些实体瘤有效，包括前列腺癌和结直肠癌。 论文共同第一作者Benson George博士说，“寻找特异性作用于恶性肿瘤但又不影响健康组织的细胞表面靶点是免疫肿瘤学长期追求的目标。许多癌症缺乏已知的分子柄，无法安全地利用它们向免疫系统发出攻击信号。结直肠癌就是一个很好的例子，其发病率正在不断上升。” 论文共同通讯作者Konstantinos Tzelepis说，“新型癌症疗法的开发在很大程度上取决于新型癌症生物学的发现。我很高兴我们的合作发现了一种很有前景的生物技术方法，可用于治疗未满足医疗需求的癌症。我们的目标是更好地理解这些新型抗原，并加快将其转化为新的有效治疗方法。” 在未来的研究工作中，研究人员计划研究AML细胞为什么会将NPM1带到表面，并探索glycoRNA和RNA结合蛋白形成的簇是否包含与癌症有关的其他可靶向分子。 Flynn 说，“我们假设将 NPM1 带到细胞表面在某种程度上对肿瘤有益。这确实是一类新的肿瘤抗原。”（生物谷 Bioon.com） 参考资料： Benson M. George et al, Treatment of acute myeloid leukemia models by targeting a cell-surface RNA-binding protein, Nature Biotechnology (2025). DOI: 10.1038/s41587-025-02648-2.

基于机制的药物发现的关键要看对药物靶点的定义。随着试图将药物反应与遗传变异联系起来，理解分层的临床疗效和安全性，合理解释同一治疗类别中药物之间的差异，并预测药物在差异性患者中的效用，这一定义变得更加重要。然而，无论对于已上市的药物，还是对于发现和开发中的潜在治疗药物，文献中对药物靶点的定义往往很模糊。本综述呈现了一份详细的已批准药物分子靶点图谱。作者整理了总共893个人类和病原体来源的生物分子，1578种美国FDA批准的药物通过这些分子发挥作用。这些生物分子包括667种源自人类基因组的蛋白质，这些蛋白质是治疗人类疾病药物的靶点。对这些药物靶点的分析表明，优势靶点家族在各疾病领域持续占据主导地位，但也显示了新颖的首创（first-in-class）机制的增长，特别是在肿瘤学领域。作者探讨了生物活性类别与临床成功之间的关系，以及人类与动物模型之间、病原体与人类基因组之间直系同源物的存在情况。通过三个独立团队的合作，强调了在准确定义分子疗法靶点方面持续存在的一些挑战，并提出了阐明分子药理学和药物疗效复杂性的惯例。James Black 在2000年有句名言：“发现新药的最佳途径是从旧药开始”。在可行的情况下，对靶向药物作用机制的深入理解持续为药物发现、临床试验以及克服耐药性的努力提供信息。因此，维护一份准确且最新的已批准药物及其疗效靶点,即药物发挥治疗效果所通过的靶点（见专栏 1）的图谱是一项重要的工作，将指导未来的药物开发和创新。专栏 1 | 文章中使用的定义疗效靶点 (Efficacy target)在整篇论文中，使用术语“靶点”来指代药物直接结合并对其治疗效果负责的蛋白质或其他生物分子（如DNA、RNA、肝素和肽）。药物可能也与之结合或被其代谢，但未知对其治疗效果负责的生物分子，不被定义为靶点。尽管 ChEMBL 数据库为多链靶点（如蛋白质复合物）分配标识符，并注释药物结合的亚基（如果已知），但为了便于比较多个数据集之间的靶点注释，此处使用的数字反映了构成这些靶点的单个组分（在大多数情况下是蛋白质），蛋白质复合物的非配体结合亚基（在有足够结合位点注释的情况下）被排除在外。DrugCentral 使用相同的定义，但也要求与生物活性数据的链接。药物 (Drug)此处使用的“药物”定义仅指治疗成分，包括当前（或以前）被美国 FDA 批准（2015 年 6 月之前）用于增强人类健康的所有小分子和生物制剂，以及在世界其他地方批准的抗疟疾药物。术语“药物”不包括显影剂、营养补充剂、防晒霜或疫苗。此外，论文中报告的数字指的是去除药用盐后的母体化合物。识别全球任何地方批准的所有药物是一个极具挑战性的任务，因为涉及的监管机构众多，所需的信息来源多样。此外，信息缺乏也是一个挑战；例如，欧洲药品管理局没有 1995 年之前的批准数据，而日本药品和医疗器械局仅公布了自 2004 年以来的英文版批准药物清单（见“更多信息”）。然而，我们额外识别了一组由其他机构批准但目前未被FDA批准的 1200 多种药物，并在下文中单独讨论了这组药物中的新靶点。前药 (Prodrug)此处使用的“前药”定义指的是一种药物，其给药成分是无活性或仅具有轻微疗效的实体，但一旦进入体内，通过自发或酶催化反应转化为活性成分。据估计，大约 10% 的药物属于这一类。存在不同前药产生相同活性成分的例子（例如，氢化可的松被制成不同的前药，包括氢化可的松琥珀酸钠、戊酸氢化可的松和丙丁酸氢化可的松），也存在前药从单一给药成分产生多种活性成分的例子（例如硫唑嘌呤）。为简单起见，我们将疗效靶点信息分配给无活性的前药（母体），而不是活性成分，而后者才是实际与治疗靶点相互作用的分子。处方信息 (Prescribing information)处方信息是由销售已批准药物的公司提供的一份文件，其中包含关于该已批准药物的、以一致方式呈现的详细信息，包括临床药理学信息，如药物的作用模式。这些信息在 FDA 批准药物的药品说明书（drug label）中提供，可作为 PDF 或结构化产品标签（Structured Product Labelling）格式的标记文档获得。在欧盟，相应的文件是产品特性概要（Summary of Product Characteristics）。ATC 代码 (ATC code)解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）由 WHO 药物统计方法合作中心（WHOCC）分配给药物。ATC 代码根据以下五个级别对药物进行分类：1 级，药物作用的器官或解剖系统；2 级，药理作用；3 级和 4 级，化学、药理和治疗亚组；以及 5 级，特定的单一药物或药物组合。例如，西地那非的 ATC 代码如下：1 级 (G)：泌尿生殖系统和性激素2 级 (G04)：泌尿科用药3 级 (G04B)：泌尿科用药4 级 (G04BE)：用于勃起功能障碍药物5 级 (G04BE03)：西地那非由于 ATC 分类的性质，一种药物可以有多个代码，特别是如果它作用于多个解剖系统；例如，阿司匹林有五个不同的 ATC 代码：B01AC06、A01AD05、N02BA01、N02BA51 和N02BA71。如果一种药物被用作单一产品联合疗法的组成部分，它也可以有多个代码。可以说，首次尝试编制一份确定的靶点清单可追溯到 1996 年，当时Drews 和 Ryser 估算了已批准小分子药物的人类分子靶点数量。从这篇文章及后续分析中，“优势”蛋白质家族的概念开始显现，这些家族在药物发现方面有着持续且成功的历史。2006 年，我们发表了一份药物靶点汇编，并确定当时可用的美国 FDA 批准的靶向药物通过 324 个机制性蛋白质靶点发挥作用。除了公认的可成药家族外，我们分析了优势家族，并额外识别出一个“长尾”，包含成员数量较少的、结构上不相关的多样化蛋白质家族，以及单个蛋白质。现在有几个数据库提供药物-靶点相互作用的数据，每个数据库都有不同的范围和侧重点。第一个是治疗靶点数据库（Therapeutic Targets Database）。DrugBank 是使用最广泛的专业药物信息资源，它将药物映射到据报道能与之结合的蛋白质上，而 SuperTarget是一个基于文本挖掘的直接和间接药物靶点汇编。最近，Rask-Andersen等人对当前药物的状况及其被认为是其在批准适应症中产生疗效的人类靶点，提供了更新的观点。此外，Munos 强调了过去十年中药物类别和靶点创新的趋势，而 Agarwal 等人分析了业界正在追求的药物靶点中的重叠性和独特性。最后，国际基础与临床药理学联合会和英国药理学会（IUPHAR/BPS）的药理学指南数据库（见“更多信息”）也汇编了已批准药物的信息，以及亲和力和选择性数据，并指定了有实验证据支持的主要靶点。Nature Medicine综述:AI药物研发最新进展然而，尽管有各种有价值的在线资源，要获得一份关于已批准药物（涵盖小分子和生物制剂）及其相关的分子疗效靶点（人类和病原体），并按治疗用途组织的、一致且全面的视图仍然是一个挑战。此外，尽管“靶点”的概念对于该领域的研究人员来说是很自然的，但在实践中，将这个靶点概念持续地映射到特定的基因和基因产物上存在相当大的操作困难。专栏 2 | 数据收集和分析方法疗效靶点分配和比较 基于 ChEMBL 21、DrugCentral 和 canSAR（见“更多信息”；DrugCentral 中的信息准确性已与包括 NCATS 药物合集在内的多个来源进行了基准比较的数据内容，编制了一份所有美国 FDA 批准的药物（小分子和生物制剂）以及在世界其他地方批准的抗疟疾药物的列表。该列表进一步分为小分子和生物制剂。在去除药用盐并合并药物列表后，获得了 1419 种独特的小分子药物和 250 种独特的生物制剂。对于每种药物，从当前版本的处方信息中提取疗效靶点，并在处方信息不可用或未报告作用机制的情况下，用科学文献进行补充。在分配疗效靶点时使用了以下指南：从处方信息的“作用机制”描述中识别靶点。如果可用，将治疗靶点分配给该化合物。如果处方信息中的信息含糊不清，则通过文献检索与该药物作用机制相关的出版物进行补充。对于有争议的情况，查阅关于疾病生物学或其他化学相关药物药理学的综述文章，并确定最可能的作用模式。当处方信息中描述的信息与多个亚基或亚型匹配时，通过查看其在疾病相关组织中的表达模式来评估哪个更可能是真正的治疗靶点。如果无法确定特定的亚基或亚型，则将所有可能的都指定为靶点。对于病原体靶点，如果处方信息列出了药物对其有效的多种微生物，则选择一个代表性的，而不是将所有微生物都指定为靶点。如果机制仍不清楚或未知，且文献未提供任何关于分子靶点的结论性信息，则不为该化合物分配任何靶点。所有外部数据集均于 2015 年 6 月检索，并且仅包括在此日期之前获得美国 FDA 批准的药物。数据集之间药物的映射基于每个数据集提供的药物名称和 ChEMBL 21 中的母体药物名称。为了改进映射，还考虑了与每个母体药物名称相关的同义词，以及前药情况下的活性药物名称。数据集之间靶点的映射纯粹基于 UniProt 登录号。。药物到 ATC 代码的映射 对于每种药物，从 ChEMBL21 或 DrugCentral中提取其相应的 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码），并将其分配给其各自的给药成分（如果适用）或母体成分本身。对于 1669 种药物，有 1462 种可以映射到当前的 ATC 代码，其余 207 种被标记为“未分类”。靶点分类 蛋白质靶点分类是使用ChEMBL21 中现有的分类进行的。1 级和 2 级都被归属于每个人类和病原体疗效靶点。为简单起见，所有 1 级标记为“胞质其他”、“分泌型”、“结构型”和“表面抗原”的条目都重命名为“蛋白质其他”。疗效靶点、直系同源物和 ATC 代码映射 人类蛋白质疗效靶点的 UniProt ID 通过 Biomart 映射到 Ensembl 基因 ID 和 Ensembl 蛋白质 ID。从 Ensembl Compara 第 82 版提取了犬（Canis lupus familiaris）、猪（Sus scrofa）、大鼠（Rattus norvegicus）、小鼠（Mus musculus）、斑马鱼（Danio rerio）、果蝇（Drosophila melanogaster）、线虫（Caenorhabditis elegans）和酵母（Saccharomyces cerevisiae）的直系同源物。人类（Homo sapiens）、恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）和大肠杆菌（Escherichia coli）之间的其余直系同源物从 InParanoid 第 8.0 版中提取，并通过 Ensembl 蛋白质 ID 进行映射。病原体蛋白质疗效靶点的 UniProt ID，由一组代表性的大肠杆菌蛋白质组成，用于从 InParanoid 第 8.0 版中提取人类、犬、大鼠、小鼠、斑马鱼、果蝇、线虫、酵母和恶性疟原虫的直系同源物。 每种药物被归类到一个 ATC 4 级类别中，对于每个类别，计算了这些药物的蛋白质疗效靶点的直系同源物。如果在某个 ATC 4 级类别内，并非所有蛋白质疗效靶点都有直系同源物，这将在图 5 的最终图中反映出来，通过对其存在进行着色，以反映在某个物种中具有直系同源物的疗效靶点的百分比。在此，我们综合并基于我们以前的方法，系统地重新编译和全面注释了当前的 FDA 批准药物列表（数据收集和分析的详细信息见专栏 2 和专栏 3）。我们为每种药物从处方信息和/或科学文献中指定其各自的疗效靶点或靶点集。我们强调，即使有了明确定义的疗效概念，在许多情况下，要做出清晰明确的指定仍然存在挑战，特别是在如何处理蛋白质复合物或与多个密切相关的基因产物结合的药物方面。AI+计算化学：从SMILES到3D结构转换的简单教程我们还将每种药物（以及由此产生的靶点）映射到 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码），以此作为获得其标准治疗适应症的一种方式。ATC层级结构根据药物作用的器官或系统、治疗效果、药理作用和化学类别对药物进行一致分类。通过这种映射，我们探索了靶点类别在不同疾病领域的分布情况，并研究了优势靶点家族在投入了发现努力后的成功率。我们还编制了一份标准模式生物的药物靶点直系同源物列表，为更深入地理解物种差异、跨物种药物重定位以及动物模型系统的适用性奠定基础。专栏 3 | 数据分类和分析的附加细节临床成功(Clinical success)基于 ChEMBL20 的数据内容，编制了一份未批准化合物的列表。具体来说，从 ChEMBL20 中检索了所有最高研发阶段不同于 IV 期且已针对人类蛋白质进行过测试的化合物。在此背景下，蛋白质靶点被定义为靶点类型等于以下之一的靶点：“单一蛋白质”、“蛋白质复合物”、“蛋白质复合物组”或“蛋白质家族”。根据检测来源对化合物进行进一步筛选，仅保留其活性谱是从药物化学文献（检测来源等于1）中提取的化合物用于分析，并将其与蛋白质分类 2 级联系起来。去除药用盐后，未批准化合物的总数为382910。计算了与特定蛋白质靶点类别相关的独特化合物数量，并用于获得每个家族类别的测试化合物分布。其 2 级分类为空或未分类的蛋白质靶点被归为一个名为“其他”的单一靶点类别。此外，由于针对这些家族成员测试的化合物数量较少，以下家族也被分组并标记为“其他”：“离子通道TRP”、“离子通道KIR”、“离子通道SUR”、“离子通道RYR”、“离子通道ASIC”、“离子通道IP3”、“离子通道K2P”、“膜受体7tmfz”、“膜受体7tmtas2r”、“Toll样膜受体”、“连接酶”和“氨酰基转移酶”。 使用相同的程序来计算每个家族类别的已批准药物分布。简而言之，所有靶点为人类蛋白质的药物都与其蛋白质分类2 级相联系。去除药用盐后，药物总数为 1,194。计算了与特定蛋白质靶点类别相关的独特药物数量，并用于获得每个家族类别的成功药物分布。抗精神病药 (Antipsychotics)中枢神经系统药物列表是通过结合 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）和美国药典委员会（USP）系统的信息编制的。总之，具有 ATC 3 级代码等于“N05A”且被 USP 系统分类为抗精神病药或精神病用药的药物被认为是抗精神病药。pXC₅₀ 计算 平均效价（pXC₅₀：XC₅₀ 的负对数）值的计算方法如 Gleeson 等人所述，但略有改动。总之，从 ChEMBL 20 中提取了抗精神病药的生物活性数据，并进行筛选以仅包括来自靶点为人类蛋白质且标准化活性类型标记为 Ki,IC50₀,EC50, K50, XC50, AC50 或效价的检测的 XC50 值。在 ChEMBL 数据库中，已将以不同单位报告的活性数据标准化为纳摩尔单位，并将对数数据（如 pKi 和 pIC50）转换为非对数格式。这种标准化使得能够从数据库中提取最大可比的生物活性数据用于此分析。未标准化为纳摩尔单位或报告为“大于”或“小于”的 XC50值被排除。在少数情况下，原始出版物中的靶点信息未指定受体或蛋白质复合物的亚型或亚基。在这些情况下，数据被保留并独立分析，不与明确提及单个蛋白质的数据合并。提取数据后，对同一靶点和化合物记录的 XC50 值进行平均，并转换为 pXC50 值。图像软件 所有图形均使用以下程序的组合制作：R 2.15 、Circos 和Inkscape。定义疗效靶点的复杂性 定义机制性药物靶点集合需要明确的证据，证明药物通过清晰的生物分子伴侣发挥治疗作用。实际上，这种关联并非总是直接了当的。虽然在许多情况下可以注释一个被广泛接受且明确的靶点，但对于其他药物，通常存在分歧或理解随时间发生变化，这随后反映在原始来源之间的差异中。为了应对这一挑战，我们根据原始文献和处方信息重新分配了疗效靶点，并结合了欧洲分子生物学实验室-欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）ChEMBL 数据库、新墨西哥大学 DrugCentral 数据库 和癌症研究所 canSAR 知识库的三个独立策展团队所做的注释。我们定义了一套简单、一致的指南来帮助我们分配治疗靶点（完整的指南见专栏 2）。总的来说，我们不仅仅依据现已广泛可用的生化和药理学数据来分配靶点。尽管可能有证据表明药物以中等甚至高亲和力与多个额外靶点结合，但除非有证据表明它们在药物的治疗效果中发挥作用，否则我们不认为这些是疗效靶点。Drug Discov Today｜小分子药物设计的进步：新方法和新见解例如，抗精神病药被认为主要通过作为多巴胺D2受体（由 DRD2 编码）的拮抗剂，有时作为 5-羟色胺（5-HT；也称为血清素）2A 受体（由HTR2A 编码）的拮抗剂或反向激动剂来发挥其作用。然而，抗精神病药也以纳摩尔亲和力与其他 5-HT 受体亚型以及肾上腺素能、毒蕈碱能和组胺能受体结合。然而，尽管有很多推测和研究，这些额外靶点对抗精神病药治疗效果的贡献尚未得到证实。例如，阿立哌唑，一种“多巴胺-血清素系统稳定剂”，其治疗效果被归因于其作为 D2和 5-HT1A受体的部分激动剂以及 5-HT2A受体的拮抗剂，尽管它也与其他蛋白质相互作用。然而，多巴胺稳定剂 (-)-OSU6162 似乎以中等（微摩尔）亲和力占据纹状体D2/D3受体的一个亚群，这表明例如D2受体占有率和组织特异性（纹状体核）之间的特定相互作用可能更具治疗相关性。因此，除 D2和 5-HT2A受体外的其他靶点尚未被注释为抗精神病药物的疗效靶点。一种药物对替代靶点具有高亲和力，或者同一类别的不同药物具有差异化的靶点结合谱，这对于开发下一代药物可能很重要。好用的虚拟筛选小分子库另一个挑战是如何为据报道具有广泛机制效应的药物分配靶点；这类药物的例子包括毒蕈碱受体拮抗剂、电压门控钾通道阻断剂和广谱 β-内酰胺类抗生素。对于这些药物，一种可能的解决方案是列出第一种情况下的 5 种毒蕈碱受体，第二种情况下可能形成电压门控钾通道的 4 种 α-亚基，以及第三种情况下，从药物有效的所有细菌物种中挑选出所有的青霉素结合蛋白（PBPs）。然而，在人类靶点的情况下，也可以根据选择性数据或表达数据选择一个更受限制的子集。对于病原体靶点，可以选择一个代表性的病原体物种，并且仅将该物种的生物分子或细胞组分指定为药物靶点。对于证据不足以确定哪些亚基或家族成员起关键作用的靶点，我们列出了所有可能的蛋白质。例如，所有用于治疗支气管痉挛的抗毒蕈碱药物都被分配了毒蕈碱乙酰胆碱受体 M₃（由 CHRM3 编码）作为其疗效靶点，因为这种毒蕈碱受体在气道中的表达水平最高，并负责支气管收缩。然而，有证据表明 M₁和 M₂受体不能被明确排除；例如，M₁受体负责人类的支气管收缩，而组织表达数据似乎表明 M₂受体可能同样参与其中。对于广谱抗菌药物，大肠杆菌被选为 ChEMBL 中的代表性物种。因此，所有广谱 β-内酰胺类抗生素都与来自大肠杆菌的七种 PBP 相关联，尽管很明显并非所有 PBP 都是所有 β-内酰胺类药物在所有物种中的靶点。然而，在 DrugCentral 中，易感病原体物种是根据报告为针对明确定义的病原体的最低抑菌浓度的抗菌数据来指定为靶点的。例如，非那沙星（finafloxacin）一种被批准用于治疗由铜绿假单胞菌和/或金黄色葡萄球菌引起的耳炎的氟喹诺酮类药物，被注释为同时靶向这两种物种。ACS Med Chem Lett｜现代药物研发中的计算应用和工具汇总有了最低抑菌浓度和物种数据，微生物学家可以比较抗生素的效价和易感性，这两者都是抗生素疗效的重要方面。这种策略与 ChEMBL 注释分子靶点的方法是互补的；例如，所有氟喹诺酮类药物都被注释为大肠杆菌DNA 促旋酶抑制剂。DrugCentral 的方法侧重于微生物而不是细菌蛋白质靶点，因为没有明确证据表明该抗菌药物在其他物种中也有效。此外，细菌具有局部特异性，即有些偏好结肠（例如大肠杆菌），而有些则偏好鼻咽窦腔、肺、肾或皮肤。抗生素针对不同的感染有不同的处方。这种差异使得靶点分配更加复杂，因为特定的抗生素可能通过主动转运进入某个组织（感染所在处），而其他抗生素则可能不会。此外，感染会导致组织反应不同。例如，细菌性脑膜炎使血脑屏障通透性增加，从而能够使用那些通常不穿过该屏障但在这种感染中有效的抗生素。这种与病理相关的现象在分子水平上更难解释。Nat Rev Drug Discov｜21世纪FDA批准癌症疗法的趋势肿瘤学是一个进一步说明定义疗效靶点挑战的治疗领域。分配给 ATC 类别 L01（抗肿瘤药）和 L02（内分泌治疗）的 FDA 批准药物可大致分为三组。第一组是靶向人类 DNA 和/或 RNA 的细胞毒性药物，例如铂类化合物。第二组是至少部分通过蛋白质靶点起作用的细胞毒性药物，例如 DNA 聚合酶、DNA 拓扑异构酶和蛋白酶体抑制剂。最后，第三组中的药物通常被认为是靶向治疗药物，例如激酶抑制剂。然而，将药物归入第三组而非第二组因观察到的靶向谱而变得复杂。例如，拓扑异构酶抑制剂对其靶点具有选择性，但毒性很高。相反，一些激酶抑制剂抑制广泛的正常功能的激酶及其相关通路，并且在临床上已报道了对这些药物的不良反应。分配癌症药物疗效靶点的另一个挑战是激酶抑制剂数量的迅速增长（截至 2016 年 6 月，全球已批准 37种小分子蛋白激酶抑制剂）。最初的临床假设可能基于特定基因（例如，表皮生长因子受体（EGFR））的改变，但最终上市的药物可能抑制广泛的激酶靶点，其中大多数在失调通路之外起作用——尽管激酶信号通路在癌症中很大程度上是相互连接的。例如，凡德他尼（vandetanib），被批准用于治疗转移性甲状腺髓样癌，抑制致癌基因 RET 的激酶产物，该基因在许多甲状腺髓样癌患者中发生突变。凡德他尼还抑制其他具有相互连接通路的激酶，例如 EGFR 和血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路。激酶铰链区结合骨架和氢键形成特征事实上，处方信息通常在描述药物作用机制的部分列出大量靶点，而关于单个靶点重要性的确定性通常只有在药物与伴随诊断测试（见“更多信息”）一同获批时才能获得。然而，与上述 D₂受体拮抗剂的情况相反，处方信息中列出的与药物结合的激酶通常作用于相互关联的通路；因此，我们有机制上的理由怀疑它们参与了药物的疗效。因此，我们试图将所有可能对观察到的药物疗效有贡献的蛋白质都纳入我们的药物靶点列表，并且这个列表会随着我们对药物作用理解的提高而改变。使用这些指南，最终的分配仍然需要大量的策展工作。例如，对于 2009 年批准的抗心律失常药物决奈达隆（dronedarone），FDA 标签指出它具有属于所有四个Vaughan-Williams 分类的抗心律失常特性，并且其作用机制是“未知的”。这一陈述意味着在分子水平上，它可能具有调节钠通道（I 类）、β-肾上腺素能受体（II 类）、电压门控钾通道（III 类）和 L 型钙通道（IV 类）的能力。最近，通过 HCN（超极化激活的环核苷酸门控）通道（有四种亚型，HCN4 是在窦房结中表达最丰富的形式）阻断 If 电流（起搏电流）被认为是决奈达隆产生心动过缓效应的主要机制，而不是调节 L 型钙通道或 β-肾上腺素能受体。值得注意的是，最近批准的心脏药物伊伐布雷定（ivabradine）也通过 HCN 通道阻断 If 电流。然而，决奈达隆的研究并未排除钠通道或电压门控钾通道在药物整体疗效中的作用，而是纯粹关注其心动过缓效应。其他研究进一步表明，抑制内向整流钾通道（特别是 Kir2.1）可能有助于决奈达隆的抗纤颤疗效。最近的一篇综述 明确指出，决奈达隆具有多种抗心律失常作用，并且作用机制复杂，可能或多或少地涉及许多不同的靶点类别。蛋白质数据库大全这种复杂性反映在其他数据库中对该药物注释的多样性上。例如，Rask-Andersen 等人为决奈达隆指定了一个电压门控钾通道（KV11.1；由 KCNH2 编码）和两个肾上腺素能受体作为靶点，而治疗靶点数据库仅列出KV1.5（另一种电压门控钾通道）作为靶点。DrugBank 共列出了决奈达隆的 18 种蛋白质（肾上腺素能受体、钠和钾通道以及 L 型钙通道），但都标记为“药理作用未知”，因为对其策展人而言，它们的治疗作用不确定。最后，IUPHAR/BPS 药理学指南数据库不包含决奈达隆的任何主要靶点信息（或结合亲和力数据），尽管它确实描述了其机制涉及肾上腺素能受体以及钠、钾和钙通道。截至 2016 年 1 月，这些资源中没有一个将 HCN 通道注释为决奈达隆的靶点，尽管这一特定信息已在几年前发表，并且至少有一篇专门针对决奈达隆的后续综述 同意 HCN 通道阻断可能是一个重要的作用机制。决奈达隆的复杂案例凸显了我们的注释只是代表当前知识的一个快照。随着更多实验的进行和对药物机制认识的增加，我们将继续在ChEMBL、DrugCentral和canSAR数据库中策展和更新我们的分配。这种复杂性也是网络药理学概念的核心——即药物作用通常需要几个同时存在的不同干预点。在实践中，究竟有多大比例的药物绝对需要结合多个靶点才能发挥疗效，还有待观察。表 1 | FDA 批准药物的分子靶点药物靶点类别总靶点数小分子药物靶点数生物制剂药物靶点数总药物数小分子药物数生物制剂药物数人类蛋白质6675491461,194999195病原体蛋白质18918472202155其他人类生物分子28922986335其他病原体生物分子97479718该列表还包括在世界其他地方批准的抗疟疾药物。药物、靶点和治疗领域 将来自ChEMBL、DrugCentral和canSAR 数据库的靶点注释相结合，提供了一套统一的药物疗效靶点。通过这种方法，我们确定了667个独特的人类蛋白质疗效靶点和 189 个病原体蛋白质疗效靶点（表 1）。使用 ChEMBL 的层级靶点分类系统，我们接着检查了人类蛋白质靶点如何分布到同源家族中，并确定了最富集的家族。视紫红质样 G 蛋白偶联受体（GPCRs；也称为7TM1）、离子通道、蛋白激酶和核激素受体被认为是优势家族，因为它们单独就占了所有人类蛋白质靶点的 44%（GPCRs：12%；离子通道：19%；激酶：10%；核受体：3%）。此外，由于每个靶点的已批准药物数量不同，这些优势家族负责了 70% 的小分子药物的治疗效果（GPCRs：33%；离子通道：18%；激酶：3%；核受体：16%）。图 1 | 主要蛋白质家族作为药物靶点。 a | 按基因家族划分的人类药物靶点分布（左）和按靶向这些家族的药物比例划分的分布（右）；四个家族的历史主导地位显而易见。b | 优势蛋白质家族类别的临床成功。 ChEMBL 20 中未批准化合物（从药物化学文献中提取，具有针对人类蛋白质靶点的生物活性测试）按家族类别的分布，以及已批准药物（小分子和生物制剂）按人类蛋白质家族类别的分布。7TM：七次跨膜家族；GPCR：G 蛋白偶联受体；LGIC：配体门控离子通道；NTPase：核苷三磷酸酶；VGIC：电压门控离子通道。蛋白激酶的药物和靶点比例之间存在巨大差异，这是因为小分子激酶抑制剂典型的广泛多重药理作用，而核受体则情况相反。定向蛋白激酶抑制剂领域在我们最初的 2006 年出版物 中被强调为一个新兴的靶点类别，这一趋势显然仍在继续。其余的人类蛋白质疗效靶点大多是不相关的酶。对于生物制剂而言，分泌型或表面抗原蛋白是最重要的靶点类别。考虑到高分子量药物在体内的分布受到高度限制，这一结果符合预期。在我们的分析中，每个靶点的药物数量和每个药物的靶点数量值得注意。通过简单平均，我们得到每个靶点对应两种药物的数字。然而，这个结果是对复杂药理学的过度简化。一些靶点为选择性药物提供了丰富的土壤，例如糖皮质激素受体（有 61 种已批准药物），而另一些则属于相反的类别，例如激酶抑制剂，其中少数药物作用于许多靶点，从而对这些药物的整体药理反应做出贡献。另一个关键的发展趋势是单克隆抗体疗法，它们通常对单一基因产物具有高度特异性。这与小分子药物形成对比，后者与多个靶点相互作用（多重药理作用）更为常见。激酶抑制剂提供了一些最著名的多重药理作用例子，因为它们的生物活性在药物发现和开发过程中通常会针对许多激酶（以及其他靶点）进行分析。高通量（体外）检测技术的引入使得这种分析成为可能。然而，对于大多数在 1990 年之前批准的药物，这种类型的靶点分析并非系统性的；因此，我们理解靶点家族内部和外部多重药理作用的能力是近年来的努力。从片段到先导化合物的成功案例成功“成药”的蛋白质家族的高度偏向性分布也反映在检查 ChEMBL 数据库中靶点类别水平的生物活性数据分布偏向上（图 1b）。ChEMBL 是一个开放获取的大规模生物活性数据库，包含从药物化学文献中手动提取的信息以及来自美国采用名称（USAN）申请的数据。因此，ChEMBL 提供了一个对药物发现的先导化合物优化阶段小分子化合物的无偏见反映。数据的基于蛋白质家族的组织方式使得能够在靶点家族水平上详细检查临床开发过程中的损耗（具体来说，可以识别出有效的先导化合物，但这些化合物随后可能在临床开发中失败）。按家族汇集数据可以进行更稳健的统计分析，并减少特定靶点对分析的影响。如图 1b 所示，很明显，在视紫红质样 GPCRs 上的发现阶段投入，至少到目前为止，一直持续获得回报，因为已批准药物的比例略高于 ChEMBL 中靶向该家族成员的化合物比例。在核受体、电压门控离子通道（VGICs）、各种还原酶、电化学转运蛋白和配体门控离子通道（LGICs）中也发现了同样的相对富集（或在临床开发中的存活率）。Nature评论｜AlphaFold被认为是药物发现的下一件大事，事实果真如此吗有趣的是，就核受体而言，近年来没有出现属于该家族的新疗效靶点，尽管有些目前正在试验中。对于蛋白激酶和蛋白酶，投资回报则呈现相反的趋势。然而，对蛋白激酶作为药物靶点的兴趣是最近才出现的，许多潜在的激酶导向药物仍在积极的临床开发中。对于已被广泛探索且损耗率高的家族——例如，胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶——这些数据支持了该家族平均而言固有成药性较低的可能性。这个简单的数据驱动分析中的其他例子指向了某些情况下特定靶点的损耗；例如，超过 40 种丝裂原活化蛋白激酶 p38α（也称为 MAPK14）抑制剂已进入临床试验，但通常仅进展到或停滞在 II 期试验。表 2 | FDA 批准药物的治疗领域ATC 类别治疗领域小分子药物数量生物制剂药物数量A消化道及代谢系统15832B血液及造血器官3328C心血管系统2005D皮肤科用药1415G泌尿生殖系统945H激素系统4431J全身用抗感染药19410L抗肿瘤及免疫调节剂14267M肌肉骨骼系统626N神经系统2391P抗寄生虫产品、杀虫剂和驱避剂381R呼吸系统1184S感觉器官14311V各种3012U未分类15651该列表还包括在世界其他地方批准的抗疟疾药物。ATC，WHO 解剖学治疗学化学分类系统。为了深入了解按疾病领域的药物创新模式，我们将靶点与其对应的药物联系起来，然后将药物与其 ATC 代码联系起来。每个治疗领域的小分子和生物制剂药物数量见表 2。然后，我们根据其全球或 FDA 批准年份将药物按 ATC 3 级代码分组。如图 2 所示，靶向心血管系统（C 类）或皮肤病系统（D 类）的药物的成熟度是显而易见的。相比之下，图 2 也说明了肿瘤学和免疫学领域（L 类）的近期创新，以及抗寄生虫药类（P 类）近期进展缺乏和可用药物数量少的情况。在靶点家族水平上进行的类似分析显示，与通过核受体或离子通道起作用的近期批准药物数量相比，近期批准的调节激酶的药物数量更多（图 3）。具体来说，自 2011 年以来，已有 20 种蛋白激酶抑制剂获得 FDA 批准，占所有激酶调节药物的 28%。如果在分析中仅考虑小分子药物，这个比例会更高，因为生物制剂，如胰岛素衍生物（主要在 1990 年前批准），构成了激酶调节药物的相当一部分（尽管这些生物制剂不与通常用于定义家族成员资格的蛋白激酶催化域结合）。图 2 | 治疗领域的创新模式。内圈中的每个节点对应一种由其 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）或代码代表的药物。内圈对应于 ATC 代码的 1 级（表 2），并根据该类别中的药物数量进行缩放。外圈代表 ATC 代码的 3 级。随后的每个直方图都说明了按 ATC 代码 3 级首次批准年份分布的药物（小分子和生物制剂）数量。最大直方图刻度：100。批准年份指的是首次已知的全球批准日期，如果不可用，则为首次美国 FDA 批准日期。最后，为了研究药物、靶点类别和治疗领域之间的关系，我们再次将靶点与其对应的药物联系起来，并将药物与其 ATC 代码联系起来，然后连接那些共享属于同一靶点类别的疗效靶点的药物。通过这种方式，我们可以分析跨疾病或解剖系统的靶点家族或功能类别的混杂性（图 4）。例如，如果我们观察几个先前确定的优势靶点家族——属于视紫红质样 GPCRs、VGICs、LGICs 和蛋白激酶的膜受体——我们看到视紫红质样 GPCRs 几乎是所有 ATC 类别中小分子药物的靶点（图 4a），除了抗寄生虫产品（P 类）和激素系统（H 类）。相比之下，蛋白激酶占分配给小分子的人类蛋白质疗效靶点的 13%，但仅占小分子药物的 2.4%，几乎所有这些都是抗肿瘤和免疫调节剂（L 类）。在连接分配给生物制剂药物的激酶时，也体现了这一类别，但对于这类药物，激酶似乎在其他解剖系统中也起着重要作用。对于整体生物制剂而言，只覆盖了一小部分的 ATC 类别（图 4b）。如图 4a 所示，离子通道产生的模式也很独特。VGICs 和 LGICs 都覆盖了肌肉骨骼系统（M 类）、神经系统（N 类）、消化道和代谢系统（A 类）、呼吸系统（R 类）和心血管系统（C 类）。VGIC 家族还覆盖了皮肤病系统（D 类）和感觉系统（S 类）。推测这种聚类反映了身体各种信号和控制子系统根深蒂固的进化关系，并可能为有效的药物重定位和副作用责任提供额外的指导和约束。图 3 | 优势蛋白质类别的创新模式。条形图描绘了调节四个优势家族的药物（小分子和生物制剂）数量，按首次批准年份分布。每个条形图顶部的粗体字体显示了已批准药物的总数，以及自 2011 年以来批准的药物数量和占调节这四个家族药物总数的百分比。“离子通道”包括电压门控和配体门控离子通道。没有 ATC 代码（未分类 (U)）的药物被排除在此分析之外。图 4 | 优势蛋白质家族类别的混杂性。 外圈中的每个节点对应一种由其 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）或代码代表的药物。外圈对应于 ATC代码的1级，并根据该类别中的药物数量进行缩放。内圈代表ATC代码的2级。当两种药物具有属于同一靶点类别的疗效靶点时，一个节点连接到另一个节点。全球药物批准情况 尽管上述分析仅限于 FDA 批准的药物和在世界其他地区批准的抗疟疾药物，但我们也整理了另外约 1200 种来自 WHO 国际非专利名称（INN）列表（见“更多信息”）并结合文献检索 筛选出的、由其他监管机构批准的药物的作用机制数据。这些药物中的绝大多数属于相同的化学类别，并与 FDA 批准的药物共享相同的靶点。例如，选择性环氧合酶 2（COX2）抑制剂依托考昔（etoricoxib）已在 80 多个国家获得批准，但由于安全问题目前尚未获得 FDA 批准，而血管紧张素 II 受体拮抗剂非马沙坦（fimasartan）仅在韩国获得批准。纳入这些药物后，确定了八个额外的新型药物疗效靶点（表 3）。表 3 | 非 FDA 批准药物独有的药物疗效靶点靶点名称UniProt 登录号示例药物ATC 类别适应症醛糖还原酶P15121托瑞司他A10XA糖尿病并发症黑素细胞刺激素受体Q01726阿法诺肽D02BB红细胞生成性原卟啉病P2Y 嘌呤受体 2P41231地夸磷索NA干眼症Rho 相关蛋白激酶 1Q13464利帕舒地尔NA青光眼Rho 相关蛋白激酶 2O75116利帕舒地尔NA青光眼转甲状腺素蛋白P02766他法米迪斯N07XX淀粉样变性肌钙蛋白 C，慢骨骼肌和心肌P63316左西孟旦C01CX充血性心力衰竭胸苷磷酸化酶P19971替匹拉西NA结直肠癌*替匹拉西是用于治疗结直肠癌的辅助剂，以增强曲氟尿苷的作用。ATC，WHO 解剖学治疗学化学分类系统；NA，不适用。动物模型中的直系同源物 选择最佳模式生物来研究特定疾病或验证新的靶点机制，涉及在模式生物中诱导一种与人类病理学有足够相似性的疾病状态，以便能够根据模式生物中的效应可靠地预测在人类中的效应。实际上，这并非易事。一种可用于选择合适模式生物的方法是，利用核心的人类“药物靶基因组”（pharmacolo me，我们在此定义为当前药物调节的基因产物集合）来编制典型模式生物中的直系同源物列表。然后，这些基因可以映射回各自的蛋白质疗效靶点，疗效靶点映射到药物，药物映射到治疗适应症。因此，从这些数据中，可以推断出哪些治疗领域可能最好地被哪些模式生物所模拟。图 5 是将这些信息可视化在一个图中的结果。与图 4 类似，外圈对应于按这些类别中已批准药物数量缩放的 ATC 类别。内圈由 ATC 4 级类别组成，指示化学、治疗和药理学亚组。然后显示了一系列按物种排列的热图，根据该 ATC 4 级类别中有多少蛋白质疗效靶点在模式生物之间是保守的进行着色。人类或大肠杆菌热图中的深蓝色部分表示药物靶点是人类蛋白质或细菌蛋白质。疗效靶点的保守性始终是相对于药物靶点物种而言的。总体而言，脊椎动物（狗、猪、大鼠、小鼠和斑马鱼）都对人类药物靶点集合提供了相对较好的覆盖。然而，在某些情况下，表观的变异是由于基因组注释和/或对于较新完成的基因组的直系同源物分配目前不完整造成的。正如预期的那样，果蝇和秀丽隐杆线虫的基因组包含较少的人类疾病靶点的直系同源物。这些差异反映了与人类相比显著不同或缺失的解剖系统。然而，保守程度在两个物种之间以及不同治疗领域之间差异显著。例如，秀丽隐杆线虫保留了许多负责皮肤病和泌尿生殖系统药物疗效的靶点，而这些靶点似乎在果蝇中缺失。当考虑更简单的单细胞生物如酵母或大肠杆菌时，通常只剩下反映核心必需细胞功能的靶点，例如 DNA、蛋白质和核苷酸合成。在寻求识别新的抗感染靶点时，通常提出相应蛋白质在宿主生物（通常是人类）中缺失是成功的重要先决条件，并且这种约束通常应用于潜在靶点的生物信息学筛选中。然而，从图 5 可以看出，尽管几个病原体靶点确实缺乏人类直系同源物，但也有一些蛋白质同样存在于人类或其他哺乳动物中。如果考虑核糖体，具有人类直系同源物的病原体靶点数量会进一步增加。例如，二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂在人类中被用作抗菌剂、抗肿瘤剂和抗寄生虫剂。靶向 DHFR 的抗菌剂，如甲氧苄啶，通常在人类系统上实现足够的选择性和治疗指数，以避免基于机制的毒性。图 5 | 蛋白质疗效靶点在几种模式生物中的可用性。外圈中的每个节点对应一种由其 WHO 解剖学治疗学化学分类系统代码（ATC 代码）或代码（见“更多信息”）代表的药物。外圈对应于 ATC 代码的 1 级（表 2），并根据该类别中的药物数量进行缩放。下一个环代表 ATC 代码的 4 级。随后的每个环代表一个不同的物种，如图例所示，环的每个部分根据该 ATC 4 级类别中药物疗效靶点的直系同源物存在与否进行着色。深蓝色部分表示蛋白质疗效靶点的物种。图的底部显示了图表的扩展部分。 图例说明：深蓝色：药物靶点76–99% 的靶点有直系同源物51–75% 的靶点有直系同源物26-50% 的靶点有直系同源物1–25% 的靶点有直系同源物无直系同源物或蛋白质靶点物种列表（从内到外）：人类、犬、猪、大鼠、小鼠、斑马鱼、果蝇、线虫、酵母、大肠杆菌、恶性疟原虫癌症驱动基因与癌症靶点 过去十年中，药物发现的相当一部分努力涉及合理选择要靶向的机制性癌症驱动基因。此外，癌症是大型系统性识别疾病驱动基因努力增长最快的领域，这得益于主要的国际联盟，因此，考虑这些努力对识别经临床验证的新靶点的影响是很有趣的。FDA 批准的 154 种癌症药物可大致分为上述三组：26 种是细胞毒性药物；38 种药物是广谱细胞毒性的，并且至少部分通过蛋白质靶点起作用，例如蛋白酶体抑制剂；85种药物可以分配给明确的机制性蛋白质靶点。另外 5 种药物通过未知或非蛋白质靶点起作用。基于“组学”数据系统性识别癌症驱动基因的努力极大地促进了近年来第三类药物数量的增长。这种方法的影响通过 2002 年发现 BRAF 是恶性黑色瘤的主要驱动基因得到清晰说明，这导致 2011 年批准 BRAF 抑制剂维罗非尼（vemurafenib）作为黑色瘤的首个靶向疗法。随后，靶向与维罗非尼相同信号通路的MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）于 2013 年获批。另一个例子是在非小细胞肺癌中发现 EML4–ALK 驱动易位，导致 ALK 抑制剂克唑替尼（crizotinib）于 2011 年获批。药物机制与真正的癌症驱动基因之间的关系值得考虑。我们先前分析了识别癌症驱动基因的趋势，并表明多项研究正趋向于在不同癌症中发现约 600 个癌症驱动基因。我们将 553 个癌症驱动基因的共识列表与上述 85 种蛋白质靶向癌症药物的 109 个蛋白质靶点列表进行了比较（图6），发现两组之间存在少量重叠（30 个蛋白质）。药物发现之靶标与受体这种小重叠有几个原因。尽管这些研究涉及大量患者，但它们在组成和用于选择驱动基因的统计方法上可能存在偏见；因此，一个基因可能未能达到最终的统计流行率阈值。另一个原因是，许多这些驱动基因是新发现的癌症相关基因，历史上对其进行的生物学研究很少；因此，时间会证明它们是否能为药物发现提供有用的靶点。事实上，我们自己的分析表明，至少 10% 的癌症驱动基因可能可以通过小分子药物成药，但此类研究尚未在药物化学文献中报道。最后，也是重要的一点，非癌基因成瘾（non-oncogene addiction）过去是——并且将继续是——可以被治疗性靶向的癌症的一个关键方面。FDA 批准的激素识别和激素生物合成靶向药物，如用于乳腺癌的芳香化酶抑制剂、用于前列腺癌的细胞色素 P450 家族 17 亚家族 A 成员 1（CYP17A1）抑制剂，以及用于卵巢癌的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，都例证了这一趋势。正在进行临床研究的利用合成致死性对抗癌基因的药物包括用于 DNA 损伤修复缺陷型前列腺癌的 PARP 抑制剂。其他药物正在利用非癌基因成瘾；例如，VLX-1570 抑制蛋白酶体 19S 相关蛋白泛素特异性肽酶 14（USP14），以利用多发性骨髓瘤中的 19S 成瘾。此外，许多癌症基因是功能丧失型驱动基因；在这种情况下，基因已被删除或通过基因组畸变而失活，靶向这些基因通常需要合成致死的方法。因此，系统性绘制疾病驱动基因图谱可以通过识别潜在靶点和突显可以被药物作用的关键通路来指导未来的治疗策略。图 6 | 癌症药物靶点与癌症驱动基因的重叠。将美国 FDA 批准的癌症药物分为三类：广谱细胞毒性药物，如铂类复合物和 DNA 嵌入剂；通过蛋白质起作用的细胞毒性药物，如对癌细胞没有生物学选择性的微管蛋白抑制剂；以及通过明确的蛋白质功能调节机制起作用的靶向药物，如激酶抑制剂和核激素受体拮抗剂。当将第三组药物的靶点与癌症驱动基因的共识参考列表进行比较时，观察到癌症驱动基因与当前癌症药物靶点之间只有少量重叠。(图示：154 种癌症药物 ->123 种通过蛋白质靶点调节 -> 85 种靶向药物；109个癌症靶点与 553 个癌症基因产物/驱动基因重叠 30 个)结论性思考与未来工作 在本文中，我们对当前已批准药物及其靶点的多样性提供了一个增强和更新的视角，重点关注过去 10 年的变化和趋势。编制一份准确且一致的药物疗效靶点列表并非易事，通过三个团队的努力，我们朝着这个目标取得了重大进展，同时也突出了实践中存在的一些挑战。这些挑战包括解决基因与药物靶点之间非平凡的关系，分配靶点，以及最终建立一个惯例来处理复合物、亚基、剪接变体和蛋白质亚型，以便在计数最终有效分子靶点时使用——这是蛋白质靶点数量从我们先前研究中确定的 324 个增加到 667 个的一个主要因素。所有这些都是分析现有药物和靶点多样性并结合其疾病覆盖范围的前提。然而，由于关于药物作用机制的知识在文献中不断变化，这些注释将需要频繁更新。因此，该数据集将被维护并公开访问。合并后的药物疗效靶点数据的一个子集（称为 Tclin）目前可在“照亮可成药基因组”。JMC综述| 靶向激酶门卫突变的药物研发有趣的是，在我们先前列举药物靶点的文章发表后的 10 年里，优势家族如视紫红质样 GPCRs、核受体和 VGICs 在很大程度上保持了它们在药物靶点空间的主导地位，这突显了具有可成药结合位点的蛋白质家族的持续效用。过去十年的主要变化在于蛋白激酶和蛋白酶靶点的比例；这些靶点以前加起来占总靶点集的不到 2%，现在分别占所有已批准药物靶点的 6%（蛋白激酶）和 4%（蛋白酶）。令人欣慰的是，来自几个代表性不足家族的单一示例靶点的长尾持续增长，表明我们在药物发现方面的创新能力。推测表型筛选与靶向筛选对发现首创药物的相对贡献是很有趣的。最简单的观点是，需要多重药理作用才能发挥作用的小分子药物，如舒尼替尼（sunitinib），更可能通过表型筛选而非靶向筛选被发现。然而，数据可能表明情况相反。由于表型筛选通常针对机制性和药效学生物标志物的调节进行优化，因此以这种方式发现的药物更倾向于具有更特异的药理学特性。相比之下，通过基于靶点的筛选发现小分子药物，优化了药物对所需靶点的活性，以及对少数已识别脱靶靶点的选择性，而没有充分研究该药物更广泛的细胞活性。Nature: 药物虚拟筛选——少即是多随着组织表达数据和将分子事件映射到临床事件的因果模型的不断涌现，药物疗效靶点与疾病组织定位之间的关系将逐渐被考虑在内，因为药物作用更可能在所选组织中发挥。例如，尽管抗帕金森病药物罗匹尼罗（ropinirole）对 D3 受体的效力比 D2 受体高一个数量级，但我们仍将 D2 受体注释为作用机制靶点，因为 D2 受体（而非 D3 受体）在黑质中表达，而黑质是抗帕金森病药物的病理相关组织。未来的疗效靶点注释预计将广泛利用靶点和疾病的明确组织共定位数据。随着我们对复杂疾病原因的理解加深，我们发现这类疾病涉及环境因素、遗传和表观遗传功能障碍的组合。因此，靶向治疗的还原论方法在未来是否仍有一席之地？无论最初的原因是什么，大多数人类疾病都是由蛋白质的异常作用引发或介导的。因此，需要一个机制上复杂且经过充分实验注释的药物库来应对这种复杂性，包括整合药物组合、网络药物和多重药理学。这些方法在癌症和传染病中尤为重要，因为在标准治疗药物的选择性压力下，异质性和进化导致了耐药性的出现。RET新一代抑制剂耐药机制分析医疗有两个目标：正确诊断疾病和选择合适的治疗方法。只要在适当条件下观察到（药物引起的）表型改变，就有可能指导医疗并调整治疗管理以获得更好的结果。因此，成功药物发现和应用的关键在于将疾病的病理机制（即分子和细胞水平过程）、诊断（疾病在器官和/或生物体水平的临床体现）和治疗（即通过治疗药物在分子水平上调节临床表现）无缝整合。药物发现和靶向仍然是一个复杂、昂贵且时而不可预测的过程。然而，结合正在涌现的对疾病和基础生物学的新见解，我们希望本文报道的关于当前成功药物、其疗效靶点、表型效应和疾病适应症之间关联的知识，能够有助于有效发现新一代药物。参考文献:Santos R, Ursu O, Gaulton A, et al. A comprehensive map of molecular drug targets[J]. Nature reviews Drug discovery, 2017, 16(1): 19-34.