ERK5

近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室孙秋/欧阳亮科研团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=40.80）杂志发表研究成果，成功设计并合成了一种新型ERK1/2 - ERK5代偿机制抑制剂 SKLB-D18，在三阴乳腺癌小分子治疗研究方面取得进展。 三阴乳腺癌是一种治疗难度较大的癌症亚型，目前针对它的激酶靶向治疗面临着诸多挑战，其中癌细胞对 KRAS、MEK 等靶点药物产生的获得性耐药问题尤为突出。细胞外调节蛋白激酶 1/2（ERK1/2）处于相关信号通路的末端，是一个重要的治疗靶点，但针对它的单药治疗在临床试验中效果有限，主要原因在于疗效欠佳和容易出现耐药性。此外，抑制 ERK1/2 会导致 ERK5 的代偿性激活，这也限制了相关治疗的效果。 该科研团队经过深入研究，发现多靶点协同靶向可能是克服耐药问题的有效策略。于是，他们运用计算机辅助药物设计，结合优势骨架拼接和药效团融合原理，设计并合成了同时针对 ERK1/2 和 ERK5 的选择性抑制剂 SKLB-D18。     研究数据显示，SKLB-D18 对 ERK1/2 和 ERK5 具有纳摩尔级别的抑制活性，具备高亲和力和激酶选择性。在体外实验中，能有效抑制三阴乳腺癌细胞的增殖和转移。体内实验结果表明，口服 SKLB-D18 能显著抑制肿瘤生长，抑瘤效果优于现有的临床 ERK1/2 抑制剂 BVD-523，也超过了 BVD-523 与 ERK5 抑制剂 XMD8-92 的联合用药方案，且未观察到明显毒性反应，显示出良好的耐受性。研究团队利用 X 射线晶体学技术解析了 SKLB-D18 与 ERK2 和 ERK5 的共晶结构，清晰展示了其与靶点的结合模式，为理解其选择性和作用机理提供了重要依据。进一步研究表明，SKLB-D18作为自噬激动剂，可通过调控mTOR/p70S6K信号轴和NCOA4介导的铁自噬途径，在克服三阴性乳腺癌多药耐药中发挥关键作用。     此次研究揭示了三阴乳腺癌中 ERK1/2 - ERK5 的代偿机制，为三阴乳腺癌的治疗提供了新的方向。不过，研究团队也指出，SKLB-D18 在长期使用过程中是否会诱导新的耐药机制，以及其在体内复杂环境中的代谢途径等问题，还需要进一步研究。后续，团队将围绕这些问题展开探索，同时也会研究 SKLB-D18 与其他抗癌药物联合治疗的策略，以及评估它在不同类型肿瘤中的治疗效果，推动该成果向临床应用转化。    声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

基于VHL配体的蛋白降解剂PROTACs实现高细胞通透性和口服生物利用度具有挑战性，因为它们的结构使超出了可口服药物空间的极限。拜尔和乌普萨拉大学研究人员设计了一套有九种 VHL PROTACs，并发现连接子对被动细胞通透性有深远影响。建议 VHL PROTACs 的设计可以集中在非极性环境中屏蔽 VHL 配体极性表面的连接子上，以提高细胞通透性 。此外，分子内氢键，NH-π和π-π相互作用也促进了低极性构象的稳定，也能一部分提高了细胞通透性。 1. 背景介绍 蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）是一类异双功能化合物，它由连接到另一个配体的靶蛋白（POI）配体通过连接体连接而成，该配体结合到 E3 泛素连接酶。PROTAC 诱导的 POI 和 E3 连接酶的三元复合物形成导致泛素化，随后由蛋白酶体降解 POI。大多数 PROTACs 基于 Cereblon（CRBN）或 von Hippel-Lindau（VHL）E3 连接酶配体，其中基于 CRBN 的 PROTACs 在已进入临床试验的 PROTACs 中占主导地位。 由于它们的异双功能结构，PROTACs 位于bRo5之外，即超出 Lipinski′s 5 规则（Ro5）和 Veber′s 规则所定义的范围。此外，大多数 PROTACS 在口服生物利用度 bRo5 空间的边缘或外部被发现。因此，发现口服生物利用度高的 PROTACs 具有挑战性，对于许多 PROTACs 而言，可能更倾向于选择静脉注射给药。然而，CRBN PROTACs 相对于 VHL PROTACs 更接近 Lipinski′s 和 Veber′s 规则所定义的化学空间，因此更容易实现口服暴露。 目前，可口服生物利用度 VHL PROTACs 非常有限。在很大程度上，POI 配体的结构和性质取决于 POI 上的结合位点性质，强调了谨慎选择和优化 VHL PROTACs 连接子的需要。例如，将连接子与 POI 连接时用酯代替酰胺，移除了氢键供体（HBD），改善了 VHL PROTACs 的细胞通透性。此外，促进 PROTACs 在非极性环境中采取折叠、较低极性的构象，在水环境中采取伸展、较高极性的构象的连接子可能是口服 VHL PROTACs 细胞渗透性和水溶性的重要特性。 本文描述了九种 VHL PROTACs，它们的连接子结构不同，但 POI 和 VHL 配体相同，以了解连接子如何用于优化被动细胞通透性。 ２.  PROTACs设计和类药性表征 PROTACs 具有灵活的脂肪族和乙二醇基连接子通常在药物发现项目早期使用。更刚性的连接子，例如含有哌嗪和哌啶基团，通常在经过先导优化并具有口服生物利用度的 CRBN PROTACs 中发现。最近发现只有四种具有某些口服生物利用度（>4%）的 VHL PROTACs，其中３种具有灵活的脂肪族连接子，而第四种具有更刚性的连接子。因此，设计了一系列具有不同化学组成和不同灵活性和极性的 VHL PROTACs 连接器子，以探究连接子结构对细胞通透性的影响（图 1）。 PROTACs 1-9 均靶向细胞外信号调节激酶 ERK5并招募 VHL E3 连接酶，其中 1-8 是八原子连接子。PROTACs 1 和 2 具有高度灵活的脂肪族和乙二醇基连接器，这是由它们的可旋转键数（NRotB）确定的，即通常在药物发现项目早期使用的连接子。然后 3 和 4 的连接基团相对较刚性，而 5 和 6 的连接基团最为刚性。PROTAC 8 含有一个哌啶基团，这在口服生物利用度高的 CRBN PROTACs 中很常见，而 7 保留了 8 中的三级胺，但具有很高的灵活性，与 1 和 2 相当。先前报道的PROTAC 9（10.1021/acsmedchemlett.0c00556），对 ERK5 的 IC50 为 1.23 μM，有一个十原子长的连接基团。在生理 pH 下，PROTACs 1-6 和 9 都是不带电的，而 7 和 8 的三级胺主要是带电的。 图 1.  PROTACs 及其连接子的结构。 Arvinas 对超过 1800 个 PROTACs 的分析，推导出了 PROTACs 口服生物利用度化学空间的极限，例如，分子量（MW）应≤950 Da（表 1）。其他研究已发现，接近或超过 MW <950-1000 Da 的化合物，或具有偏离药物类似物最佳亲脂性（cLogD = 3）的化合物，非常频繁地容易出现细胞渗透性低的问题。PROTACs 1-9 的亲脂性（cLogP）、氢键供体（HBDs）和受体的数量（HBAs）位于或接近指南的极限范围内。此外，其中一些化合物的分子量、拓扑极性表面积（TPSA）和柔韧性，根据它们的 NRotB 计数，略高于极限范围。总之，1-9 的描述符将这些 PROTACs 有低细胞渗透性的倾向，并且很可能缺乏足够的口服生物利用度。 表 1. PROTAC 1-9a 计算的类药性比较。 ３. 物理化学性质和细胞通透性 PROTACs  9 在 pH 6.5 的 PBS 中的动力学溶解度低（6.8 μM），在相同条件下确定了 1-6 的溶解度。由于在合成中获得的量较低，没有确定 7 和 8 的溶解度。PROTACs 1-6 的溶解度也较低，因此，在生化细胞实验中，通过肉眼检查微孔板以确保 IC50 值不受低溶解度化合物的沉淀影响。作为额外的预防措施，仔细检查了抑制曲线的形状。 PROTAC 在细胞和生化效率的比值被用作细胞渗透性的替代指标。 PROTACs 1-9 在此渗透性指标上存在非常大的差异，渗透性可以分为四类（表 2，图 2）。PROTACs 2 和 9 具有高细胞渗透性，3、7 和 8 的渗透性被归类为中-高等，而 4、5 和 6 的渗透性为中-低等，1 渗透性为低等。 1-9 的被动渗透性也在平行人工膜渗透性检测（PAMPA）中确定。PROTACs 1 和 2 的渗透性分别最低和最高，2 的渗透性比 1 高近三个数量级。有趣的是，PROTAC 3 的 PAMPA 渗透率略高于预期（图 2）。 图 2. 细胞通透性（即细胞和生化实验中 VHL 结合活性的比率）以及 PAMPA 实验中 PROTACs 1-9 的膜通透性之间的相关性。 表 2. PROTACs 1–9a 的亲脂性和细胞通透性 虽然 PAMPA 试验已被用于理解和改进一系列 PROTACs 中的被动通透性，但发现 PAMPA 通透性并未与 Lilly Laboratories Cell-Porcine Kidney 1（LLC-PK1）细胞单层通透性相关。缺乏相关性可能至少在一定程度上源于 LLC-PK1 细胞过表达外排转运蛋白 MDR1，而 PAMPA 试验仅确定被动通透性。本文中 PAMPA 通透性与细胞内/细胞外比率的良好相关性可以理解为，两种试验都用于被动通透性。 PROTACs 7 和 8 的连接子含有三级胺，其 pKa 值使用 SimPlus工具计算，以了解其在生理 pH 值下是否带电。预测 8 的 pKa 值为 6.22，表明在 pH 7.4 时 8 不带电（94%不带电），而 7 的 pKa 值预测为 7.16，即更接近生理 pH 值。7 的 pKa 值测定结果为 6.90，因此 7 在 pH 7.4 时主要不带电（76%不带电）。因此，在后续分析中将这两种化合物视为主要不带电，并在氯仿中用 7 的不带电形式NMR研究其构象。 MW 和 HBD 计数在 PROTACs 1-9 之间变化不大，而 HBA 计数、TPSA 和 NRotB 变化较多，cLogP 变化最大（表 1）。仅发现 PROTACs 的两个渗透性指标与这六个计算描述符之间存在非常微弱的关联。同样，渗透性与亲脂性（cLog P）和极性（TPSA）的组合之间也没有发现明显的趋势。这些观察结果并不完全意外，因为包括此处使用的六个描述符在内的所有 17 个描述符都被发现对构建 PROTAC 细胞渗透性的机器学习模型具有相似的重要性。 cLogP 是９种 PROTACs 之间变化最大的描述符，其值从 9 的 3.5 到 1 的 7.6 不等。然而，cLogP 的预测可能因方法不同而显示出很大的差异，并且与实验值的关联通常较差。因此，９种 PROTACs 的色谱亲脂性被确定，以了解细胞渗透性差异可能起源于亲脂性的不同。1-9 的亲脂性范围为 2.7 到 3.8（表 2），即在一个对数单位内，通常被认为是细胞渗透性和口服吸收药物的最佳值。对于 1-9，LogD 值与 cLogP 呈强线性相关（R2 = 0.91）。PROTACs 1、7 和 8 的 LogD 值位于范围的顶端，但尽管 1 的渗透性最低，7 和 8 位于中高范围。此外，渗透性最低和最高的 PROTACs （ 1 和 2）的 LogD 值仅相差 0.9 个单位。因此，尽管亲脂性可能有助于细胞渗透性的差异，但其他属性可能更为重要。最近，三种 CRBN PROTACs以及 bRo5 空间中的几种药物和其他化合物作为分子变色龙，采用具有低表面可及极性表面积（PSA）和低回转半径（Rgyr）的构象，其行为与细胞通透性的差异相关。因此，作者使用溶液相 NMR 光谱学确定 PROTACs 1-9 的构象，以了解构象偏好是否是这些 PROTACs 表现出的大幅细胞通透性差异的根本原因。 ４. NMR 确定分子构象集 基于 NMR 光谱的两项研究，表明PROTACs 是具有快速交换构象平衡的灵活化合物。 NMR 研究从四个渗透率类别（表 2）中各选择了一种未带电的 PROTAC，即 1（低）、2（高）、3（中-高）和 6（中-低）。7作为含有碱性三级胺的 PROTAC，其渗透率几乎与 8 相同。由于化合物通常被认为以未带电形式穿过细胞膜，因此 7 的三级胺在 NMR 研究中未质子化，如 N-甲基位移（δH：2.22 ppm，δC：41.8 ppm）所示。由于氯仿的介电常数（ε = 4.8）接近于细胞膜中央脂质部分的介电常数（ε = 3.0），因此将其用作五种 PROTAC 的溶剂。PROTAC 9 在氯仿中的溶液集合已在先前报道，可用于与 1、2、3、6 和 7 进行比较。 低渗透性 PROTAC 1 仅显示位于彼此附近的质子之间的 NOEs，即 ERK5 配体中的质子和连接体相邻部分之间的质子，以及 VHL 配体内部的质子和这些质子与相邻连接体之间的质子（图 3A）。1 缺乏长程和中程 NOEs 表明，它在氯仿中采用伸长的构象。相比之下，高渗透性的 PROTACs 2 和 7 显示两个配体中的质子之间或 VHL 配体和靠近 ERK5 配体的连接子中的质子之间的几个长程 NOEs，表明 2 和 7 在溶液中采用折叠构象。PROTAC 6 显示不同的 NOEs 模式，其中大部分是化学结构中相邻的质子之间的。有趣的是，这些短程 NOEs 从 ERK5 配体跨越连接体到 VHL 配体。从这个模式来看，PROTAC 6 可能比 2 和 7 更少折叠且更长的构象。 图 3. PROTACs 1-3，6，7 和 9的构象。蓝色线条表示 ERK5 和 VHL 配体中质子之间的长程 NOEs，或一个配体中的质子和连接子另一端的质子之间的 NOEs。所有其他 NOEs 均用红色线条表示。9 的构象已报道过。 在 +25 °C 下，3 的所有构象都在快速交换中，并且在两个配体中的质子和连接子中的质子之间观察到几个中等或长程 NOEs。此外，在 VHL 配体的叔丁基甘氨酸部分和 ERK5 配体中的质子之间发现了长程 NOEs（图 3B）。这表明 3 在室温下可能存在折叠、半折叠和伸长构象的混合物。据报道，9 的构象集合主要包含折叠构象，它表现出长程和中等程 NOEs。 大尺寸（Rgyr）和极性（SA 3D PSA）的差异与 PROTACs 构象，表明该系列分子的高度灵活性（图 4A，4B）。对于具有连接子中三级胺的 PROTAC 7，差异尤其大。正如这两个 3D 描述符所示，高通透的 2 在平均尺寸上比中-低通透性的 6 小，极性也更低（图 4）。同样，高通透的 9 的比中-高通透性的 3 更小、极性更低。因此，这些溶液计算的 3D 描述符为PROTACs 通透性差异提供了出色的定性解释。 图 4.（A）PROTACs 2、6 和 7 在 CDCl3 溶液中在-20 或-25°C 下的溶剂可及 3D 极性表面积（SA 3D PSA）和（B）回转半径（Rgyr），以及 PROTACs 3 和 9（20）在+25°C 下的情况。每个 PROTAC 的渗透率位于其编号下方。 PROTACs 6 和 7 的构象集合中具有伸长、线性的形状，其 Rgyr > 8 Å。这些线性构象的 SA 3D PSA 值较高（>215 Å2），因为极性基团没有被分子内相互作用屏蔽在周围环境中。因此，可以合理地假设，由于缺乏中长程 NOEs，低渗透性 1 被认为比 2、6 和 7 更具极性，从而解释了 1 的低渗透性。 ５. 溶液体系中的分子内相互作用 动态 IMHBs(intramolecular hydrogen bond) 因影响化合物极性、大小，对溶解度等关键属性意义重大，是具分子变色龙特性化合物的关键因素，同时相邻基团的动态屏蔽与暴露也很重要。但研究发现，PROTACs 2、3、6、7 和 9 在氯仿中的 IMHB 数量与 SA 3D PSA 无强相关性，其他分子内相互作用与 SA 3D PSA 也无强相关，表明 IMHB 需与其他相互作用共同影响 PROTACs 穿越细胞膜时的分子变色龙特性。 图 5. PROTACs 2、6、7、3 和 9 的构象比较，这些构象具有最高和最低的表面可及 3D 极性表面面积（SA 3D PSA）。每个构象的 ERK5 和 VHL 配体以及连接体的 SA 3D PSA 均列在相应的括号旁边。分子内氢键（IMHBs）用蓝色虚线表示，π-π相互作用用两端带点的黑色线表示。 PROTACs 2、3、6、7 和 9 的构象集合可以提供更多关于不同分子内相互作用如何有助于降低极性和尺寸的见解。这反过来可能用于设计具有更高细胞渗透性的 PROTACs。由于这五种 PROTACs 在构象之间的 SA 3D PSA（>60 Å2，图 4A）存在较大差异，每个 PROTAC 中 SA 3D PSA 最低和最高的构象（图 5）。 比较 PROTACs 三个片段的 SA 3D PSA 对总 SA 3D PSA 在低极性和高极性构象中的贡献，提供了一些高级见解（图 5）。对于 2、6、7、3，它们都具有八原子连接体，VHL 片段的极性屏蔽提供了高极性和低极性构象之间 SA 3D PSA 减少的主要部分。ERK5配体 和连接子部分贡献较小。具有更长 10 原子连接子的 PROTAC 9 有所不同，因为 ERK 配体对 PSA 减少的贡献略高于 VHL 配体，而连接子的贡献仍然较低。因此，设计 VHL PROTACs 以提高通透性应侧重于引入动态分子内相互作用，以屏蔽 VHL 配体的极性。 在高和中－高通透性的 PROTACs 2 和 7 里，VHL 配体对低 PSA 构象下整体 SA 3D PSA 贡献降低。其低 PSA 构象中，IMHBs、π - π 、NH - π 相互作用及烷基对极性基团的屏蔽，促使 PROTACs 极性降低，且二者在相互作用方式上存在差异（图 ６）。 图 6.（A）具有最低表面、可及 3D 极性表面面积（SA 3D PSA）的 PROTACs 2 和 7 的构象中的分子内相互作用。分子内氢键（IMHBs）用蓝色虚线表示，π–π相互作用用两端带点的黑色线表示，7 的构象中的 NH-π相互作用用绿色箭头表示。（B）与图 A 中相同的取向的两个低 SA 3D PSA 构象的表面表示。表面暴露的氧原子为红色，氮原子和带氢的氮原子为蓝色，而每个 PROTAC 中表面暴露的硫原子为黄色。 ６. 总结 连接子结构影响膜通透性：设计合成８种含相同 VHL 和 ERK5 配体及八原子长连接子的 PROTACs，研究连接子在柔韧性、功能性和极性方面差异对膜通透性影响，还纳入一种 10 原子长连接子的 VHL PROTAC。发现连接子结构微小变化显著影响被动细胞通透性和 PAMPA 测试中的通透性，如连接子特定原子取代可大幅提升通透性能。通过 3D 描述符计算，解释部分 PROTACs 膜通透性差异，通透性高的 PROTACs 具较低整体极性。 分子内相互作用与膜通透性：对 CRBN PROTACs 研究表明分子内氢键影响其物理化学特性和细胞通透性，但研究发现仅分子内氢键无法解释 VHL PROTAC 系列的折叠和极性表面积减少，而是分子内氢键、NH - π 和 π - π 相互作用等复杂作用稳定低极性表面积构象，相邻烷基基团对氢键供体的位阻屏蔽也促进相关变化。 连接子对口服 VHL PROTACs 的重要性：连接子是 PROTAC 在口服药物优化中结构变化最大的组分，其长度和化学组成影响三元复合物形成及物理化学和 ADME 特性。由于 VHL 配体特点，对口服给药的 VHL PROTACs，连接子选择优化至关重要。研究表明系统设计连接子可使 VHL PROTACs 膜通透性产生很大差异，口服 VHL PROTACs 理性设计可聚焦于特定连接子，构象采样和 MD 模拟在相关研究中有积极成果。 ～～～ 参考:10.1021/acs.jmedchem.4c02492 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击蓝字 关注我们 【导读】 除了典型特征外，肝细胞癌 （HCC） 转移前生态位形成过程中是否存在其他新的病理特征几乎未知。 2025年2月18日，复旦大学附属中山医院和南京医科大学附属泰州人民医院的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“A glucose-enriched lung pre-metastatic niche triggered by matrix stiffness-tuned exosomal miRNAs in hepatocellular carcinoma”的研究论文。 这项研究揭示了葡萄糖富集作为肺转移前生态位的新特征，并阐明了基质刚度通过外泌体miRNA调控这一过程的机制， 为HCC的转移研究提供了新的视角和潜在的干预策略。 https://www.nature.com/articles/s41467-025-56878-8 01 研究背景 HCC是一种侵袭性极强的转移性恶性肿瘤，预后极差，而肺部是其最常见的肝外转移部位。现有的临床研究表明，基质僵硬度的增加与HCC的不良预后呈正相关，肝脏僵硬度已被视为预测HCC进展及其预后的生物标志物。科学界通过建立新的僵硬度相关实验模型，基质僵硬度增加促进HCC侵袭和转移的不同机制已被相继阐明，包括增加HCC血管生成、引发上皮-间质转化、诱导侵袭体形成、增强干性特征、调节脂质代谢、驱动化疗耐药和加强外泌体分泌等。然而，关于基质刚度增加作为起始因素是否以及如何影响转移前生态位中的葡萄糖代谢和供应，人们知之甚少。 02 HCC组织中COL1 high /LOX high 与let-7d-5p和miR-365a-5p的关系及其临床意义 团队发现，COL1 高 /LOX 高 组中let-7d-5p和miR-365a-5p的表达水平均明显高于COL1 低 /LOX 低 组，表明基质僵化与let-7d-5p或miR-365a-5p的表达呈正相关。COL1 高 /LOX 高 组的HCC组织中let-7d-5p和miR-365a-5p水平较高，肿瘤分化较差，COL1 高 /LOX 高 组的HCC患者肿瘤复发率较高。生存期分析显示，COL1 高 /LOX 高 组的HCC患者总生存期（OS）较差，无病生存期（DFS）较差。在生存分析中，let-7d-5p 高 /miR-365a-5p 高 组的HCC患者的OS和DFS均不乐观。在TCGA肝癌患者队列中，let-7d 高 /miR-365a 高 表示不利的OS和DFS。这些数据表明， 基质硬度高和let-7d-5p/miR-365a-5p的高表达，可以更好地预测HCC患者的不良预后和肿瘤复发。 HCC组织中COL1 高 /LOX 高 与let-7d-5p和miR-365a-5p的关系及其临床意义。 03 总结 1. 葡萄糖富集是肺转移前生态位的新特征： 研究发现，肺转移前生态位中存在葡萄糖代谢重编程和葡萄糖富集，这对于肝细胞癌（HCC）细胞的定植、存活和转移病灶的形成至关重要。 2. 基质刚度通过外泌体调控葡萄糖富集： 基质刚度的增加通过外泌体中的miRNA（如let-7d-5p和miR-365a-5p）调控肺转移前生态位的形成，减少葡萄糖的摄取和消耗，同时增加葡萄糖的供应和聚集。 3. 外泌体miRNA的关键作用： 外泌体中的let-7d-5p通过靶向HMGA2/E2F1乙酰化轴抑制肺成纤维细胞中葡萄糖代谢酶的表达，而miR-365a-5p通过TRPC4AP/Ca2+/CaMKII/ERK5/KLF2/4通路增强血管生成和血管通透性，共同促进葡萄糖富集。 4. 葡萄糖富集的病理意义： 葡萄糖富集不仅增强了HCC细胞的粘附和免疫抑制，还促进了转移病灶的形成，表明其作为肺转移前生态位的新特征的重要性。 5. 理论更新与干预方向： 该研究丰富了肿瘤转移前生态位的理论，并为未来肿瘤转移前生态位的干预提供了新的方向。 参考资料： 1.Kaplan, R. N. et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature 438, 820–827 (2005). 2.Liu, Y. & Cao, X. Characteristics and Significance of the Pre-metastatic Niche. Cancer Cell 30, 668–681 (2016). 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情