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焦曦，郭一璇，戴婷婷，鲁智豪（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 消化肿瘤内科，北京 100142）
基金项目：国家自然科学基金面上项目（82073230） ；国家自然科学基金委青年科学基金项目（82303890）；中国博士后科学基金会面上资助项目（2023M730120）
通信作者：鲁智豪 E-mail：zhihaolupku@bjmu.edu.cn
作者简介
鲁智豪 教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，主任医师、教授、博士生导师、北京大学肿瘤学博士
美国 Johns Hopkins 医院肿瘤学博士后
国家级重点青年人才 北京市医管局“青苗”人才
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任
2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）
北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
【摘要】 2024年食管癌领域的研究百花齐放，精准治疗与个体化治疗趋势愈发明显。但在临床实践中，晚期食管癌的免疫耐药仍是一个极为普遍且棘手的挑战。针对耐药患者的免疫再挑战、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）及靶向治疗策略逐步发展，为晚期二线及后线治疗带来新机遇，且未来基于分子标志物的精准治疗有望进一步提升治疗效果。本文梳理了2024年食管癌围手术期治疗、放化疗策略、晚期治疗等研究进展，旨在为食管癌患者带来更好的预后。
【关键词】 食管癌；围手术期治疗；精准治疗；免疫耐药
1
围手术期治疗
1.1
新辅助化疗
目前局部进展期食管癌的标准治疗方式是新辅助放化疗，但由于新辅助放化疗可能带来术后并发症增加、手术难度提高等问题，真实世界中新辅助同步放化疗的实施率较低[1-2]。我国术前新辅助化疗的应用相对广泛，但新辅助放化疗和新辅助化疗在局部晚期食管癌中孰优孰劣尚有争议。我国学者牵头的CMSIG1701研究发现，尽管新辅助放化疗有助于提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率，但与新辅助化疗相比，总生存获益并不显著。2024年也有其他相关研究进一步揭示了新辅助化疗在局部进展期食管癌的作用。
JCOG1109是由日本国家癌症中心医院发起的一项多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究[3]。旨在评估新辅助双药化疗（NeoCF组）、三药化疗（NeoDCF组）和双药化疗联合放射治疗（以下简称放疗）（NeoCF＋RT组）在局部晚期ESCC患者中的疗效和安全性。主要研究终点为总生存（overall survival，OS）率，次要研究终点包括无进展生存（progression-free survival，PFS）率、R0切除率和pCR率。最终结果显示，NeoDCF组患者的3年OS率显著高于NeoCF组（72.1%∶62.6%，HR＝0.68，P＝0.006），而NeoCF＋RT组未显著优于NeoCF组（68.3%∶62.6%，HR＝0.84，P＝0.12）。NeoDCF组的pCR率为19.8%，而NeoCF＋RT组达到了38.5%。在安全性方面，NeoDCF组（85%）≥3级中性粒细胞减少发生率高于NeoCF组（23%）和NeoCF＋RT组（45%）。该研究的非癌症相关死亡的结果也于2025年美国肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium，ASCO-GI）会议公布[4]，研究发现，CF组[顺铂＋氟尿嘧啶（5fluorouracil，5-FU）]、DCF组（新辅助多西他赛＋顺铂＋5-FU）和CF＋RT组的非癌症相关死亡率分别为12%、7%和18%，其中肺部相关并发症占三组非癌症相关死亡人数的比例分别为21%、8%和31%。这一研究证实了DCF三药方案在局部晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中可以带来显著生存优势，而新辅助放化疗虽然提高了pCR率，但相比新辅助CF双药化疗方案，其长期生存获益有限，这与其较高的毒性有关。
尽管JCOG1109研究发现DCF方案的生存优于CF方案，但是CF方案本身不良反应发生率较高，三药DCF方案的不良反应更大[5]。因此，我国多以紫杉醇＋顺铂方案作为食管癌新辅助治疗，但对比CF方案孰优孰劣未有定论。2024年另一项单中心、Ⅲ期、随机对照研究评估了新辅助化疗方案紫杉醇＋铂类与5-FU＋铂类在局部晚期食管/胃食管交界处的鳞状细胞癌患者中的疗效和安全性[6]。主要研究终点为OS时间，次要研究终点包括PFS时间、毒性、R0切除率和生活质量。结果表明，紫杉醇＋铂类组的中位OS时间为27.5个月，不劣于5-FU＋铂类的27.1个月（HR＝0.89，95%CI为0.72～1.09，P＝0.346）。在疗效评估方面，紫杉醇＋铂类组的pCR率与5-FU＋铂类组相比差异不显著（21.9%∶12.4%）（P＝0.053）。安全性方面，紫杉醇＋铂类组的不良反应发生率显著低于5-FU＋铂类组（51.9%∶69.7%，P＝0.001），并且紫杉醇＋铂类方案的完整完成率更高，提示该方案在局部晚期ESCC的治疗中具有更好的耐受性和疗效。
1.2
新辅助及围术期免疫治疗
目前食管癌围手术期的标准治疗方式是新辅助放化疗，但随着免疫治疗的兴起，食管癌新辅助治疗格局也正在发生深刻变革，2024年多项研究将程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）单抗、双特异性抗体、疫苗等新型免疫治疗策略应用于食管癌围术期治疗，进一步丰富了治疗选择。
1.2.1 新辅助免疫联合化疗
ESCORT-NEO研究由中国国家癌症中心李印教授主导的多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究[7]。该研究旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在可切除的局部晚期ESCC中的疗效和安全性。主要研究终点为pCR率和无事件生存（event free survival，EFS）时间，次要研究终点包括主要病理缓解（major pathologic response，MPR）率、R0切除率和术后并发症发生率。研究结果显示，卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋顺铂组（Cam＋nab-TP组）和卡瑞利珠单抗＋紫杉醇＋顺铂组（Cam＋TP组）的pCR率分别为28.0%和15.4%，均显著高于单纯化疗组（TP组）的4.7%。主要研究终点pCR显著改善，但EFS数据尚不成熟。在安全性方面，Cam＋nab-TP组、Cam＋TP组和TP组新辅助治疗相关的≥3级不良事件发生率分别为34.1%、29.2%和28.8%，≥3级手术并发症发生率分别为6.1%、12.1%和6.8%。显示该治疗方案具有可接受的安全性。此外，研究提示白蛋白紫杉醇联合免疫治疗在提高pCR率方面可能优于传统紫杉醇。
另一项Ⅲ期随机对照研究由郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）邢文群教授团队发起，旨在评估围术期特瑞普利单抗联合新辅助化疗在可切除局部晚期ESCC患者中的疗效和安全性[8]。主要终点为EFS率，次要研究终点包括pCR率、MPR率、OS率和R0切除率。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组的1年EFS率和1年OS率均优于单纯化疗组（1年EFS率：77.9%∶64.3%，HR＝0.62，95%CI为0.39～1.00，P＝0.05；1年OS率：94.1%∶83.0%，HR＝0.48，95%CI为0.24～0.97，P＝0.037），同时新辅助联合免疫治疗的pCR率也显著更高（18.6%∶4.6%，P＝0.001）。两组≥3b级手术并发症发生率和3～4级不良事件发生率相当，这一结果提示围术期特瑞普利单抗联合化疗具有良好的安全性和显著的疗效，有可能成为局部进展期ESCC新辅助治疗的新标准。
Keystone-001研究是由天津医科大学肿瘤医院的姜宏景教授团队发起的一项多中心、Ⅱ期、单臂临床研究，旨在评估新辅助帕博利珠单抗联合化疗对可切除Ⅲ期局部晚期ESCC患者的疗效与安全性。主要研究终点为MPR率和安全性，次要研究终点包括pCR率和OS率。结果显示，在47例接受治疗的患者中，MPR率为72%，pCR率为41%。经过27.2个月的中位随访，2年OS率和无病生存（disease-free survival，DFS）率分别为91%和89%。未观察到≥3级治疗相关不良事件，也无手术延期发生。该研究进一步结合外周血和肿瘤组织的单细胞转录组测序分析，发现外周血来源的TRGC2+NKT细胞可以通过增强T淋巴细胞的细胞毒性协同杀伤肿瘤细胞，进而可以作为评估新辅助免疫治疗效果的潜在生物标志物。
1.2.2 新辅助免疫联合放化疗
SCIENCE研究由四川大学冷雪峰教授发起的一项全国多中心、随机对照Ⅲ期临床试验[9]，主要探讨新辅助化免治疗、新辅助放化免治疗以及单纯新辅助放化疗在局部晚期可切除ESCC中的疗效和安全性。研究目前共入组146例既往未经治疗的局部晚期的胸段ESCC患者，按1∶1∶1的比例随机分为三组：A组（n＝46）接受信迪利单抗联合新辅助化疗（白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂），B组（n＝45）接受信迪利单抗联合同步放化疗[白蛋白结合型紫杉醇＋卡铂＋放疗，调强放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）/图像引导放射治疗总计41.4 Gy）]，C组（n＝55）接受同步放化疗新辅助治疗。主要研究终点为pCR率和EFS时间。前期初步结果显示A组、B组和C组的pCR率分别为13%、60%和47.3%。新辅助治疗期间，A组、B组和C组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为8.7%、31.1%和36.4%。未报告围手术期死亡病例。
上海交通大学医学院附属仁济医院马秀梅教授团队发起了一项单中心、单臂、Ⅰb期研究，旨在评估新辅助放化疗联合围手术期特瑞普利单抗治疗局部晚期可切除ESCC的疗效和安全性[10]。所有患者术前均接受5周的放疗（总剂量41.4 Gy/23次，1.8 Gy/次，5次/周）和化疗（紫杉醇45 mg/m2＋顺铂25 mg/m2，1次/周，5个周期）治疗，放化疗完成后继续接受2个周期的特瑞普利单抗治疗，术后患者接受4个周期的特瑞普利单抗。研究共纳入21例患者，在19例术后评估患者中，MPR率为78.9%，pCR率为47.4%。随访中，MPR患者的DFS时间显著长于非MPR患者（P＝0.0002）。所有患者均未发生治疗相关不良事件，其中3级不良事件发生率为71.4%，最常见为淋巴细胞减少（66.7%），无≥4级不良事件。术后无治疗相关死亡，主要并发症包括吻合口瘘（15%）和心律失常（15%）。该研究初步验证了新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）序贯特瑞普利单抗围手术期治疗在可切除的局部晚期ESCC中具有较好的疗效和可行性。
山东省肿瘤医院李宝生教授主导了一项单中心、Ⅰb期、单臂临床试验，旨在评估新辅助放疗＋免疫治疗在可切除ESCC患者中的安全性和疗效[11]。主要研究终点为治疗相关不良事件，次要研究终点包括pCR率、MPR率和客观缓解率（objective response rate，ORR）及1年PFS率。结果显示，22例患者中86.4%完成了全部治疗，R0切除率为100%，术后pCR率为47.4%，MPR率为68.4%。治疗相关不良事件中最常见的是≥3级淋巴细胞减少（45.5%），其他3级不良事件包括心肌炎和转氨酶升高，未见严重的白细胞或中性粒细胞减少。患者的2年OS率和DFS率分别为68.2%和78.9%。研究提示，放疗联合免疫作为一种“去化疗”新辅助策略在可切除ESCC人群中展现出较好的疗效和安全性，疗效与现有新辅助放化疗或新辅助化免方案相当，同时减少了血液系统毒性，有望在未来进一步验证。
1.2.3 术后辅助疫苗治疗
S-588410是一种包含5种来自癌睾丸抗原的HLA-A*24:02限制性肽（URLC10、CDCA1、KOC1、DEPDC1和MPHOSPH1），可以增加血液中抗原特异性毒性T淋巴细胞的数量，并促进其肿瘤微环境的募集。日本大阪大学Yasuda教授主导了一项Ⅲ期随机对照研究，评估S-588410在ESCC完全切除患者中的疗效、免疫反应和安全性[12]。主要研究终点为无复发生存（recurrence free survival，RFS）时间，次要研究终点为OS时间、细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte，CTL）诱导和安全性。该研究共纳入276例HLA-A*24:02阳性和淋巴结转移阳性的ESCC患者，这些患者接受新辅助治疗后进行根治性切除。随机分组后，患者皮下给予S-588410和安慰剂。S-588410组和安慰剂组的中位RFS时间分别为84.3周和84.1周（P＝0.8156），中位OS时间分别为236.3周和未达到（P＝0.6533）。在12周内接受S-588410治疗的98.5%（132/134）患者中观察到CTL诱导。注射部位反应是S-588410组最常见的治疗不良事件（97.9%，137/140）。亚组分析提示，S-588410治疗的上胸段ESCC、3级注射部位反应或高CTL强度患者的生存期延长。该研究是第一个研究作为术后辅助用药的Ⅲ期临床研究，尽管未达研究终点，但是在部分人群（如URLC10、DEPDC1和MPHOSPH1抗原阳性）中展示了较好的免疫激活效应，同时注射癌症疫苗后增加了程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达，未来将癌症疫苗与PD-L1抗体联合使用作为围术期方案将或许更有临床意义。
1.3
对新辅助免疫治疗的思考
（1）新辅助免疫治疗标志物：尽管ESCORT-NEO研究发现PD-L1 CPS≥1和≥10的患者可获得更高的pCR率，但在其他研究中并未展示出较好的相关性，因此，通过PD-L1表达来筛选新辅助免疫获益人群仍然略显粗略。当前随着单细胞转录组和空间转录组的广泛应用，一些新辅助免疫联合化疗的应答特征也逐渐涌现。例如：天津肿瘤医院姜宏景教授通过Keystone-001临床试验，发现外周TRGC2+NKT细胞扩增可以预测新辅助免疫治疗疗效，TRGC2+NKT可以促进ESCCPDO凋亡和增强T细胞杀伤活性[13]；高树庚教授团队发现CXCL13+CD8+Tex细胞浸润程度与新辅助免疫治疗疗效相关[14]，但在不应答的肿瘤微环境中，CXCL13+CD8+T细胞的耗竭程度明显增加，伴有大量TNFRSF4+CD4+Treg、LRRC15+成纤维细胞和SPP1+巨噬细胞的浸润。此外，上海市胸科医院李志刚教授团队发现SPRY1+CD8+T淋巴细胞表现出初始耗竭T细胞的特征，进而可作为一种有效的新辅助免疫联合化疗的特异性预测因子[15]。这些单细胞多组学研究揭示了各个细胞亚群在食管癌微环境的功能及参与免疫治疗有效性的调节机制，为新辅助免疫治疗优势人群的筛选提供了依据，但具体哪一种标志物既能达到精准预测，又能在临床上简便易行，未来仍需要将这些标志物应用于前瞻性临床队列中，进一步评估其预测价值和可行性。
（2）配伍化疗方案的选择：ESCORT-NEO研究中免疫联合白蛋白紫杉醇的pCR率高于联合普通紫杉醇组（28.0%∶15.4%），同时横向对比2025年ASCO-GI的两项研究，新辅助PD-L1抑制剂＋白蛋白紫杉醇＋卡铂的pCR率为41.2%[16]，高于新辅助PD-L1抑制剂＋普通紫杉醇和顺铂研究报道的15.6%[17]。此外，2024年另一项随机对照研究对比了替雷利珠单抗＋顺铂＋白蛋白紫杉醇或紫杉醇，研究同样发现，白蛋白紫杉醇组有更高的MPR率（59.1%∶30.0%）[18]。这些证据提示，白蛋白紫杉醇比紫杉醇更适合配伍免疫治疗，这可能与白蛋白紫杉醇可以避免激素冲击及更高的瘤内组织浓度有关[19]。同时，Zhang等[20]发现，白蛋白紫杉醇可促进肥大细胞扩增、使TCF7+干细胞样效应记忆CD8+T淋巴细胞和CD4+滤泡辅助T细胞（Tfh）创造更有利于联合免疫的微环境，然而仍需要大样本随机对照研究进一步明确白蛋白紫杉醇联合免疫的优效性。
（3）新辅助放化疗、免疫联合化疗和免疫联合放化疗孰优孰劣：目前美国国家综合癌症网络指南和中国临床肿瘤学会指南均推荐对局部进展期食管癌行新辅助放化疗，尚未将新辅助免疫联合化疗列为标准推荐，这主要由于2024年公布的两项新辅助化免的Ⅲ期研究并未公布远期生存数据。然而ESCORT-NEO研究和新辅助特瑞普利单抗联合化疗研究均显示了较好的pCR率和近期疗效，结合新辅助化免较低的不良反应率[21]，以及方便术者更早进行食管癌切除术、清扫更多的淋巴结数目[22]，因此，新辅助化免很有可能在未来改变临床实践。同时，SCIENCE研究提示，在新辅助化疗＋免疫治疗的基础上再加上放疗，可以进一步提高pCR率，但是该研究中的新辅助化免组13%的pCR率低于现有的新辅助免疫联合白蛋白紫杉醇研究，这可能与各队列入组的样本量较少（仅有40余例）有关。另外，Okui等[23]提出同时相比于新辅助化疗，新辅助放化疗中的pCR与OS的相关性较弱，其主要原因在于新辅助放化疗自身带来的更高的不良反应和术后并发症有可能会削弱新辅助放化免的生存优势[24]，因此，需要关注SCIENCE研究公布全人群生存数据。此外，既往化疗剂量较大的NICE方案已经取得了39.2%的pCR率[25]，若在此基础上再联合新辅助放疗是否还能提高患者的pCR率和生存有待进一步探究，目前随机对照的NICE Ⅱ研究也正在探索新辅助放化免、化免与单独放化疗在局部进展期ESCC的疗效（ChiCTR1900026240），也期待这些三臂临床研究的结果为选择新辅助放化免或新辅助化免提供更多的循证医学证据。
（4）食管癌辅助免疫治疗何去何从：Checkmate 577研究奠定了新辅助放化疗后仍有病理学肿瘤残留的食管癌患者序贯免疫辅助治疗的地位[26]。然而在我国真实世界中，新辅助放化疗实行率不高，导致辅助免疫治疗方案缺乏临床应用场景。然而Checkmate577研究结果也提示，在新辅助免疫治疗背景下，并非所有患者都需要辅助免疫治疗，目前围手术期免疫治疗临床试验的设计尚未对pCR和non-pCR人群实施差异化的治疗策略，因此，未来筛选出适合辅助免疫治疗的人群至关重要。同时，尽管患者接受辅助免疫治疗，仍会有20%～40%的患者复发[8,26]，未来亟待对这一部分患者设计并实施精准辅助治疗策略。例如，可以对食管癌手术的残留肿瘤样本进行多组学测序，以此设计个性化疫苗用于辅助治疗，这一策略已经初步看到了可观的获益情况：四川大学丁振宇教授团队将个体化新抗原树突状细胞疫苗（Neo-DCVac/OCDC-Vac）用作接受过新辅助免疫治疗ESCC患者的辅助治疗[27]，所有12例患者的中位随访时间为31.2个月，中位DFS时间和OS时间尚未达到，2年OS率和DFS率分别为91.7%和66.7%。其中在具有驱动基因突变的8例患者中，尚未观察到肿瘤复发或转移征象，且观察到了明显的针对新抗原的特异性T淋巴细胞反应。因此，借助充足的术后肿瘤组织优势，对新辅助免疫治疗患者施以辅助新抗原疫苗＋PD-1抑制剂治疗能否使得患者进一步获益，期待相关临床研究的尽快开展。
1.4
食管癌保器官策略
SANO研究初步显示了对于cCR患者（即nCRT后6、12周无残留病灶）可行主动监测，但是该研究主要在欧美食管癌患者中进行，仍需要在我国ESCC中进一步验证。为此，上海胸科医院李志刚教授主导了pre-SINO研究[28]，该研究是一项前瞻性、多中心、诊断队列研究，旨在评估新辅助放化疗（nCRT，CROSS方案）后ESCC患者残留病灶的检测准确性。检测方法包括咬取活检、可疑淋巴结的超声内镜引导下细针穿刺活检（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUS-FNA）和正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）在内的临床反应评估方法，并引入了血循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析作为探索性指标。该研究共纳入309例，其中250例接受了新辅助放化疗＋手术，在133例TRG3-4或伴有ypN+残留肿瘤的TRG1-2患者中，仅18例未通过活检和EUS-FNA检测到，假阴性率为13.5%，低于预设的19.5%可接受阈值。次要研究终点结果显示，bite-on-bite活检＋EUS-FNA检测任何残留肿瘤的敏感度为82%，特异度为93%，阳性预测值为97%，阴性预测值为69%，临床评估期间ctDNA阳性患者的术后远处复发率高于ctDNA阴性患者（28.0%∶5.3%）。该研究支持深挖活检与淋巴结EUS-FNA的联合应用在评估ESCC患者nCRT后局部残留病灶，为筛选适宜食管癌保器官人群提供了有力支持。
意大利维罗纳大学De Pasqual教授团队发起了一项单中心、回顾性分析研究，旨在评估在接受新辅助放化疗后达到临床完全缓解（clinical complete remission，cCR）的ESCC患者中，主动监测与计划手术在生存率和复发率方面的疗效和安全性[29]。主要研究终点为OS率，次要研究终点包括PFS率和复发率。主动监测组和手术组中位随访时间分别为28.1个月和20个月，3年OS率无显著差异（50%∶59%，P＝0.55）。主动监测组的3年PFS率显著优于手术组（70%∶58%，P＝0.02）。复发率方面，主动监测组和手术组无显著差异（19%∶32%，P＝0.26）。手术组观察到更多系统性复发（12例），而主动监测组更常见局部区域复发（6例）。该研究表明，对于新辅助放化疗后达到cCR的ESCC患者，主动监测是一种安全且可行的策略，其3年OS率与计划手术无显著差异，同时具有更优的PFS率，且避免了不必要的手术相关风险。
目前对于新辅助治疗后达到cCR的患者是否还需要标准的手术存在一定争议，尽管目前一些研究支持可选择主动观察策略以保证生活质量，但临床证据级别较低，仍有待临床试验来解答。笔者认为食管癌保器官策略能否成功主要在于以下几个方面：①精准预判cCR。既往常规采用CT、PET/CT、内镜活检等进行疗效评价，但这些方法的准确性不高，难以满足保器官需求，然而preSINO所采用的深挖活检方法联合EUS指导下的淋巴结穿刺，对治疗后肿瘤退缩的评估具有良好的预测作用，为未来在亚洲开展ESCC的推迟手术或不行手术的保器官研究提供了可行性。然而该操作流程较复杂，未来能否在基层医院进一步推广或是否有更简便而精准的检测手段替代也值得进一步探索。②后续有效的维持治疗。非手术治疗的有效性也是保器官策略实施的另一“压舱石”，近年来，食管癌非手术治疗的有效性已大幅度提高，尤其在免疫治疗时代，免疫＋化疗的pCR可达20%～30%，然而患者术前cCR率不高，为了进一步提高cCR率，中国医科院肿瘤医院黄镜教授则使用剂量密集型化免方案（斯鲁利单抗＋白蛋白紫杉醇＋顺铂＋5-FU，1次/2周，6个周期）[30]。在该策略下，cCR率可达40%（8/20，cCR由CT＋内镜＋活检评判）。此外达到cCR后具体行哪种非手术治疗仍然没有标准答案，一项回顾性研究发现达到cCR的患者维持之前的新辅助治疗亦或是加大强度行根治性放化疗，两者在生存上并无显著差异[31]。因此，仍需要多学科讨论进行个体化分析每例患者的保器官治疗策略。③动态监测肿瘤负荷。保器官过程中患者也有可能出现复发，但影像学判断的滞后性可能让患者得不到及时的治疗。preSINO研究给出了监测复发的新方案，即ctDNA的动态监测，新辅助治疗后ctDNA阳性可作为诊断系统性残留肿瘤状态、预警复发风险的标志，有助于及早识别挽救性手术及进行额外全身治疗的患者，但仍有待进一步推广和验证。未来人工智能结合多模态数据（影像、内镜、ctDNA等）有望进一步提升监测复发的精准度，为食管癌患者全疗程预警和管理保驾护航。
1.5
初期不可切除食管癌的转化治疗
NEXUS-1研究是由中国医学科学院肿瘤医院李印教授发起的Ⅱ期研究[32]，旨在CRT联合化免后手术治疗在不可切除的局部晚期ESCC患者中的疗效和安全性。主要研究终点为1年PFS率。该研究共纳入30例，所有人均接受了放化疗，其中24例接受了联合化免治疗，结果显示，20例（66.7%）患者的患者实现了手术可切除目标，R0切除率为95.2%，pCR和MPR率分别为43.3%（13/30）和53%（16/30），1年PFS率和OS率分别为79.4%和89.6%。R0切除组患者的PFS和OS显著优于未手术组。安全性方面，36.7%的患者出现了3～4级不良事件，20.8%的患者出现免疫相关性肺炎。
江苏省人民医院徐同鹏教授牵头发起了一项替雷利珠单抗联合PF化疗方案转化治疗初始不可切除的ESCC患者的临床研究[33]，该研究主要纳入外科评估不可切除的ESCC患者（eT4NanyM0~1），接受替雷利珠单抗联合顺铂和5-FU化疗3个周期后再进行评估，转化成功的患者进行食管切除术，继续免疫联合PF化疗6个周期后免疫维持6个周期或1年；未能手术的患者根据实际情况接受根治性放化疗或其他治疗。主要研究终点是安全性、MPR率和pCR率。该研究纳入47例符合条件的患者，经过3个周期诱导治疗后，23例患者成功进行了食管切除术，4例患者cCR并拒绝手术。手术转化率为48.94%（23/47），其中22例患者达到R0切除，MPR率为40.4%（19/47），pCR率为25.5%（12/47）。安全性方面，80.6%（38/47）的患者经历了任一级别的治疗相关不良事件，≥3级治疗相关不良事件发生率为14.9%。
日本Sano等[34]回顾性探索了诱导性DCF化疗联合纳武单抗作为转化治疗策略的可行性（2025 ASCO-GI 425号研究），该研究共纳入23例患者，共18例完成3个周期DCF化疗＋纳武利尤单抗，其中14例患者达到可切除标准，10例患者接受了手术切除，9例患者达到R0切除，肿瘤原发灶的完全缓解率可达20%。
上述研究揭示了对于不可手术的晚期食管癌患者，通过免疫＋化疗为骨架的治疗可以将这部分患者转化为可手术切除治疗，但目前食管癌的转化治疗仍处于初级阶段，在现阶段临床实践中，仍然需要充分利用多学科合作讨论，以达到最佳决策，笔者认为对于转化治疗的多学科合作讨论需要考虑以下几个问题：①适合转化治疗的人群。目前转化治疗主要针对cT4b肿瘤累及主动脉、椎体、气管或支气管邻近器官，N3（纵隔或锁骨上淋巴结广泛转移）或寡转移（尤其是肺或肝孤立转移）的初始不可切除的晚期食管癌患者，虽然小样本研究显示转化成功率在40%～60%，但尚无基于大队列的风险分层标准来预测哪些患者最可能从转化治疗中获益。因此，临床上需要借助动态影像学、病理及分子生物学评估手段进一步提高转化成功率。②转化治疗的策略。对于不可切除的晚期食管癌患者，目前的转化治疗的策略主要包括根治性放化疗（CROSS研究）、根治性放化疗＋免疫、免疫＋化疗（CheckMate 648研究）等，但仍缺乏大规模前瞻性研究对比各方案的疗效，哪种策略对哪些患者最有效仍无定论。笔者认为，免疫＋化疗可能适用于N3或寡转移患者，而根治性放化疗＋免疫治疗可能适用于T4b局部侵袭较重的患者，但这些假设仍需进一步研究证实。③精准筛选手术人群。尽管部分患者可通过转化治疗成功手术，但并非所有转化后患者都能从手术中获益，未达到MPR的患者仍面临较高的复发风险，提示转化治疗后的患者仍需要经过标志物的筛选方可手术。例如：NEXUS-1研究采取动态监测外周微环境ctDNA的策略来进行风险分层，在根治性放化疗后或巩固化疗＋免疫治疗后微小残留病灶阳性的患者其预后较差[32]。未来可借助ctDNA等外周微环境生物标志物的监测来识别真正可能获益的患者，真正达到患者治疗的精准化和利益最大化。
2
食管癌放化疗研究进展
2.1
同步放化疗策略中的化疗方案优化
目前同步放化疗是局部进展期不可切除食管癌的标准治疗方案，但是所使用的化疗方案一直存在争议，河南科技大学第一附属医院高社干教授团队开展了一项Ⅲ临床试验，旨在评估卡培他滨或卡培他滨＋奥沙利铂（XELOX）或5-FU＋顺铂（PF）这三种治疗方案在确定性同步放化疗中的安全性和有效性[35]。主要观察终点为2年OS率和≥3级不良反应。该研究发现，卡培他滨组、XELOX组和PF组的2年OS率分别为75%、66.7%和70.9%（卡培他滨组与PF组相比：HR＝０.91，95%CI为0.61～1.35，P＝0.637；XELOX组与PF组相比：HR＝0.86，95%CI为0.58～1.27，P＝0.444），中位OS时间分别为40.9个月（95%CI为34.4～49.9个月）、41.9个月（95%CI为28.6～52.1个月）、35.4个月（95%CI为30.4～45.4个月），≥3级不良事件发生率分别为28.8%、36.5%和45.7%。同时该研究进行二次随机化，将每组患者再次被随机分配至接受或不接受2个周期的巩固化疗组，巩固化疗组和非巩固化疗组的中位OS时间分别为41.9个月（95%CI为34.6～52.8个月）和36.9个月（95%CI为28.5～44.0个月）（HR＝0.71，95%CI为0.52～0.99，P＝0.0403）。这项研究结果提示单一卡培他滨或联合奥沙利铂可作为我国ESCC的根治性同步放化疗方案，其中仅使用卡培他滨配伍放疗可同时达到减毒和不影响生存获益的作用，此外，本研究也表明对于有淋巴结阳性、Ⅲ期的男性患者，巩固化疗可能将生存获益最大化，这一研究为争议多年的同步放化疗策略中化疗方案问题提供了可行的解决方案，证实了“低毒”版同步放化疗方案的有效性。
2.2
同步放化疗策略中的放疗方案优化
在局部晚期不可手术食管癌领域，除了同步放化疗中的化疗方案，放疗靶区以及放疗剂量也存在较大争议。为此，山东肿瘤医院李宝生教授牵头了一项大型Ⅲ期临床试验，该试验采用2×2析因设计，同时比较同步化放疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）中不同的放疗剂量[标准剂量（standard-dose，SD）和高剂量（high-dose，HD）]和不同的放疗靶区[选择性淋巴结照射（elective nodal irradiation，ENI）和受累野照射（involved field irradiation，IFI）]对疗效的影响[36]。剂量分为HD组（59.4 Gy辐射）和SD组（50.4 Gy辐射），放射靶区分为IFI组和ENI组。研究共纳入588例患者，入组患者以1∶1∶1∶1的比例通过区块随机的方法分配到某个治疗臂中。主要研究终点为OS。该研究共入组588例患者，HD＋ENI组、SD＋ENI组、HD＋IFI组和SD＋IFI组的中位OS时间分别为27.2、30.9、46.3、28.3个月，中位PFS时间分别为21.2、21.0、30.8、16.9个月。ENI与IFI的比较表明，二者在OS时间（HR＝0.99，95%CI为0.80～1.23，P＝0.930）、PFS时间（HR＝1.02，95%CI为0.82～1.25，P＝0.888）和无局部区域复发时间（HR＝0.94，95%CI为0.72～1.25，P＝0.647）方面均有无显著差异。SD组和HD组的mOS分别为29.8个月和36.0个月（HR＝0.90，95%CI为0.72～1.11，P＝0.318），但HD组的获益在PFS上更显著（HR＝0.76，95%CI为0.62～0.94，P＝0.012），同时HD组的1年累计局部失败率显著低于SD组（24.9%∶17.1%，P＜0.001）。两个研究主要终点（剂量和靶区的OS时间比较）均未达到统计学意义，但为如何搭配放疗剂量和放疗方式仍提供了最佳模式推荐。在HD组中，IFI显示出优于ENI的效果。HD＋IFI组在4个治疗组中表现出最佳的生存预后（中位OS时间46.3个月，中位PFS时间30.8个月），超过了目前推荐的SD＋ENI组（中位OS时间30.9个月，中位PFS时间21.0个月）。因此，在临床实践中将高剂量放疗与IFI配伍可能更有效，尤其适用于高复发风险的患者，而ENI则可能增加治疗负担而无明显生存获益。
2.3
放化疗联合免疫或靶向治疗研究
河北医科大学第四医院韩春团队开展了一项前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，评估同步加量调强放疗（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT）联合尼妥珠单抗方案在局部晚期ESCC治疗的安全性和有效性[37]，该研究从2018年12月至2021年8月纳入35例Ⅱ～ⅣA期ESCC患者，其中34例患者完成治疗方案（97.1%）。主要研究终点为联合方案的安全性和有效性，次要研究终点为1、2、3年局部控制情况和生存结局。研究发现，在整个治疗过程中，未出现4～5级严重不良反应，最常见的治疗相关毒性是急性放射性食管炎，总发生率为68.6%（23/35），二级和三级急性放射性食管炎分别占25.7%（9/35）和17.1%（6/35）。急性放射性肺炎占8.6%（3/35），一级、二级、三级肺炎各1例。其他系统不良反应包括血细胞下降、低白蛋白血症、电解质紊乱和皮疹，其中电解质紊乱达到三级有5例患者。有效性方面，总体完全缓解率、部分缓解率、ORR、DCR率分别为22.8%、71.4%、94.2%和97.1%。局部控制和生存方面：1年局部控制率、PFS率、OS率分别为85.5%、75.4%和64.9%，2年局部控制率、PFS率、OS率分别为65.7%、554.1%和49.6%，3年分别为54.5%。该研究表明，SIB-IMRT与尼妥珠单抗联合治疗局晚期ESCC在局部控制和延长生存方面显示出良好的效果，与传统的放化疗相当，且为不适合接受化疗的患者提供了另一种安全且有效的治疗选择。
四川省肿瘤医院王奇峰教授团队开展了一项单臂Ⅱ期临床试验探索特瑞普利单抗联合放化疗在食管癌中的疗效[38]。该研究共纳入33例患者，治疗方案为紫杉醇联合卡铂（共4个周期，每3周为1个周期），特瑞普利单抗共12个月，直至疾病进展或发生不可控的毒性反应发生，在第3个周期时对原发灶和转移病灶进行放疗。研究结果显示，中位PFS时间为9.8个月，ORR为45.5%，DCR率为57.6%，中位应答持续时间为11.5个月。1年PFS率和OS率分别为41.9%和69.7%。不良反应方面，最常见的≥3级不良反应为淋巴细胞减少，3例患者发生了食管穿孔，未发生治疗相关的死亡。探索生物标志物，在未经治疗的晚期ESCC患者人群中，增加放疗到一线化免疗方案，表现出抗肿瘤活性和可控的安全性，但是其临床效果和安全性仍然需要更大样本的随机对照试验进行验证。
中山大学习勉教授开展的EC-CRT-001研究公布了其长期随访结果，该研究旨在评估特瑞普利单抗联合定量放化疗在局部晚期不可切除ESCC中的作用[39]。该研究共纳入42例局晚期Ⅰ～ⅣA期ESCC患者，给予化疗（紫杉醇＋顺铂，5个周期）联合放疗（50.4 Gy/28F）和特瑞普利单抗（240 mg/3周，持续1年）。研究发现，截至中位随访期达到44.3个月，3年OS率和PFS率分别为44.8%和35.7%，未达到cCR的患者表现出更差的OS和PFS，23例（55%）患者发生疾病复发，复发在未达临床缓解组更早更常见。经历过免疫相关不良反应的患者，与未发生免疫相关不良反应的患者相比，表现出显著更高的CR率（72%∶39%，P＝0.082）和更佳的PFS率（HR＝0.43，P＝0.027）。
复旦大学赵快乐教授团队开展了一项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验，旨在评估先使用PD-1抑制剂＋化疗再同步放化疗是否能促进食管癌血管正常化、缓解缺氧，从而增强放疗敏感性改善局部控制[40]。该研究共纳入75例患者，所有患者接受2个周期的信迪利单抗＋紫杉醇＋卡铂治疗，在同步放化疗时期，接受5个周期的紫杉醇＋卡铂治疗。中位随访期达到33.6个月，2年局部控制率高于既往报道仅接受同步放化疗的患者（81.7%∶71.3%）。免疫荧光和灌注CT证实增加诱导性免疫治疗，可促进血管正常化，改善缺氧，提高局部控制率。
免疫联合放化疗已经初步显示了较好的协同效果，但是放化疗联合免疫仍然面临以下几个问题：①放化疗和免疫如何“排兵布阵”。目前使用诱导化疗并不能提高放化疗的敏感度，而诱导免疫＋化疗可改善免疫微环境，促进血管正常化和改善缺氧的微环境可进一步协同放化疗，其代表性研究为上述紫杉醇＋卡铂＋特瑞普利单抗3个周期后同步放化疗，其1年PFS率和OS率分别为41.9%和69.7%[38]。但放疗自身也会带来免疫激活特征，包括巨噬细胞高表达HMGB1、ISG15等免疫刺激信号及肿瘤组织高度富集免疫应答相关通路等，以此为理论基础的EC-CRT-001研究所呈现的1年PFS率和OS率分别为54.5%和78.4%[39]。尽管上述两项研究并非“头对头”对比，但同步免疫和放化疗初步显示出更好的疗效数据，未来也期待相关临床试验可以进一步探索放化疗和免疫如何序贯的临床问题。②放化疗联合免疫获益人群的筛选。目前上述研究都进行了标志物探索，例如：更高密度的CD8+T淋巴细胞、CD11c+DC细胞和CD68+巨噬细胞与改善的预后和应答相关。但基线标志物也会受到放化疗和免疫的序贯策略、化疗策略等因素影响。因此，从动态监测角度可能会更好提供疾病进展的预警信息，例如放：化疗联合免疫治疗过程中或结束后ctDNA阴性患者有更高的cCR率和OS率[41]，结合bTMB和ctDNA可以更好地预测免疫联合放化疗，这提示了放化疗联合免疫配合治疗进程中的液体活检可以最大程度让患者获益。
3
晚期食管癌治疗进展
3.1
一线免疫治疗
目前ORIENT-15、ESCORT-1st、KEYNOTE-590和CHECKMATE-648等Ⅲ期临床研究明确了免疫治疗联合化疗在晚期食管癌的疗效，2024年上述研究的长期随访结果及GEMSTONE-304研究进一步加强了免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的地位。①ESCORT-1st研究共纳入596例晚期ESCC患者，每例患者经过最短24个月的随访，结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组中位OS时间分别为15.6个月和12.6个月，3年OS率分别为25.6%和12.8%，2年PFS率分别为20.4%和3.4%[42]。②KEYNOTE-590研究共纳入749例晚期食管癌患者，经过中位58.8个月的随访，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位OS时间分别为12.3个月和9.8个月（HR＝0.72，95%CI为0.62～0.84），5年OS率分别为10.6%和3.0%，其中ESCC患者的5年OS率分别为11.8%和3.4%[43]。③CHECKMATE-648研究共纳入970例患者，随机为纳武利尤单抗＋化疗组、纳武利尤单抗＋伊匹木单抗和化疗组，经过至少45个月的随访，三组意向性分析人群的中位OS时间分别为13.2（与化疗组相比：HR＝0.77，95%CI为0.65～0.92）、12.7（与化疗组相比：HR＝0.78，95%CI为0.65～0.92）、10.7个月，45个月OS率分别为15%、18%和11%[44]。④GEMSTONE-304旨在探究PD-L1抑制剂舒格利单抗联合化疗（5-FU＋顺铂）对比单独化疗在局部晚期不可切除、复发或者转移ESCC患者一线治疗的效果[45]。该研究共纳入540例患者，按照2∶1的比例随机接受了舒格利单抗联合化疗（n＝358）或安慰剂联合化疗（n＝182）。在意向性治疗人群中，舒格利单抗联合化疗显示出更长的中位PFS时间（6.2个月∶5.4个月，HR＝0.67，95%CI为0.54～0.82，P＝0.0002）和OS时间（15.3个月∶11.5个月，HR＝0.70，95%CI为0.55～0.90，P＝0.0076），两组≥3级不良反应发生率分别为36.0%和45.0%。
CheckMate 648研究也进一步公布了其转化研究结果[46]，纳武利尤单抗＋化疗组患者中60%（191/321）的全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）和基因表达特征（gene expression signature，GES）均可评估，双免组（纳武利尤单抗＋伊匹木单抗）患者中分别有62%（200/325）和58%（188/325）可进行WES和GES评估，化疗组患者中分别有59%（190/324）和59%（192/324）可进行WES和GES评估。在纳武利尤单抗＋化疗组中，肿瘤突变负荷-高（tumor mutational burden-high，TMB-H）（＞199突变/外显子）人群取得了更长中位OS时间（23.8个月∶14.0个月）。但在双免组中，TMB-H和TMB-低（TMB-low，TMB-L）人群中位OS时间相似（15.7个月∶15.1个月）。在转录组学分析中，富集炎性特征的人群可从化免或双免疗法中获益，β-catenin通路评分低的人群也接受化免或双免疗法也可获得更长的中位OS时间（化免比化疗为15.8个月∶9.1个月，双免比化疗为18.3个月∶9.1个月），成纤维细胞评分低的人群更倾向于接受双免疗法（中位OS时间：化免比化疗为15.8个月∶9.4个月，双免比化疗为19.3个月∶9.3个月）。这一研究揭示了晚期ESCC免疫联合化疗和免疫联合免疫生存获益人群的分子特征，有望为患者选择最佳联合免疫治疗方案提供分子标志物基础。
郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）罗素霞教授团队开展了一项多中心、Ⅱ期临床试验，旨在评估贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）和安罗替尼联合化疗的安全性和有效性[47]。研究共纳入50例患者，患者接受4～6个周期的贝莫苏拜单抗（1200 mg），安罗替尼（10 mg）＋紫杉醇＋顺铂，之后维持贝莫苏拜单抗和安罗替尼。中位随访期达到23.7个月，中位PFS时间为14.9个月，1年PFS率为58.5%，确定的ORR为72.0%，DCR为84.0%。其中36例应答者的中位应答维持时间为16.2个月，1年OS率为74.8%。46例患者发生了治疗相关不良反应，其中37例（74.0%）达到≥3级。
2024年ASCO和2025年ASCO-GI报道了多项靶免联合一线治疗晚期食管癌的临床研究：①4047研究报道了一项成纤维生长因子受体（recombinant fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制剂福巴替尼联合帕博利珠单抗±化疗的研究[48]。该研究的初治人群队列（n＝20）中采用FGFR抑制剂＋帕博利珠单抗＋化疗策略，ORR为70.0%，DCR为90.0%，中位DOR时间为6.5个月，mRNA水平FGFR过表阳性和阴性患者的ORR分别为70.6%（12/17）和66.7%（2/3），但该队列出现了2例因不良事件的死亡患者，未来有待进一步研究该联合策略的有效性和安全性。②ASCO-GI 409号研究，其是一项福巴替尼联合新型PD-1单抗和化疗治疗晚期食管癌的研究[49]。该研究共纳入43例患者，41例患者参与了疗效评估，ORR和经确认的ORR分别可达70.7%和58.5%，DCR为92.7%，中位应答持续时间为5.6个月，中位PFS时间为4.9个月。31例患者（72.1%）出现≥3级治疗相关不良事件，其中常见事件包括贫血（30.2%）和中性粒细胞计数减少（30.2%）。③ASCO-GI 367号研究，该研究主要探索了安罗替尼＋派安普利单抗（PD-L1抑制剂）＋白蛋白紫杉醇作为一线治疗在晚期食管癌的疗效[50]。结果表明，在30例ESCC患者中，29例患者可评估疗效，ORR为82.8%，DCR为89.7%，中位PFS时间可达10.84个月，常见≥3级的治疗相关不良事件包括白细胞减少（7%）、谷丙转氨酶升高（3%）、谷草转氨酶升高（3%）、高血压（3%）、腹泻（3%）和皮疹（3%）。
3.2
对化疗联合免疫plus策略的思考
上述研究进一步巩固了联合免疫治疗在食管癌的地位，但上述长期随访研究结果表明，免疫联合化疗的5年OS率仅有10%～20%，因此，研究者在免疫联合化疗的基础上进行了多种尝试。
（1）靶向治疗：目前报道的联合靶向药物包括抗血管生成药物、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和FGFR药物，但是三者联合PD-1抑制剂＋免疫的客观有效率与PD-1抑制剂＋化疗相比并未有明显提高，尽管抗血管生成药物的联合展现出较长的中位应答持续时间和PFS时间，但仍需要进一步关注其所带来的不良反应问题。目前开发靶免联合策略将目光逐渐转移到抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）。ADC作为靶向药物和化疗药物的结合体，可以更精准的到达肿瘤内部，杀伤肿瘤细胞并激活免疫反应，例如：Nectin-4 ADC联合免疫[51]、T-DX联合免疫[52]已在尿路上皮癌和肺癌中显示出极具潜力的协同作用，未来在食管癌中已初显疗效的ADC药物，例如：EGFR和人表皮生长因子受体3（human epidermal growth factor receptor-3，HER-3）ADC能否协同免疫，未来也将拭目以待。
（2）放疗：目前放疗联合PD-1抑制剂＋免疫已有多项研究支持。ESO-Shanghai 13研究初次通过随机对照研究首次证实了局部治疗（主要是放疗）与全身治疗（化疗或免疫）相结合可显著延长寡转移ESCC患者的PFS时间[53]。2024年由中山大学陈宝清教授发起的一项多中心回顾性分析发现[54]，在IVb期ESCC患者中，免疫＋化疗＋放疗的OS和PFS显著优于化疗＋免疫，且在这种生存优势在非区域淋巴结转移的人群中更显著，但在远处转移患者中，放疗未能提高PD-1抑制剂＋免疫的生存时间，这也再次提示在部分转移负荷不高的寡转移食管癌患者中，放疗加入化疗＋免疫有助于改善患者生存时间，但未来对于如何定义寡转移也有待进一步统一明确。目前一项Ⅲ期随机对照研究正在探索PD-1抑制剂联合化疗±放疗在转移性食管癌中的作用（NCT06086457），期待放疗协同化疗＋免疫在晚期食管癌中的作用，同时更需要关注获益人群的转移灶特征来指导精准联合。
（3）联合其他免疫药物：目前与PD-1抑制剂＋化疗联合的新型免疫药物主要为TIGIT单抗，一项三臂Ⅱ期MORPHEUS-EC研究发现，相比于阿替利珠单抗联合化疗，tiragolumab+阿替利珠+化疗显示出更长的总生存（16.0∶13.1个月，HR＝0.80）[55]。另一项Ⅲ期随机对照SKYSRAPER-08研究显示双免联合化疗组（tiragolumab＋阿替利珠单抗＋化疗）的中位OS时间更长（15.7个月∶11.1个月，HR＝0.70，P＝0.0024）[56]，尽管Ⅲ期研究中三药联合的生存时间与常规化免治疗相比并未看到优势，但是结合MORPHEUS-EC研究，笔者推测TIGIT单抗联合PD-L1单抗在食管癌中存在特殊获益人群。这两项研究提示TIGIT单抗联合PD1/PD-L1单抗在食管癌中有一定应用空间，但是仍然需要明确特异的获益人群分子特征，为未来食管癌患者精准选择联合治疗方案提供依据。目前已有多项研究探索了TIGIT单抗联合PD-1/PD-L1抑制剂的起效机制，包括调节Treg、巨噬细胞促进免疫和推动CCL5+CD8+T淋巴细胞在淋巴结的扩增和迁移至肿瘤微环境等，因而在TIGIT单抗联合PD-1抑制剂的疗效受益于Treg、巨噬细胞、CCL5基因集评分[57-58]。这些标志物能否也可应用在食管癌患者抗TIGIT治疗联合PD-1抑制剂上仍有待进一步证实。
3.3
如何选择免疫联合化疗获益人群
除了联合免疫治疗的策略探索，2024年度也逐渐更关注免疫联合化疗获益人群筛选标志物的探索。在CheckMate-648转化研究中[46]，尽管TMB-H人群接受免疫联合化疗的生存时间相较于单独化疗延长了近1.6倍，但仍然未达统计学意义，且TMB-L组中免疫联合化疗也有获益趋势，这与JUPITER-06转化研究的结论相似[59]，进一步说明TMB仍然不能作为免疫联合化疗的标志物，而对TMB的优化，例如：将拷贝数变异早期突变，未发生拷贝数变异的突变以及发生杂合性缺失的突变进行加和得到拷贝数变异校正的突变负荷[59]以及克隆持续性突变负荷可以更好预测免疫联合化疗的疗效[60]。此外，不同免疫药物联合均有可能对免疫微环境产生较大的影响，因此，探索特定治疗背景下的获益因素显得尤为重要，例如：在成纤维细胞评分较低的人群中更适合双免疗法，这可能是由于成纤维细胞形成的微环境壁垒可以阻止CD8+T淋巴细胞的浸润[61-62]，因此，成纤维细胞缺乏型微环境更有利于双免药物浸润从而发挥抗肿瘤作用。未来随着临床试验相关转化研究的开展，会有更多与疗效相关的微环境特征被揭示出来指导食管癌精准免疫治疗，但仍然需要进一步转化，开展这些标志物驱动的临床研究来改变临床实践。
3.4
食管癌免疫治疗耐药后的治疗策略
3.4.1 免疫治疗再挑战
尽管免疫治疗已成为晚期食管癌的一线标准治疗，但长期随访研究提示一线免疫治疗的长期生存率仅有10%～20%，如何为免疫治疗失败人群选择合适的治疗方案成为当前食管癌领域亟待解决的临床问题。ESCORT-1st长期随访研究的跨线分析发现，在卡瑞利珠单抗联合化疗组中，二线继续使用免疫治疗的患者的生存显著优于未使用免疫治疗患者（三年生存率：51.2% vs. 23.8%）[42]，说明免疫治疗再挑战在部分食管癌人群中有一定的应用空间，今年也有多项前瞻性研究探索了免疫治疗再挑战的疗效：①阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗：CAP 02研究是旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗在接受过免疫检查点抑制剂治疗却失败的食管癌患者的疗效[63]。该研究共纳入49例患者，确定的ORR为10.2%，DCR为69.4%，中位PFS时间为4.6个月，中位OS时间为7.5个月。其中17例患者发生≥3级治疗相关不良反应。②安罗替尼联合PD-L1抑制剂：一项单臂、多中心、开放标签的Ⅰb期临床研究共纳入18例免疫治疗失败的ESCC患者，评估安罗替尼联合PD-L1抑制剂的疗效和安全性[64]。该治疗方案的ORR为11.1%，DCR为66.7%，中位PFS时间和OS时间分别为3.22个月和5.98个月。≥3级的不良时间发生率为30.3%，主要包括呕吐和感染性肺炎。③FGFR抑制剂联合帕博利珠单抗：2024年ASCO 4047研究也报道了福巴替尼联合帕博利珠单抗在≥二线治疗人群（经免疫治疗后进展，n＝49）的疗效[48]。ORR为6.1%，DCR为51.0%，中位DOR时间为6.0个月（中位随访期6个月），中位OS时间为8.8个月，中位PFS时间为3.0个月。
上述研究发现，免疫治疗再挑战在食管癌中的应答率仅有10%左右，明显低于初始应用免疫治疗的应答率，这可能与免疫治疗失败人群选择有关，目前“免疫治疗失败”的原因包括：因不良反应而导致治疗中断、免疫治疗原发性耐药和免疫治疗获得性耐药等原因。笔者团队的一项回顾性研究发现，相比原发性耐药晚期ESCC患者，对免疫治疗继发性耐药的晚期ESCC患者接受免疫治疗再挑战有更高的6个月PFS率（29.6 %∶11.1%）[65]，提示免疫治疗获得性耐药晚期ESCC患者代表了预后较好的一部分群体，因此，对于获得性耐药人群可以积极再次给予联合免疫治疗。例如：放疗联合免疫治疗再挑战对于一线免疫耐药后寡转移食管癌患者，ORR可达40.8%，中位PFS时间和中位OS时间分别为6.9个月和12.8个月[66]。而对于免疫治疗原发耐药患者，则仍需要探索耐药后微环境，因此，不仅需要关注原发灶微环境，更要对转移灶作出相应的探索，得出疾病进展规律和机制，并以此为特征筛选可能获益的联合治疗方案或新药策略。
3.4.2 二线靶向治疗及ADC药物治疗策略
2024年ASCO 4046研究报道了Nectin4-ADC单药作为二线治疗在胃食管癌队列的疗效和安全性[67]。该研究共纳入86例胃食管癌患者，其中ESCC亚组44例，该队列90.9%的患者接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗。在ESCC队列中，确认的ORR为18.2%，DCR为45.5%，中位DOR时间为10.3个月，中位应答持续时间为1.8个月，中位OS时间和中位PFS时间分别为7.39和2.10个月。ESCC患者常见的治疗相关不良事件为瘙痒（n＝12，27%）、斑丘疹（n＝12，27%）和消化不良（n＝11，25%）。
2024年欧洲肿瘤内科学会年会上报告了北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的BL-B01D1治疗ESCC的Ⅰ期研究中的安全性和有效性研究[68]。BL-B01D1是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的ADC，由通过基于四肽的可切割接头与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷（Ed-04）连接的EGFR和HER-3双特异性抗体组成。该Ⅰ期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道肿瘤患者。在剂量扩展阶段，入组的ESCC患者主要接受1个疗程/3周，第1天和第8天给药（D1D8），剂量分别为2.0、2.5、3.0 mg/kg的治疗。共有83例既往接受过治疗的ESCC患者按1个疗程/3周的方案入组，其中22例患者接受2.0 mg/kg剂量治疗，60例患者接受2.5 mg/kg剂量治疗，1例患者接受3.0 mg/kg剂量治疗。该研究报告了2.0 mg/kg和2.5 mg/kg D1D8 1次/3周的数据。在入组的ESCC患者中，94.0%曾接受过PD-1/L1抑制剂与含铂化疗药物的联合或序贯治疗。既往接受过全身治疗的平均线数为二线，中位随访时间为6.3个月。在74例患者可评估疗效的患者中，ORR为33.8%，cORR（确认ORR）为29.7%，DCR为70.3%，中位DOR时间未达到，中位PFS时间为4.1个月，中位OS时间为6.6个月，6个月生存率为57.5%。对于接受2.5 mg/kg剂量（推荐Ⅱ期剂量RP2D）的患者，ORR为42.3%，cORR为36.5%，DCR为80.8%，中位DOR时间未达到，中位PFS时间为5.0个月，中位OS时间未达到，6个月生存率为64.5%。2.5 mg/kg剂量组患者≥3级治疗相关不良事件的发生率为53%，未观察到新的安全性信号。该临床研究也进一步推动了BL-B01D1进入了III期临床研究，有望为食管癌的二线治疗提供新的选择。
北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展了一项阿法替尼二线治疗EGFR阳性的转移性ESCC的Ⅱ期临床研究[69]，该临床研究共纳入了41例EGFR过表达的转移性ESCC患者，在38例可评估疗效人群中，ORR高达39%，其中15例患者表现为部分缓解，15例患者病情稳定，DCR为79%，中位PFS时间和中位OS时间分别为3.7个月和7.8个月，疗效显著优于阿法替尼在未经选择人群中的数据。患者耐受性较好，不良反应可控，其中最常见的3～4级不良反应包括腹泻（10%）、皮疹/痤疮（2%）、口腔炎（7%）和转氨酶升高（5%），无治疗相关的死亡病例。提示，阿法替尼具有较高的疗效，且患者耐受性较好，不良反应可控，有望成为EGFR过表达晚期食管癌患者新的治疗选择。
以上研究结果表明，食管癌免疫治疗耐药后策略，不仅局限于免疫治疗再挑战，ADC及标志物选择下的靶向治疗策略的涌现，均为食管癌免疫治疗耐药后的精准治疗带来了更多的治疗选择。尤其是ADC相关药物的开发，使表达某种蛋白的食管癌患者有望实现精准化疗，目前已有Ⅲ期研究探索BL-B01D1对比选择化疗方案（伊立替康、紫杉醇、多西他赛）用于二线治疗PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗方案治疗失败的复发性或转移性ESCC患者（NCT06304974）的疗效，该临床研究已经初步显示出BL-B01D1的疗效优于二线化疗，有望成为食管癌免疫治疗失败的二线治疗策略。希望有更多类似研究打破食管癌无靶向治疗药物的困境。此外，精准解析食管癌耐药后微环境，探索食管癌的潜在可靶蛋白、可靶新抗原，结合先进的制药工艺，开发新型ADC、抗原疫苗或个体化疫苗，为食管癌免疫耐药后的治疗提供更多精准策略。
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总结与展望
免疫治疗时代的到来，给食管癌领域带来了全方位的进步，但精准治疗仍是当前食管癌治疗领域的重要研究方向，在确证性临床研究结果公布之前，仍需要依靠多学科合作共同讨论出个体化治疗方案，包括如何筛选保器官人群、哪些患者可进行转化治疗、如何精准选择联合免疫治疗方案等。未来期待有更多临床研究和转化研究引领食管癌的精准免疫治疗，使患者生存获益。
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编辑：lagertha
审核：松月
