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更新于：2025-05-07

REP1

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

CHM、CHM Rab escort protein、CHM, Rab escort protein 1

+ [9]

简介

Substrate-binding subunit of the Rab geranylgeranyltransferase (GGTase) complex. Binds unprenylated Rab proteins and presents the substrate peptide to the catalytic component B composed of RABGGTA and RABGGTB, and remains bound to it after the geranylgeranyl transfer reaction. The component A is thought to be regenerated by transferring its prenylated Rab back to the donor membrane. Besides, a pre-formed complex consisting of CHM and the Rab GGTase dimer (RGGT or component B) can bind to and prenylate Rab proteins; this alternative pathway is proposed to be the predominant pathway for Rab protein geranylgeranylation.

关联

项与 REP1 相关的药物

Timrepigene emparvovec

靶点

REP1

作用机制

REP1刺激剂 [+1]

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

SPK-7001

靶点

REP1

作用机制

REP1刺激剂 [+1]

在研机构

The Children's Hospital of Philadelphia [+2]

原研机构

The Children's Hospital of Philadelphia

在研适应症

视网膜发育不良

非在研适应症

无脉络膜症 [+1]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

4D-110

靶点

REP1

作用机制

REP1刺激剂

在研机构

4D Molecular Therapeutics, Inc.

原研机构

4D Molecular Therapeutics, Inc.

在研适应症

无脉络膜症

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 REP1 相关的临床试验

NCT04483440

/ Active, not recruiting临床1期

Phase 1 Open-Label, Dose-Escalation Study of the Safety, Tolerability and Preliminary Efficacy of Intravitreal 4D-110 in Patients With Choroideremia

This study will evaluate safety, tolerability, and preliminary efficacy of a single intravitreal (IVT) injection of a recombinant adeno-associated virus (AAV) gene therapy, 4D-110, in male patients with genetically-confirmed Choroideremia (CHM).

开始日期2020-06-02

申办/合作机构

4D Molecular Therapeutics, Inc.

NCT03584165

/ Enrolling by invitation临床3期

A Long-term Follow-up Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Retinal Gene Therapy in Subjects With Choroideremia Previously Treated With Adeno-Associated Viral Vector Encoding Rab Escort Protein-1 (AAV2-REP1) and in Subjects With X-Linked Retinitis Pigmentosa Previously Treated With Adeno-Associated Viral Vector Encoding RPGR (AAV8-RPGR) in an Antecedent Study

The objective of the study is to evaluate the long-term safety and efficacy of a sub-retinal injection of BIIB111 in participants with Choroideremia (CHM) who have been previously treated with BIIB111 and who have exited an antecedent study; these treated participants will be compared with untreated control participants who have exited the STAR (NCT03496012) study and BIIB112 in participants with X-linked retinitis pigmentosa (XLRP) who have been previously treated with BIIB112 and who have exited an antecedent study.

开始日期2018-06-04

申办/合作机构

NightstaRx Ltd.

NCT03496012

/ Completed临床3期

A Randomised, Open Label, Outcomes-Assessor Masked, Prospective, Parallel Controlled Group, Phase 3 Clinical Trial of Retinal Gene Therapy for Choroideremia Using an Adeno-Associated Viral Vector (AAV2) Encoding Rab Escort Protein 1 (REP1)

The objective of the study is to evaluate the efficacy and safety of a single sub-retinal injection of BIIB111 in participants with choroideremia (CHM).

开始日期2017-12-11

申办/合作机构

Biogen, Inc.

100 项与 REP1 相关的临床结果

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100 项与 REP1 相关的转化医学

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0 项与 REP1 相关的专利（医药）

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595

项与 REP1 相关的文献（医药）

2025-05-01·American Journal of Surgical Pathology

SALL4 as a Useful Marker for the Distinction of Various Gestational Trophoblastic Disease Subtypes

Article

作者: Golfier, François ; Devouassoux-Shisheboran, Mojgan ; Descargues, Pierre ; Bolze, Pierre A. ; Mauduit, Claire ; Donzel, Marie ; Trecourt, Alexis ; Allias, Fabienne ; Hajri, Touria ; Gaillot-Durand, Lucie

The distinction between choriocarcinoma and residual trophoblastic cell proliferation from a complete hydatidiform mole/invasive mole (CHM/IM) without villi is challenging on curettage materials. We investigated whether SALL4 immunostaining could help differentiate various gestational trophoblastic diseases. Placental site nodules (PSN; n=10), atypical PSN (APSN; n=8), placental site trophoblastic tumors (PSTT; n=9), epithelioid trophoblastic tumors (ETT; n=5), gestational choriocarcinomas (n=31), partial hydatidiform moles (PHM; n=13), CHM/IM (n=47), and nonmolar products of conception (POC) (n=26) were included. SALL4 immunostaining was quantified (0 [1% to 10%], [11% to 100%]) and characterized (scattered single-cell or clustered nuclear positivity) in 2 locations: cytotrophoblast/intermediate trophoblast and villous stromal fibroblasts. A diffuse (11% to 100%) and clustered pattern of SALL4 immunostaining in cytotrophoblast/intermediate trophoblast was statistically associated with choriocarcinomas (74.2%, 23/31) as compared with PSN (0/10; P<0.0001), APSN (0/8; P=0.0002), PSTT (0/9; P<0.0001), ETT (0/5; P=0.0034), PHM (0/13; P<0.0001), CHM/IM (0/47; P<0.0001), and nonmolar POC (0/26; P<0.0001). Most nonchoriocarcinoma samples showed no SALL4 expression; when present, it was of low level (1% to 10%) and with a scattered single-cell staining in 3/9 PSTT (33%), 1/13 PHM (7.7%), 19/47 CHM/IM (40%), and 1/26 nonmolar POC (1.7%). These results were confirmed using a validation cohort. In addition, 66% (31/47) of CHM/IM villous stromal fibroblasts showed SALL4 expression (11% to 100%) (all before 14 gestational weeks), whereas this level of expression was never observed in PHM (0/13), nor in nonmolar POC (0/26; P<0.0001). Finally, a clustered and >10% SALL4 immunostaining in cytotrophoblast/intermediate trophoblast favors choriocarcinoma diagnosis. SALL4 expression in >10% villous stromal fibroblasts before 14 gestational weeks favors CHM/IM rather than PHM and nonmolar POC.

2025-03-01·Ophthalmology Science

Quantification of Fundus Autofluorescence Features in a Molecularly Characterized Cohort of >3500 Patients with Inherited Retinal Disease from the United Kingdom

Article

作者: Mendes, Bernardo ; Michaelides, Michel ; Sallum, Juliana ; Ghoshal, Biraja ; Furman, Jennifer ; Moosajee, Mariya ; Burke, Paula ; Daich Varela, Malena ; Lin, Siying ; de Guimarães, Thales A C ; Fujinami, Kaoru ; Patel, Praveen ; Fujinami-Yokokawa, Yu ; Georgiou, Michalis ; Naik, Gunjan ; Balaskas, Konstantinos ; Parry, David ; Woof, William A ; Sen, Sagnik ; Webster, Andrew R ; Madhusudhan, Savita ; Lorenz, Birgit ; Liu, Yichen ; Liefers, Bart J ; Sumodhee, Dayyanah ; Holz, Frank G ; Nguyen, Quang ; Downes, Susan M ; Al-Khuzaei, Saoud ; Sousa da Silva, Alan ; Pontikos, Nikolas ; Mahroo, Omar A ; Moghul, Ismail ; De Silva, Samantha R ; Bagga, Pallavi ; Shah, Mital ; Fu, Dun Jack

PurposeTo quantify relevant fundus autofluorescence (FAF) features cross-sectionally and longitudinally in a large cohort of patients with inherited retinal diseases (IRDs).DesignRetrospective study of imaging data.ParticipantsPatients with a clinical and molecularly confirmed diagnosis of IRD who have undergone 55° FAF imaging at Moorfields Eye Hospital (MEH) and the Royal Liverpool Hospital between 2004 and 2019.MethodsFive FAF features of interest were defined: vessels, optic disc, perimacular ring of increased signal (ring), relative hypo-autofluorescence (hypo-AF), and hyper-autofluorescence (hyper-AF). Features were manually annotated by 6 graders in a subset of patients based on a defined grading protocol to produce segmentation masks to train an artificial intelligence model, AIRDetect, which was then applied to the entire imaging data set.Main Outcome MeasuresQuantitative FAF features, including area and vessel metrics, were analyzed cross-sectionally by gene and age, and longitudinally. AIRDetect feature segmentation and detection were validated with Dice score and precision/recall, respectively.ResultsA total of 45 749 FAF images from 3606 patients with IRD from MEH covering 170 genes were automatically segmented using AIRDetect. Model-grader Dice scores for the disc, hypo-AF, hyper-AF, ring, and vessels were, respectively, 0.86, 0.72, 0.69, 0.68, and 0.65. Across patients at presentation, the 5 genes with the largest hypo-AF areas were CHM, ABCC6, RDH12, ABCA4, and RPE65, with mean per-patient areas of 43.72, 29.57, 20.07, 19.65, and 16.92 mm², respectively. The 5 genes with the largest hyper-AF areas were BEST1, CDH23, NR2E3, MYO7A, and RDH12, with mean areas of 0.50, 047, 0.44, 0.38, and 0.33 mm², respectively. The 5 genes with the largest ring areas were NR2E3, CDH23, CRX, EYS, and PDE6B, with mean areas of 3.60, 2.90, 2.89, 2.56, and 2.20 mm², respectively. Vessel density was found to be highest in EFEMP1, BEST1, TIMP3, RS1, and PRPH2 (11.0%, 10.4%, 10.1%, 10.1%, 9.2%) and was lower in retinitis pigmentosa (RP) and Leber congenital amaurosis genes. Longitudinal analysis of decreasing ring area in 4 RP genes (RPGR, USH2A, RHO, and EYS) found EYS to be the fastest progressor at -0.178 mm²/year.ConclusionsWe have conducted the first large-scale cross-sectional and longitudinal quantitative analysis of FAF features across a diverse range of IRDs using a novel AI approach.Financial DisclosuresProprietary or commercial disclosure may be found in the Footnotes and Disclosures at the end of this article.

2025-01-01·American Journal of Ophthalmology

Cross-Sectional Analysis of Outer Retinal Tubulation in Inherited Retinal Diseases: A Multicenter Study

Article

作者: Lee, Winston ; Kim, Angela H ; Wu, Wei-Chi ; Wang, Ethan Hung-Hsi ; Wang, Nan-Kai ; Su, Pei-Yin ; Liu, Pei-Kang ; Kang, Eugene Yu-Chuan ; Hwang, Yih-Shiou ; Levi, Sarah R ; Chang, Yo-Chen ; Chen, Kuan-Jen ; Chi, Yi-Chun ; Lin, Pei-Hsuan ; Allikmets, Rando ; Liu, Laura ; Wu, Pei-Liang ; Jenny, Laura A ; Lai, Chi-Chun ; Tsang, Stephen H

PURPOSEThis study aims to explore genetic variants that potentially lead to outer retinal tubulation (ORT), estimate the prevalence of ORT in these candidate genes, and investigate the clinical etiology of ORT in patients with inherited retinal diseases (IRDs), with respect to each gene.DESIGNRetrospective cohort study.METHODSA retrospective cross-sectional review was conducted on 565 patients with molecular diagnoses of IRD, confirming the presence of ORT as noted in each patient's respective spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) imaging. Using SD-OCT imaging, the presence of ORT was analyzed in relation to specific genetic variants and phenotypic characteristics. Outcomes included the observed ORT frequencies across 2 gene-specific cohorts: non-retinal pigment epithelium (RPE)-specific genes, and RPE-specific genes; and to investigate the analogous characteristics caused by variants in these genes.RESULTSAmong the 565 patients included in this study, 104 exhibited ORT on SD-OCT. We observed ORT frequencies among the following genes from our patient cohort: 100% (23/23) for CHM, 100% (2/2) for PNPLA6, 100% (4/4) for RCBTB1, 100% for mtDNA [100% (4/4) for MT-TL1 and 100% (1/1) for mtDNA deletion], 100% (1/1) for OAT, 95.2% (20/21) for CYP4V2, 72.7% (8/11) for CHM female carriers, 66.7% (2/3) for C1QTNF5, 57.1% (8/14) for PROM1, 53.8% (7/13) for PRPH2, 42.9% (3/7) for CERKL, 28.6% (2/7) for CDHR1, 20% (1/5) for RPE65, 4% (18/445) for ABCA4. In contrast, ORT was not observed in any patients with photoreceptor-specific gene variants, such as RHO (n = 13), USH2A (n = 118), EYS (n = 70), PDE6B (n = 10), PDE6A (n = 4), and others.CONCLUSIONSThese results illustrate a compelling association between the presence of ORT and IRDs caused by variants in RPE-specific genes, as well as non-RPE-specific genes. In contrast, IRDs caused by photoreceptor-specific genes are typically not associated with ORT occurrence. Further analysis revealed that ORT tends to manifest in IRDs with milder intraretinal pigment migration (IPM), a finding that is typically associated with RPE-specific genes. These findings regarding ORT, genetic factors, atrophic patterns in the fundus, and IPM provide valuable insight into the complex etiology of IRDs. Future prospective studies are needed to further explore the association and underlying mechanisms of ORT in these contexts.

项与 REP1 相关的新闻（医药）

2025-04-04

·梅斯医学

25岁的他夜盲症，视力下降！以为是用眼过度，没想到竟是这种罕见病！

25岁的小林（化名）从小在暗处就行动笨拙，初中时夜自习后常撞到桌椅，被同学嘲笑“夜盲侠”。大学后情况恶化——他的视野像被“橡皮擦”一点点抹去，两侧余光消失，走路时常撞到门框。更绝望的是，他发现自己辨色力下降，看夕阳像蒙了一层灰雾，眼科医生用检眼镜检查时惊呼：“你的眼底像被漂白了！”基因检测发现CHM基因外显子缺失，确诊为无脉络膜症（CHM）——一种因基因缺陷导致脉络膜和视网膜色素上皮（RPE）进行性萎缩的X连锁遗传病。这种疾病像“慢性褪色剂”，从周边向中心蚕食视网膜，最终将眼球“掏空”成一片苍白。1什么是无脉络膜症无脉络膜症（CHM）又称全脉络膜血管萎缩或进行性脉络膜萎缩或进行性毯层脉络膜萎缩,是一种罕见的、通过X染色体长臂上的个基因（CHM）传递的、由于编码Rab escort蛋白1（REP－1）的CHM基因的缺失或突变导致的、双眼发病的脉络膜视网膜渐进性萎缩性疾病。2临床特点CHM（Choroideremia）是一种遗传性视网膜疾病，男性患者通常在早期出现夜盲症，随后发展为周边视野丧失，最终只剩中心管状视野，直至失明。研究显示，84%的男性患者在60岁以下视力较好，35%的患者在60岁以上视力显著下降。眼电生理学检查早期明适应ERG正常，但晚期呈熄灭型。眼底表现从初期的椒盐状色素沉着，到中期的脉络膜血管暴露，再到晚期的色素上皮消失和脉络膜萎缩。31%的男性患者伴有后囊下白内障，部分患者有黄斑囊样水肿。女性携带者通常无症状，眼底表现较轻，仅见点状或团块状色素沉着。随着年龄增长，脉络膜萎缩可能导致夜盲症和视野缺失，但症状较男性轻。3诊断无脉络膜症的临床诊断依据男性患者的症状，包括暗适应缺陷（夜盲为首发）、典型的眼底表现、周边视野缺损、ERG变化（从视杆细胞到视锥细胞变性，最终熄灭）以及家族史的X隐性遗传特点。女性携带者通常没有视力问题，但眼底表现与男性早期相似。她们的ERG可能正常，眼底自发荧光显示斑片状荧光缺失，Arden比值无变化。确诊无脉络膜症依赖于已知的CHM致病突变。常用的检测方法包括序列分析、缺失/重复分析（如PCR、MLPA）、以及定向突变分析（如c.1609+2dupT）。对于不典型个体，男性患者如有认知或听力障碍，应从染色体序列开始检测，而对于基因突变不明确的女性，需考虑常染色体或X染色体易位。4治疗无脉络膜症的治疗包括对症治疗、并发症预防与治疗，以及正在研究的治疗方法。对症治疗建议患者多吃新鲜水果和绿色蔬菜，适当补充抗氧化维生素和ω-3长链脂肪酸，避免紫外线暴露，定期检查眼底、视力和视野，以优化剩余视力。对于有后囊下白内障的患者，需进行白内障手术；有视网膜脱离的患者需要常规眼科手术。并发症如脉络膜新生血管形成时，可通过玻璃体腔内注射贝伐单抗进行治疗。在研究中的治疗方法包括基因治疗和视网膜移植。基因治疗方面，2003年Anand等提出通过腺病毒载体提供缺失的REP-1蛋白，2013年Vasireddy等使用AAV2介导基因治疗并成功完成安全性试验，AAV8也被认为是潜在的治疗载体。视网膜色素上皮（RPE）细胞移植或衍生因子的研究进展也显著，但安全性仍是一个挑战。此外，使用20g/L的多佐胺滴眼液治疗黄斑囊样水肿的CHM患者，可明显改善视网膜厚度。参考文献：[1]赵艳,孟庆丰,滕岩.无脉络膜症诊疗新进展[J].国际眼科杂志,2015,15(12):2079-2082.[2]孙青,张瑞峰,李华栋,等.无脉络膜症的发病机制及诊疗进展[J].现代生物医学进展,2015,15(07):1369-1372.DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2015.07.045.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

临床研究

2025-01-26

·国际糖尿病idiabetes

病例分享 | 甜蜜下的舞蹈！7旬男子患上“舞蹈症”，罪魁祸首竟是糖尿病

点击“蓝字”关注我们编者按糖尿病非酮症偏侧舞蹈症（hemichorea associated with nonketotic diabetes，HCND）是糖尿病患者少见的在非酮症高血糖状态下以单侧或双侧肢体不自主运动表现的并发症，在临床上比较罕见。我国糖尿病患病人数已超1亿人，且有1/4的糖尿病患者未能得到及时诊断，已明确诊断糖尿病的患者血糖控制良好的不足30%。随着HCND报道例数的不断增多，这一疾病也渐渐被人们熟知，及时诊断、及早控制血糖是治疗该病的关键。临床医师要加强对该病的认知，临床上如果遇到急性发作的肢体不自主抖动及投射状舞蹈样动作，应想到该病的可能，及时作出鉴别诊断，给予正确适当的治疗。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享1例HCND诊疗的病例资料，以供大家参考。患者基本信息患者男性，70岁。主因“发现血糖升高10年，左侧肢体不自主抖动10天”入院。现病史患者10年前在院外因血糖高被诊断为“2型糖尿病”。平时口服二甲双胍0.5g（3次/日），瑞格列奈2mg（3次/日）、没有严格控制饮食及规律服药。血糖监测提示血糖控制欠佳。HbA1c 7.5%~8%。2年前出现肢端麻木、发凉，诊断糖尿病周围神经病变。患者入院10天前左侧肢体不自主抖动，以左上肢为主，不影响行走，清醒时出现，睡眠时消失，无恶心、呕吐、头痛，无肢体瘫痪及二便失禁，无心悸、出汗，未重视，未予治疗。患者入院10小时前上述症状加重，左上肢不自主抖动幅度增大，频率加快，为进一步诊治转入急诊，经检查后，急诊以糖尿病酮症、脑梗死收入院。既往史高血压病史34年，平时服用厄贝沙坦、富马酸比索洛尔、拜新同等药物，血压控制在140~130/75~80mmHg；高脂血症、脂肪肝9年（服用阿托伐他汀钙片20mg，每晚1次）；腔隙性脑梗死2年。个人史无吸烟、饮酒嗜好，无药物过敏史。家族史父母已故，死因不详，姐妹3人均患有糖尿病。否认舞蹈症家族史。体格检查体温36℃，血压126/84mmHg，脉搏100次/分，呼吸25次/分。身高168cm，体重75kg，BMI 26.5kg/m2。心、肺、腹查体未见异常。神经系统：右侧上下肢体舞蹈样动作，表现为右肩、肘、腕、髋、膝、踝关节伸曲、扭转，紧张时加重，不受意识控制，睡眠时消失。肌张力正常，闭目难立征阳性。肱二头肌、肱三头肌反射，膝、踝反射，掌颌反射存在，病理征阴性。双下肢无水肿，四肢浅感觉减退，足背动脉搏动正常。双足震动觉、10g尼龙丝压力觉减退。检查结果血常规、便常规、血钙、血镁、甲状腺功能五项正常。乙肝五项、梅毒、艾滋病检测均为阴性。尿常规：pH5.0，尿糖（++++），蛋白（+），酮体（+）。急诊生化：GLU 23.58mmol/L，ALT 30U/L，AST 40U/L，Cr 80.5μmol/L，BUN 14.12mmol/L，钾4.55mmol/L，钠136.0mmol/L，氯128mmol/L。CRP 36.81mg/L，TG 1.4mmol/L，TC 5.31mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L，HDL 0.936mmol/L。HbA1c 10.2%。血气分析：pH 7.382，PO2 79.6mmHg，PCO2 32.6mmHg，HCO3- 28.1mmol/L，SBC 27.2mmol/L。动态心电图显示窦性心律，偶发房性期前收缩，ST段改变。24小时动态血压提示白天平均血压为138/77mmHg，夜间平均血压为140/60mmHg。腹部彩超提示中-重度脂肪肝。血管超声显示动脉粥样硬化伴斑块形成。心脏彩超显示左室舒张功能减退。入院时脑CT显示右侧尾状核头、豆状核区密度增高，基底节部多发腔梗，脑白质变性（图1）。入院时脑MRI T1WI显示右侧尾状核头、豆状核区高信号，基底节部多发点状高密度灶；T2WI显示右侧尾状核头、豆状核区等信号（图2）。脑TCD、脑电图均未见异常。VPT、CPT显示糖尿病周围神经病变。眼底检查提示糖尿病视网膜病变亚期。ABI：0.9；骨密度：骨量减低。图1. 脑CT 图2. 脑MRI 诊断 HCND，糖尿病酮症，2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变Ⅱ期，高血压2级（极高危），全身动脉粥样硬化，高脂血症，脂肪肝，腔隙性脑梗死。治疗方案 ①积极纠正代谢紊乱：用胰岛素控制血糖，积极补液纠正酮症酸中毒，注意电解质平衡。②对脑梗死的治疗，治疗原则分为病因治疗和对症治疗：病因治疗包括抗血小板聚集、清除自由基、脑细胞活化剂、钙离子拮抗剂、改善脑部供血及控制血糖等；对症治疗可选用多巴胺受体拮抗剂（氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静）和氯硝基安定。患者入院3天，左侧肢体抖动明显减轻，2周后复查头颅CT（图3）：右侧尾状核头、豆状核区密度增高范围较前明显减小。因经济原因头颅MRI未做。患者病情好转出院。图3. 复查头颅CT 病例诊疗思考与总结 HCND由Bedwell在1960年首次报道，1985年Jones等首次在Stroke上报道。多发生于血糖控制较差的老年女性糖尿病患者，典型表现为三联征：非酮症性高血糖；偏侧舞蹈症（单侧肢体连续的、不随意的运动）；对侧基底节区MRI T1高信号，T2等信号，CT高密度影。该病预后良好，控制血糖后症状好转或消失。本病例符合上述特点。关于HCND的病理生理机制还不明确，目前认为是多种因素导致这类“舞蹈症”的发生。高血糖时基底节血流灌注减少，脑细胞能量来源发生变化，以无氧代谢为主，而三羧酸循环被抑制，此时γ-氨基丁酸（GABA）通过旁路代谢以提供基底节能量需求的10%~40%。基底节代谢性酸中毒及GABA和乙酰胆碱的减少导致了舞蹈样运动。此类患者病灶都位于尾状核、苍白球、壳核，该部位是灰质核团，这些灰质核团构成功能不同的复杂环路，对运动起着调节作用。尾状核、壳核与维持机体姿势的固定不变有关，当该结构遭到破坏时，使对运动起着抑制作用的苍白球内侧部-黑质网状部复合体的活动降低，增强丘脑及丘脑皮质投射的活动，使皮质产生的运动冲动无法中断与停止，而且不能接受小脑-红核-纹状体径路的冲动，导致偏侧舞蹈症的发生。另外，雌激素降低可以使黑质纹状体系统多巴胺受体产生超敏现象，所以更年期妇女雌激素的减少可能导致本病在老年女性多发。糖尿病脑血管病变所致的代谢紊乱也可能促进了本病的发生。从影像学表现看，患侧肢体的对侧纹状体（主要是尾状核头和壳核）CT早期表现为高密度，在短时间内消失。MRI呈T1高信号，T2稍低信号或者等信号，而数月后信号仍无明显变化。对此影像学表现的解释说法不一：多数学者认为其病理基础为代谢紊乱导致斑片状出血，根据患者急性起病，CT显示纹状体高密度且在短时间内消失，支持出血诊断。磁共振T1高信号，T2等信号或低信号，也可用亚急性血肿早期的细胞内正铁血红蛋白解释。有学者认为其高密度灶的CT值为40~50HU，也支持出血诊断。但与常规血肿不同的是，病灶局限于壳核和尾状核，并不累及丘脑和内囊等周围组织，无占位效应，血肿信号不均匀，呈斑片状。还有学者认为其病理基础为可逆性钙盐或某种未知物质沉积，也有学者发现了含有原浆性星形胶质细胞的脑胶质碎片，并认为MRI T1高信号是由肿胀的原浆性星形胶质细胞中的蛋白水化层所致。还有学者认为壳核部位在T1上呈高信号与损害的神经髓鞘有关，因很多糖尿病患者周围神经都有神经髓鞘的损害[1-4]。 HCND预后较好。首先应积极进行病因治疗，控制血糖。多数患者应用多巴胺受体拮抗剂可获得满意疗效，多巴胺受体拮抗剂通过减少对基底神经节间接通路的抑制而用于治疗舞蹈症，临床上常用药为氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等，有时可合并应用镇静剂如氯硝西泮、安定等。需要注意的是，由于多巴胺受体拮抗剂可能引起帕金森样不良反应，因此应从小剂量开始，缓慢加量，采取个体化的治疗方案[5,6]。该病在鉴别诊断中需和以下疾病鉴别。①代谢性疾病：除了糖代谢异常外，还有甲状腺功能亢进、低钙血症、低镁血症、获得性肝脑变性；②感染或感染后性疾病：如受病毒、细菌（链球菌）、梅毒、HIV等感染；③朊蛋白病；④血管性疾病：卒中后、动脉畸形/动静脉畸形、Moyamoya；⑤遗传性舞蹈症：亨廷顿病，也称Huntington舞蹈病，以缓慢起病和进展的舞蹈病和痴呆为特征，是影响纹状体和大脑皮质的常染色体显性遗传病，通常于30~40岁开始出现临床症状，临床根据发病年龄、慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆等诊断，基因检测可以确诊，还可发现临床前病例；⑥还有一些由药物引起的疾病：抗精神病药物、抗癫痫药物、中枢神经系统兴奋剂、苯二氦革类药物，避孕药、镇吐药等。本例患者为老年男性，有糖尿病病史，平时口服降糖药，血糖控制欠佳。有糖尿病家族史。此次发病10天，出现肢体的抖动，头颅CT提示右侧脑梗死。血气没有酸中毒，尿酮体阳性。经积极控制血糖，改善脑血循环，患者症状明显缓解，半个月后复查头颅CT梗死灶明显减小。本病患者具有以下特点：①见于糖尿病患者；②以急起的舞蹈样投掷运动为主要表现；③发病时血糖高，酮体不高；④CT示基底节高密度影，头颅MRI示1T高信号，T2等信号；⑤预后好。符合诊断标准，可以诊断。因此，在临床中需多思考，如果病例血糖高，尿酮体少，高渗状态不够标准，根据脑CT可能考虑脑出血，进而导致治疗方向发生错误，也可以造成误诊，对此要引起重视。参考文献（上下滑动可查看） [1] Guo Y, Miao YW, Ji XF, Li M, Liu X, Sun XP. Hemichorea associated with nonketotic hyperglycemia: clinical and neuroimaging features in 12 patients.?Eur Neurol. 2014;71(5-6):299-304. [2] Chatterjee S, Ghosh R, Dubey S. Diabetic Striatopathy. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; August 1, 2023. [3] Trinchillo A, Barchetti F, De Joanna G, Esposito M, Piccirillo G, Miniello S. A case of hemichorea associated with nonketotic hyperglycaemia: A new magnetic resonance spectroscopy (MRS) finding and possible future implications. Clin Physiol Funct Imaging. 2024;44(2):131-135. [4] Lopes J, Antunes E, Oliveira B, Gomes V, Caridade S. Hyperglycemic Hemichorea: A Case Report. Cureus. 2023;15(5):e39240. Published 2023 May 19. [5] Hu Y, Zhou Y, Yi F, Yao L, Xu H, Zhou L.?Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2017;42(11):1341-1347. [6] Lam PL, Iu PP, Cho DHY. Non-ketotic hyperglycaemic hemichorea: a rare complication of uncontrolled diabetes mellitus. Hong Kong Med J. 2023;29(6):556. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床研究

2025-01-06

·药研网

CDH17：消化道肿瘤新星冉冉升起

导语 2024年8月23日，普众发现1类新药注射用AMT-676在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达，被认为是消化道肿瘤药物研发的潜力靶点。关于CDH17 钙粘素（cadherin，钙粘蛋白，钙粘合素）是一类依赖于Ca2+的细胞粘附分子的超家族，它在维持组织结构和形态中发挥着关键作用。 Cadherin的表达失调往往与疾病有关，包括组织发育不良、肿瘤形成和转移。典型Cadherin胞外域由5个重复序列构成；胞内域由150-160个氨基酸组成，高度保守。 CDH17（Cadherin 17，LI-cadherin），也称为肝肠钙粘蛋白，是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。CDH17序列由七个细胞外钙粘蛋白结构域和一个非常短的细胞质结构域形成。与其他经典的钙粘蛋白不同，CDH17是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，可介导细胞在肠上皮中的细胞粘附。图1.钙粘蛋白-17 (CDH17) 的结构特征 (即在细胞外氨基末端 (NH2) 具有 7 个钙粘蛋白重复序列(EC1-EC7)，随后是跨膜区和羧基处的短胞质结构域-终点（COOH）。钙离子（用红点表示）位于哺乳动物 CDH17 的钙粘蛋白重复序列之间) CDH17的生物学功能与表达 CDH17主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎不表达。其主要功能是通过介导钙依赖性粘附在细胞间保持结构和形态的完整性。研究表明，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中均有高表达，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。 CDH17与肿瘤发展的关系 CDH17的功能紊乱与肿瘤细胞的浸润和转移密切相关。在胃癌中，CDH17的上调可通过激活NF-κB和促进MAPK信号通路来促进癌细胞的增殖和侵袭。同时，其在肝癌中的expression与Wnt/β-catenin信号通路的激活相联系，提示其可能在肝细胞癌的进展中发挥作用。此外，CDH17也被证明能与α2β1整合素相互作用，并且是α2β1整合素活性调控细胞粘附和增殖的关键决定因素，以及能促进结肠直肠癌细胞获得肝转移的能力。 CDH17在肿瘤中的作用机制以及在癌症治疗中的具体作用虽然尚未清楚，但已经有新型靶向治疗药物（如BI 905711和ARB102等）处于临床研究阶段，用于治疗胃癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌等胃肠道癌。这些药物可同时结合肿瘤细胞表面的CDH17和死亡受体TRAILR2，诱导肿瘤细胞凋亡，对表达CDH17的正常细胞无损伤。吉满生物根据市场需求和研究现状，推出CDH17稳定表达细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826）目前在研格局相较于其他靶点，CDH17靶点进展较慢，在研药物大多处于临床早期阶段，但CDH17靶向药类型比较丰富，涵盖单抗/双抗、ADC、细胞疗法等，尚未有相关产品获批。 1 ARB202 ARB202是利用TriAx技术构建的一种人源化抗CDH17xCD3的IgG4双抗，是一款潜在“同类首创”药物，其具备独特亲和力抗 CDH17 和抗 CD3 差异化的结构，在保证高特异性和高杀伤活性的同时，避免过度激活T细胞所引起的全身免疫反应风险。 Arbele的TriAx抗体设计是为了通过结合多种抗肿瘤机制在消化道癌症治疗中获得更大的疗效，具有低抗原性、稳定性、理想的生物分布和药代动力学特性。纳入TriAx抗体的抗肿瘤机制包括重新引导T/NK细胞的细胞毒性，抑制免疫检查点，吞噬作用和增强适应性免疫反应。临床前数据显示：ARB202能有效增强T细胞与表达CDH17的胃肠道肿瘤细胞系之间的相互作用，从而导致T细胞的活化并释放IL-2，有效的产生肿瘤细胞杀伤，通过体内注射低剂量ARB202 抗体可以有效地抑制肿瘤的生长。1a期研究的初步数据显示：ARB 202在血液循环中的耐受性Cmax高达150ng/ml，这表明在这些浓度下没有临床显著的脱靶T细胞活化。 2 BI-905711 BI905711是勃林格殷格翰公司首创的双特异性、四价治疗性抗体，靶向TRAILR2和CDH17的四价双抗，TRAILR2与CDH17交联诱导CDH17依赖性TRAILR2聚集，在共表达TRAILR2和CDH17的肿瘤细胞中诱导选择性凋亡。 BI 905711已推进至首次人体临床试验。在一项针对晚期胃肠道癌症患者的Ia/b 期研究中，48 名患者接受了BI 905711治疗，13 名患者病情稳定 (SD)，8 名患者无进展生存期≥4 个月 (PFS4)。CRC 患者中，6 名患者病情稳定，3 名患者无进展生存期为 4 个月；非CRC 患者中，7 名患者病情稳定 (PDAC：n = 6)，5 名患者无进展生存期为4 个月 (PDAC：n = 4)。未观察到 DLT 且未达到 MTD。 3 CHM-2101 CHM 2101 （CDH17 CAR T）是世界知名的宾夕法尼亚大学细胞治疗中心发明的同类首创第三代 CDH17 CAR T，具有CD28和4-1BB共刺激结构域。CHM 2101的临床前证据于2022年3月发表在《Nature Cancer》杂志上，证明在7种癌症中完全根除肿瘤。 CDH17 CAR-T细胞仅浸润肿瘤细胞，尽管正常细胞表达CDH17也不受影响。在正常细胞中，CDH17隐藏在正常细胞屏障的紧密连接之下；而在癌症中，CDH17上调导致其暴露在癌细胞膜上，允许CAR-T检测并结合它。目前针对晚期结直肠癌、胃癌和神经内分泌肿瘤患者正在开展一项多中心、开放标签1A/B期临床试验。临床前证据表明，CHM-2101具有完全根除肿瘤细胞而不复发的实体肿瘤的独特效力，并对正常组织没有毒性。 4 AMT-676 2024年8月23日，普众发现1类新药注射用AMT-676在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。据公开资料，AMT-676是普众发现研发的一款CDH17靶向抗体偶联药物（ADC），其针对晚期实体瘤的1期临床研究已在澳大利亚启动。总结 CDH17作为一个新兴的肿瘤靶点，具有良好的肿瘤特异性及较低的毒性风险，其药物市场未来展望相当广阔，有望在不久的将来为癌症患者带来新的治疗选择和希望。对此，吉满生物自主设计并开发了一系列稳定表达CDH17细胞系以及一系列高特异性、高灵敏性CDH17（Cadherin 17）单克隆抗体，可用于ELISA，WB，IP，IF，IHC，FCM。除此之外，吉满生物还可提供高活性CDH17重组蛋白，涵盖多种不同的功能Domain以及多个种属的蛋白产品，可满足客户在动物免疫、抗体筛选以及表位鉴定等不同场景中的需求，所有产品均已通过严格的质量监测。产品列表数据展示 GM-C25980 H_CDH17 CHO-K1 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C25981 H_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C25982 Cynomolgus_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody流式验证结果 GM-C26466 Mouse_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody(VHHl-28BB)流式验证结果 GM-C26465 Rat_CDH17 HEK-293 Cell Line使用Anti-CDH17 hIgG1 Antibody (VHHl-28BB)流式验证结果联系我们吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。扫码咨询扫码找现货

抗体药物偶联物临床1期