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这项研究中，研究人员揭示了肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂的代谢互动，他们利用先进的单细胞和代谢分析技术绘制了精氨酸代谢如何重塑肿瘤微环境的详细图谱。 在癌症的世界里，肿瘤细胞就像是狡猾的“建筑师”，其不仅会建造自己的“堡垒”，还会巧妙地改造周围的环境，从而为自己创造一个舒适的“温床”；而机体免疫细胞则是身体的“卫士”时刻准备着对抗这些入侵者，然而在这场战斗中，肿瘤细胞似乎总是能找到一些“秘密武器”来逃避免疫系统的攻击。 近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion”的研究报告中，来自中国中山大学等机构的科学家们通过研究揭示了一个隐藏在乳腺癌细胞和免疫细胞之间的代谢“阴谋”，这一研究发现有望彻底改变科学家们对癌症治疗的理解。 精氨酸是一种在人体中广泛存在的氨基酸，通常在正常生理过程中发挥重要作用，例如支持免疫细胞的功能。然而，肿瘤细胞却能巧妙地利用精氨酸来促进自身的生长和扩散。研究发现，乳腺癌细胞在肿瘤微环境中扮演了“精氨酸工厂”的角色，大量产生并释放精氨酸。这些精氨酸被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）吸收后转化为多胺，而多胺中的精胺通过DNA去甲基化增强了巨噬细胞向促肿瘤表型的极化。 在肿瘤微环境中，乳腺癌细胞与TAMs之间的代谢互作是推动肿瘤进展的关键。研究团队通过单细胞RNA测序和代谢组学分析发现，精氨酸代谢不仅改变了肿瘤微环境的代谢特征，还通过多胺和DNA去甲基化等机制进一步影响免疫状态。这种代谢“串扰”使TAMs从“免疫卫士”转变为“肿瘤帮凶”，抑制了CD8+ T细胞的活性，削弱了免疫系统的抗癌能力。 更重要的是，研究人员还发现，通过靶向精氨酸-多胺-TDG轴（TDG是一种DNA去甲基化酶），可以显著抑制乳腺癌的生长，例如，使用多胺合成抑制剂DFMO能够有效阻断这一代谢轴，恢复CD8+ T细胞的活性，并在临床前模型中减缓肿瘤生长。这一发现不仅为乳腺癌治疗提供了新的靶点，还为其他类型癌症的治疗提供了新的思路。 最后，研究者表示，这样研究中，他们揭示了肿瘤细胞和免疫细胞之间复杂的代谢互动，为癌症治疗带来了新的曙光。通过靶向精氨酸代谢，科学家们或许能够找到一种既能“饿死”肿瘤细胞又能增强免疫系统力量的双重策略，这种策略不仅有望改变乳腺癌的治疗格局，还可能为其它类型的癌症治疗提供新的方向。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Yinghua Zhu,Ziwei Zhou,Xin Du, et al. Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion, Cancer Cell (2025). DOI:10.1016/j.ccell.2025.03.015

*仅供医学专业人士阅读参考“事出反常必有妖”，这句话的准确率可真是很高，所以见到反常就该多想一层。举个例子，都知道癌细胞一向对营养物质贪得无厌，基本是走到哪抢到哪来者不拒，那如果发现癌细胞主动提供营养物质给其它细胞，该怎么解释呢？最有可能的，当然是它又要“拉人下水”了。近日，中国科学院杭州医学研究所/浙江省肿瘤医院胡海、李洪德团队与中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉等国内研究者合作，在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，首次揭示乳腺癌细胞可通过提供精氨酸，增强肿瘤微环境内肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）对多胺的生物合成，使TAMs向免疫抑制性表型极化，从而抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性。研究显示，乳腺癌细胞提供的精氨酸会被TAMs摄取并转化为多胺，而多胺中的精胺又会借助p53信号通路，调控由胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）介导的DNA去甲基化，使TAMs向免疫抑制性表型极化，且促癌作用足以抵消精氨酸对CD8+T细胞抗肿瘤活性的增强；而靶向癌细胞与巨噬细胞间经精氨酸-多胺-TDG 信号轴的代谢互作，就可显著抑制肿瘤生长。一图总结论文主要发现作为在奇点糕这儿露脸颇多的“常客”，精氨酸绝对称得上是肿瘤微环境里的“关键战略物资”，对癌细胞和免疫细胞而言都不可或缺[2]，所以才有必要弄清微环境中的精氨酸从哪里来、到哪里去。本次研究则首先采用单细胞RNA测序和代谢组学分析等方法，对一个样本量达到608例的乳腺癌患者队列展开评估，分析精氨酸等氨基酸与癌症进展的关系。分析显示，乳腺癌患者血清中精氨酸水平与患者TNM分期呈最为显著的正相关，即晚期患者的精氨酸水平明显高于早期患者，且这些精氨酸与饮食关系不大，主要来源就是癌细胞；对乳腺癌单细胞RNA测序数据的分析也显示，乳腺癌微环境中的精氨酸合成关键酶ASS1，主要在癌上皮细胞中高表达，这使微环境中近一半（48.5%）的精氨酸由癌上皮细胞生成，癌细胞ASS1表达分数也与血清精氨酸水平和患者预后显著相关。因此下一步实验敲除ASS1，结果也不出所料地是抑癌，但前提是小鼠免疫功能健全，说明事情牵扯到了免疫细胞。通过对癌细胞和各类免疫细胞间精氨酸、关键酶和转运蛋白变化的分析，研究者们证实癌细胞和巨噬细胞的“精氨酸项目合作”最密切：精氨酸代谢水平较高的巨噬细胞，普遍存在免疫抑制性M2表型TAMs的特征基因表达，外源性补充精氨酸则可直接上调巨噬细胞的CD274等促癌细胞因子表达水平。精氨酸可通过影响免疫应答促进乳腺癌进展以上发现就足以说明，癌细胞来源的精氨酸对微环境中的TAMs极化有重要调控作用，向M2表型极化的TAMs对CD8+T细胞抗肿瘤活性的抑制，也是精氨酸促癌的核心原因。而要弄清精氨酸调控TAMs的机制，就得关注它在TAMs内的代谢转化。分析显示，M2-TAMs内的鸟氨酸、腐胺、亚精胺及精胺等多种精氨酸代谢产物水平都明显上升，同时增多的还有多胺生物合成中的ARG2等关键酶，说明多胺生物合成是主要代谢途径，而代谢产物中的精胺对上调TAMs促癌细胞因子分泌作用最大；与此同时，M2-TAMs内发生了显著的DNA去甲基化，使用去甲基化抑制剂处理就可降低促癌细胞因子水平。换句话说，精胺对TAMs极化的调控发生在表观遗传层面，通过增强DNA去甲基化来实现，而在这一过程中起到关键作用的就是胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）；进一步分析则证实，精胺可激活TAMs的p53信号通路，TDG则恰好是该通路的靶基因，因此表达才会上调，精氨酸-多胺-TDG信号轴也就此明确了。而敲除TDG或是阻断多胺生物合成，都可有效逆转乳腺癌微环境中的TAMs极化，进而增强CD8+T细胞浸润和抑癌，成为潜在治疗策略。精胺可通过增强TDG介导的DNA去甲基化，影响TAMs向促癌表型极化参考文献：[1]Zhu Y, Zhou Z, Du X, et al. Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion[J]. Cancer Cell, 2025. [2]Chen C L, Hsu S C, Ann D K, et al. Arginine signaling and cancer metabolism[J]. Cancers, 2021, 13(14): 3541.本文作者丨谭硕

编辑丨王多鱼排版丨水成文精氨酸（arginine）代谢通过多种细胞类型之间复杂的代谢交叉喂养作用，将肿瘤微环境（TME）重塑为有利于肿瘤生长的状态。然而，介导肿瘤微环境中精氨酸代谢集体效应的关键细胞间代谢通讯机制，目前仍不清楚。中国科学院杭州医学研究所/浙江省肿瘤医院胡海研究员、李洪德研究员、中山大学孙逸仙纪念医院罗曼莉研究员等人在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion 的研究论文。该研究表明，癌细胞来源的精氨酸为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的多胺生物合成提供能量，从而促进癌症免疫逃逸。在这项最新研究中，研究团队揭示了癌细胞与巨噬细胞之间的代谢相互作用在精氨酸驱动的乳腺癌进展中发挥了主导作用。在肿瘤微环境（TME）中，乳腺癌细胞是精氨酸的主要来源，精氨酸诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促肿瘤极化，从而抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性。值得注意的是，这种癌细胞与巨噬细胞的相互作用会抵消精氨酸介导的 CD8+ T 细胞抗肿瘤活性的增强。从机制上来说，肿瘤细胞产生精氨酸在巨噬细胞中被代谢为多胺，多胺中的精胺通过胸腺嘧啶 DNA 糖基化酶（TDG）介导的 DNA 去甲基化增强巨噬细胞向促肿瘤表型的极化，该过程受 p53 信号调控。重要的是，研究发现，靶向癌细胞与巨噬细胞之间的精氨酸-多胺-TDG 信号轴（例如使用已临床获批的多胺合成抑制剂 DFMO），能够显著抑制乳腺癌的生长，凸显了其治疗潜力。该研究的核心发现：乳腺癌细胞产生的精氨酸为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中多胺合成提供燃料；精胺通过 p53/TDG 介导的 DNA 去甲基化促进 TAM 的促肿瘤极化；TDG 介导的 PPARG 上调是 TAM 促肿瘤极化所必需的；癌细胞-巨噬细胞代谢相互作用决定了精氨酸的总体影响。论文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00116-3设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味