EIF2B1

近日，BMS公布了KarXT作为成人精神分裂症辅助治疗的III期临床试验ARISE顶线结果，试验结果显示，与对照组相比，KarXT组在PANSS量表评分上未达到显著差异，错过主要终点目标。值得注意的是，KarXT在去年9月单药治疗成人精神分裂症获得FDA批准上市。而这次III期临床失败，又到底对这款潜在重磅炸弹的未来影响会有多大？而或许国内投资者更为关注的是，再鼎医药作为国内权益方受到的影响几何？01KarXT时间线梳理我们这里先对KarXT进行一次系统性的梳理：它从研发到开临床到上市的历程。首先我们先明确KarXT究竟是什么东西？KarXT是一款复方抗精神病药物，由两种药物组成，分别是Xanomeline和Trospium。Xanomeline（赞诺美林）是一款小分子毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，如果有药学背景的读者对这种激动剂应该不会陌生，乙酰胆碱受体分为两种，分别是毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChRs）和烟碱型乙酰胆碱受体，而乙酰胆碱本来就是中枢和外周重要的神经系统递质，如果中枢乙酰胆碱传导出现障碍，那么简单来看人的逻辑思维会变得缓慢，记忆力减退，精力不集中。而赞诺美林的激动作用可以使得受体得到激活，并且主要激动M1和M4受体亚型，M 4毒蕈碱受体在中脑表达最高，中脑控制运动和行动计划、决策、动机、强化和奖励感知。M1毒蕈碱受体在大脑皮层区域表达最高，这些区域调节更高级的过程，包括语言、记忆、推理、思维、学习、决策、情绪、智力和人格。有意思的是，赞诺美林合成于90年代，一开始是礼来和诺和诺德进行开发的，并且临床试验进行到了II期临床阶段，不过后来由于观察到了它在激活受体过程中的外周胆碱能副作用，例如恶心，呕吐和腹泻，于是该药在当时被停止开发。于是，如果想让赞诺美林发挥出它的功效，就必须引入一种东西，来拮抗它的外周胆碱能副作用。而Karuna想到了用曲司氯铵（Trospium chloride）来充当这一功能。曲司氯铵是外周毒蕈碱受体拮抗剂，具有抗胆碱作用，因此，赞诺美林在外周胆碱受体上因为激动造成的副作用，可以被曲司氯铵拮抗。就这样，一个看起来完美的复方制剂——KarXT诞生了。2012年，激动剂赞诺美林被授权给Karuna，随后KarXT复方制剂便由Karuna负责进行推进。我们可以看到，该药2019年发布了其临床I期试验结果，当然，临床I期是针对正常人的试药，主要是为了观察药代动力学等情况。2021年，临床II期试验出结果，其与安慰剂的对照试验达到了主要临床终点。如图所示，主要结果指标PANSS评分（用来评估精神分裂症严重程度的量表）下降明显。再然后是临床II期试验EMERGENT-1出结果，主要是为了在上个II期临床的基础上观察该剂量下的不良反应。最后结果表明，大多数不良反应的严重程度均被认为是轻微的，无一被评为严重的。（图源：Safety and tolerability of KarXT (xanomeline–trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia）再然后就是III期临床——EMERGENT-2了。该III期临床对它的获批产生了一锤定音的效果， 根据文献，252名参与者被随机分配到KarXT组（n=126）或安慰剂组（n=126）。基线PANSS总分分别为98.3分（KarXT；n=126）和97.9分（安慰剂；n=125）。结果上，从基线到第5周，PANSS总分的平均变化为KarXT组-21.2分，安慰剂组-11.6 分，显示出了非常显著的差异化疗效。最后还有一项三期临床EMERGENT-3，这是一项针对患有急性精神病患者的精神分裂症患者的临床。最后主要终点同样是PANSS总分相对基线的下降，并且试验组对比安慰剂组做出了显著的差异（-20.6 VS -12.2）。此后还有EMERGENT-4临床，目的是纳入参与过为期5周的EMERGENT-2或EMERGENT-3研究的患者继续观察疗效，这个先不谈。这是直到FDA获批之前，KarXT做的所有针对精神分裂症临床试验。然后就是获批了：美国食品药品监督管理局药品评估和研究中心神经科学办公室精神病学部主任蒂芙尼·法基奥内 (Tiffany Farchione) 在一份声明中表示：“这项批准为精神分裂症患者以前服用的抗精神病药物提供了一种新的替代方案。”获批通知也写的很简单，批准用于治疗精神分裂症，没说后线治疗还是前线治疗，说明都可以治疗。02本次失利既然都已经上市了，既然此前三个注册性临床做的都这么完美，那么这次的三期临床失利又是怎么回事呢？上文中我们提到的三个三期临床，都是KarXT的单药使用，但是此前Karuna并不满足于此，它希望能够开发更多的治疗方案。在2021年，它开启了一项代号为ARISE的三期临床研究，该研究是探索联合疗法的疗效，KarXT作为一项辅助药物去进行用药。而在最终结果上，与安慰剂联合非典型抗精神病药物治疗相比，KarXT辅助治疗在第6周时使阳性和阴性症状量表(PANSS)总分仅仅只降低两分，与此前单药三期临床降低了8分-10分的结果相差甚远，这个分数远远没有达到预想中的疗效，也没有达到临床终点。并且对于利培酮亚组而言，利培酮＋安慰剂组的效果是好于利培酮＋KarXT组的。这当然会让我们产生疑惑，为什么联合给药一对比，KarXT仿佛有它没它都一样了？这当然会蒙上一层阴影，但我们必须要搞清这道阴影的界限，以及KarXT现有的优势。KarXT不管怎么说，它已经获批单药治疗精神分裂症，并且没有后线前线之分，相当于已经单药拿下了整个市场。而联合给药不管怎么说，只是一种锦上添花的更好治疗方案。它期望利培酮＋KarXT能够起到联合治疗疗效放大的效果，虽然没成功，但是仅仅是说明KarXT暂时没有联用的价值，但它本身相对于传统精神分裂药物的价值仍然在。我们千万别忘记KarXT开发的初衷，它开发的初衷就是因为传统精神分裂药物是多巴胺类型药物，长期服用副作用非常大，开发新的药物，是为了打中市场的安全性痛点，而目前这个目的已经达成。KarXT胜天半子的目标已经达成。对未来市场影响也不会很大。它的峰值预测至少在30亿美元以上，这个值笔者认为达到并不困难。根据Karuna的收购价来反向推断的话，Karuna的收购价140亿美元，我们鉴于这个药是first in class，给4倍PS销售峰值，最后的销售峰值反推出来为35亿美元。03将来的路与国内的路KarXT可没有停下脚步，它之后还有更长的征途要走。举个最典型的例子，阿兹海默。当时礼来对Xanomeline开发的最初适应症就是阿兹海默症，当然我们知道最后因为胆碱能副作用原因没有成功。如今，这个适应症被重新拾起来了。2023年7月，Karuna开了一项差异化适应症的临床——阿兹海默症，该临床上来直接是三期临床，当然，阿兹海默的三期临床不比精神分裂，5-6周就能达到主要终点，该临床为其52周，要到2027年才能达到主要终点。如果能再吃下阿兹海默症这个市场，那么该药的价值将远超过35亿美元。而且它并不久远，在两年后就能看到最终结果。此外，BMS这家巨头在阿兹海默上的布局远远不止KarXT。大分子方面，它的单抗BMS-986446已经到了临床II期阶段，它靶向tau，能够特异性地结合tau蛋白的微管结合域（MTBR），从而阻断致病tau蛋白的细胞内摄取，减少下游细胞毒性。目前主要等临床II期数据验证。小分子上，它布局了eIF2B激活剂——BMS986419，它是一种分子胶类型的药物，也许全新的机制会带来新的惊喜。该药来源于Evotec的研发平台，除了用于AZ，目前也在探索用于ALS适应症的潜力。那KarXT在国内的情况如何呢？在精神分裂药物领域，国内的治疗仍然是传统的多巴胺类药物治疗为主。根据弗若斯特沙利文机构预计，从2024年之后中国市场将会在精神障碍类药物及高端剂型仿制药获批的背景下实现不错的增长并在2030年达到165亿元，2025年至 2030年期间的复合年增长率为19.0%。而KarXT不仅是FDA数十年来获批的第一款抗精神分裂创新药，更是国内获批的第一款抗精神分裂创新药。目前KarXT根据国盛证券的预测，KarXT在国内预期将精神分裂症将于2026年获批，阿兹海默症将于2027年获批。根据广发证券的预测，其销售峰值将会超过40亿元。结语：综上所述，本次临床试验失败影响并不算大。比起这个，未来KarXT的销售情况，尤其是在近两日BMS一季报中透露的销售情况值得重点关注，毕竟今年是它上市第一个完整年，希冀会有不错的结果。而在2025年初，KarXT用于治疗精神分裂症的新药上市申请获CDE受理，再鼎医药也将很快迎来艾加莫德之后再一个商业化大单品。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

早先我们曾经提到Denali Therapeutics在渐冻症领域的多次失利，在诸多失利后，这家公司终于迎来了不成功便成仁的阶段。昨日该公司提交了亨特综合征酶替代疗法tividenofusp alfa（DNL310）的加速批准BLA申请。姗姗来迟的节点2015年，Denali以2.15亿首轮融资创纪录融资登陆纳斯达克，随即开始了神经退行性疾病的征途，然而十年过去，Denali仍未有一款获批产品，股价也从2020年超85美元的峰值跌至如今的12美元左右。造成这一问题的根源来自于公司早期聚焦的小分子药物屡战屡败，屡败屡战：其中肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症和阿尔茨海默病（AD）更成为了重灾区。2018年，拟治疗AD和ALS的中枢神经系统渗透性RIPK1抑制剂DNL104由于发现超过30%的受试者出现肝毒性而终止研发。2020年，与赛诺菲合作的RIPK1抑制剂 DNL747因严重副作用折戟，DNL747在食蟹猴中出现了脱靶现象。适应症同样是AD和ALS。后续管线，也是同样与赛诺菲合作对象的DNL788在2024年2月2期Himalaya试验（招募305名ALS患者）未达主要终点。10月被赛诺菲退货。还有和武田合作的DNL919针对TREM2蛋白的阿尔茨海默病（AD）疗法，结果因为TREM2机制复杂性及贫血副作用风险，连II期临床的大门都没进去。2025年1月，eIF2B激活剂DNL343在ALS临床试验中未达主要临床终点和次要临床终点。怎么ALS和AD竟至于一变而成为Denali的葬身之地呢？小分子药物死磕ALS和AD等疾病显然不可取，Denali的开发逐渐从小分子向大分子转移，在这种情况下，公司更偏向于聚焦突破血脑屏障的生物技术平台，提高药物递送效率。适应症也不再死磕ALS和AD，拓展至帕金森病（LRRK2抑制剂DNL151）、溶酶体贮积症等领域，分散风险。现在的问题来到了DNL310身上，DNL310能否成为拯救公司的救星成为了一切的关键。DNL310似乎有很高概率获批从既往数据来看，DNL310的I/II期试验结果相当亮眼：显著降低了脑脊液（CSF）硫酸乙酰肝素（HS）水平（下降89%），接近正常值，并改善了神经节苷脂等生物标志物。患者的临床症状（如沟通能力、肢体能力）在49周内稳定或改善。而目前，FDA已同意将脑脊液硫酸乙酰肝素（HS）水平作为替代生物标志物，支持加速批准。这意味着即使缺乏长期临床终点数据（如生存期延长），DNL310仍可能基于生物标志物的显著改善获批。类似的案例还有REGENXBIO的RGX-121基因疗法，同样针对亨特综合征，FDA接受了类似的生物标志物策略，为DNL310的审批路径提供了正面参照。不过，最近以来FDA的一系列人事变动，仍然带来了很大的审评压力，特别是CDER主任、CBER副主任离职等等。虽然有突破性疗法认定的捷径可走，仍然可能面临因为FDA审评太多出现挤压而导致获批进度拖延的问题。总结总的来说，Denali Therapeutics目前账面现金确实是足够的，但更关键的是信任，Denali急需要一个成功来向投资者，向合作伙伴证明自己至少有事可成。参考来源：纵有临床失败仍被重注|RIPK1抑制剂的前行之路https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024Denali再败渐冻症

Denali Therapeutics disclosed further disappointing data for its experimental amyotrophic lateral sclerosis (ALS) treatment DNL343 in a securities filing Wednesday.While the eIF2B agonist had missed the primary efficacy endpoint of Regimen G — part of the Phase II/III HEALEY ALS Platform Trial — Denali had been hoping that an analysis of neurofilament light (Nfl), a biomarker of neuronal damage, would show some degree of DNL343 activity. But Denali revealed in an update this week that its candidate "did not demonstrate a treatment effect" on Nfl over the 24-week, double-blind period of Regimen G, which had randomised 186 patients with ALS to receive DNL343, while 139 individuals were given placebo.DNL343 had a similar lack of efficacy in patients who received an additional 28 weeks of treatment in the open-label active treatment extension cohort; Denali plans to discontinue the extension study. The company said it is assessing "potential future development opportunities" for the candidate, and will present the full data from Regimen G at a future medical meeting.ALS stumbles The biomarker results are the latest in a series of clinical setbacks for Denali's ALS aspirations. The topline Regimen G results, shared in January, showed that DNL343 did not significantly slow disease progression over placebo, as measured by ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) — nor did it lead to statistically significant improvements in muscle strength or respiratory function.Last year, the biotech revealed that a separate ALS programme, its Sanofi-partnered RIPK1 inhibitor DNL788, had missed the ALSFRS-R primary endpoint in the Phase II HIMALAYA study. Shares in Denali dipped about 3% on Thursday.