TRPM4

▎药明康德内容团队编辑   盐是人们每日都必须摄入的成分，食盐中的主要成分氯化钠提供了大量钠离子与氯离子。钠离子通过调节细胞膜的去极化和复极化，参与心脏和神经的电活动，对正常的生理功能至关重要。然而，含盐量过高的饮食会增加心血管疾病的风险。作为全球头号健康威胁，心血管疾病与高盐饮食的关联受到了科学界极大的关注。 在心血管疾病患者的受损组织中，研究者常能观察到过量食盐摄入导致的细胞“钠过载”现象。尤其在神经损伤患者的脑部影像中，可以明显看到局部区域出现钠过载现象，导致神经元肿胀、死亡，并最终损伤脑组织。 钠过载究竟是如何引发细胞死亡的？日前，上海交通大学医学院钟清研究员及其团队发表在Nature Chemical Biology上的论文解开了长期以来的这一谜题。论文首次揭示了一种由钠离子过载引发的全新细胞死亡方式——“钠死亡”（necrosis by sodium overload，NECSO）。 通过细胞实验，研究团队发现，在小分子necrocide 1（NC1）处理下，细胞会出现持续的钠离子内流现象，并逐渐发生肿胀，最终膜破裂，释放出核酸染料，显示出明显的钠离子积聚现象。为验证钠离子的“致命角色”，团队设计了一个巧妙实验：将细胞外液的钠离子替换为无法进入细胞的类似物，结果NC1诱导的细胞死亡完全消失。这证明，钠离子内流是细胞死亡的关键推手。 进一步研究发现，这种由钠过载引发的细胞死亡并不依赖于已知的凋亡、坏死等死亡通路，因此研究团队将其命名为“钠死亡”（NECSO）。 随后，利用靶向人类全基因组的CRISPR高通量筛选技术，研究人员发现，单价阳离子通道TRPM4是钠死亡过程的关键调控因子。NC1能够持续激活TRPM4，导致细胞内钠离子大量内流。而细胞为泵出过量钠离子会消耗大量能量，最终细胞因能量耗竭而死亡。分子模拟技术还揭示了NC1与TRPM4的结合位点，为药物干预提供了精准靶点。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]） 有趣的是，团队还意外发现，不同物种的TRPM4在钠死亡中的反应不同。人类和黑猩猩的TRPM4能快速响应NC1引发的钠死亡，而其他物种（如小鼠和狗）的TRPM4则无法响应这一死亡方式。研究人员推测，钠稳态调控的进化可能与人类心血管疾病易感性密切相关，“这一发现可能揭示了人类在钠稳态调控中的独特性，并为‘为什么人类是人类’这一科学问题提供新的线索。” 研究作者总结说，有关钠死亡的这项发现不仅为心血管疾病和神经损伤等疾病的机制研究提供了新的视角，也为未来相关疾病的治疗研究开辟了新的方向。未来通过对钠死亡机制的深入理解，科学家们或许能够开发出针对TRPM4通道的特异性疗法，进而缓解由钠过载引发的组织损伤。 在传统的程序性细胞死亡（programmed cell death）的基础上，细胞死亡的概念在不断的进化更新。更广义的观念认为，细胞死亡的发生是由于细胞内部稳态平衡被打破以后，细胞出现完整性（细胞膜破裂等）的不可逆改变。钠过载死亡反映的是钠过度内流以后，膜电势失衡造成的膜破裂引起的坏死。钠的超载也间接反映了能量的不足，因为钠钾泵介导的钠泵出是一个高度耗能的过程。 展望未来的研究方向，研究作者表示，目前尚不清楚这些可调控死亡方式（regulated cell death）是否一定有负责打孔的死亡执行蛋白（如焦亡中的Gasdermins），细胞膜的破裂可能以多种方式发生。细胞稳态失衡造成的死亡与人类的生理病理过程密切相关，可以预见到这些死亡方式和衰老、肿瘤、器官衰竭和神经退化性疾病紧密相连，解析这些死亡通路中的关键信号将为治疗这些疾病提供重要工具。 上海交通大学医学院助理研究员付婉、博士生王江煌，中科院上海药物所李天宇博士（现为同济大学附属妇产科医院麻醉科博士后），已毕业博士生乔钰惠为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院钟清研究员和中科院上海药物所李扬研究员为本文的共同通讯作者。 参考资料： [1] Wan Fu et al., Persistent activation of TRPM4 triggers necrotic cell death characterized by sodium overload. Nature Chemical Biology (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41589-025-01841-3 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队编辑   盐是人们每日都必须摄入的成分，食盐中的主要成分氯化钠提供了大量钠离子与氯离子。钠离子通过调节细胞膜的去极化和复极化，参与心脏和神经的电活动，对正常的生理功能至关重要。然而，含盐量过高的饮食会增加心血管疾病的风险。作为全球头号健康威胁，心血管疾病与高盐饮食的关联受到了科学界极大的关注。 在心血管疾病患者的受损组织中，研究者常能观察到过量食盐摄入导致的细胞“钠过载”现象。尤其在神经损伤患者的脑部影像中，可以明显看到局部区域出现钠过载现象，导致神经元肿胀、死亡，并最终损伤脑组织。 钠过载究竟是如何引发细胞死亡的？日前，上海交通大学医学院钟清研究员及其团队发表在Nature Chemical Biology上的论文解开了长期以来的这一谜题。论文首次揭示了一种由钠离子过载引发的全新细胞死亡方式——“钠死亡”（necrosis by sodium overload，NECSO）。 通过细胞实验，研究团队发现，在小分子necrocide 1（NC1）处理下，细胞会出现持续的钠离子内流现象，并逐渐发生肿胀，最终膜破裂，释放出核酸染料，显示出明显的钠离子积聚现象。为验证钠离子的“致命角色”，团队设计了一个巧妙实验：将细胞外液的钠离子替换为无法进入细胞的类似物，结果NC1诱导的细胞死亡完全消失。这证明，钠离子内流是细胞死亡的关键推手。 进一步研究发现，这种由钠过载引发的细胞死亡并不依赖于已知的凋亡、坏死等死亡通路，因此研究团队将其命名为“钠死亡”（NECSO）。 随后，利用靶向人类全基因组的CRISPR高通量筛选技术，研究人员发现，单价阳离子通道TRPM4是钠死亡过程的关键调控因子。NC1能够持续激活TRPM4，导致细胞内钠离子大量内流。而细胞为泵出过量钠离子会消耗大量能量，最终细胞因能量耗竭而死亡。分子模拟技术还揭示了NC1与TRPM4的结合位点，为药物干预提供了精准靶点。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]） 有趣的是，团队还意外发现，不同物种的TRPM4在钠死亡中的反应不同。人类和黑猩猩的TRPM4能快速响应NC1引发的钠死亡，而其他物种（如小鼠和狗）的TRPM4则无法响应这一死亡方式。研究人员推测，钠稳态调控的进化可能与人类心血管疾病易感性密切相关，“这一发现可能揭示了人类在钠稳态调控中的独特性，并为‘为什么人类是人类’这一科学问题提供新的线索。” 研究作者总结说，有关钠死亡的这项发现不仅为心血管疾病和神经损伤等疾病的机制研究提供了新的视角，也为未来相关疾病的治疗研究开辟了新的方向。未来通过对钠死亡机制的深入理解，科学家们或许能够开发出针对TRPM4通道的特异性疗法，进而缓解由钠过载引发的组织损伤。 在传统的程序性细胞死亡（programmed cell death）的基础上，细胞死亡的概念在不断的进化更新。更广义的观念认为，细胞死亡的发生是由于细胞内部稳态平衡被打破以后，细胞出现完整性（细胞膜破裂等）的不可逆改变。钠过载死亡反映的是钠过度内流以后，膜电势失衡造成的膜破裂引起的坏死。钠的超载也间接反映了能量的不足，因为钠钾泵介导的钠泵出是一个高度耗能的过程。 展望未来的研究方向，研究作者表示，目前尚不清楚这些可调控死亡方式（regulated cell death）是否一定有负责打孔的死亡执行蛋白（如焦亡中的Gasdermins），细胞膜的破裂可能以多种方式发生。细胞稳态失衡造成的死亡与人类的生理病理过程密切相关，可以预见到这些死亡方式和衰老、肿瘤、器官衰竭和神经退化性疾病紧密相连，解析这些死亡通路中的关键信号将为治疗这些疾病提供重要工具。 上海交通大学医学院助理研究员付婉、博士生王江煌，中科院上海药物所李天宇博士（现为同济大学附属妇产科医院麻醉科博士后），已毕业博士生乔钰惠为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院钟清研究员和中科院上海药物所李扬研究员为本文的共同通讯作者。 参考资料： [1] Wan Fu et al., Persistent activation of TRPM4 triggers necrotic cell death characterized by sodium overload. Nature Chemical Biology (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41589-025-01841-3 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

作为国际上最有影响力的脑血管病领域学术会议之一，2025年国际脑卒中大会 (ISC) 于2月5日至7日在美国洛杉矶召开。期间，由首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授牵头开展的“注射用HRS8179治疗大面积缺血性脑卒中后严重脑水肿的有效性及安全性研究—多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期临床试验(HRS8179 in Patients with Cerebral Edema after Large Hemispheric Infarction: A Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled, Phase 2 Study)”亮相口头报告。 该研究结果显示1，HRS8179具有减轻大脑半球大面积梗死后严重脑水肿、降低远期死亡率的疗效潜力，安全性可控，耐受性良好，有望为大脑半球大面积梗死患者提供新的药物选择。 2025 ISC现场图：刘丽萍教授进行口头报告 01 研究背景 大脑半球大面积梗死（LHI）是一种高致死率、高致残率疾病，大面积脑梗死后继发的严重脑水肿是导致颅内压升高、脑疝和死亡的重要原因2。目前治疗严重脑水肿的方法主要包括渗透性脱水治疗和去骨瓣减压手术，但手术具有较大的创伤性和风险性，应用范围局限3。临床上亟需能预防和治疗脑卒中后脑水肿的治疗药物。 注射用HRS8179是由恒瑞自主研发的创新药，是磺酰脲类受体1（SUR1）阻断剂，能够阻断SUR1/TRPM4离子通道，减少Na+内流，从而减轻LHI后继发的脑水肿、降低死亡率，改善神经功能4,5。HRS8179-201研究旨在评估HRS8179在LHI患者中的有效性和安全性。 02 研究设计 本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。研究纳入发病10小时内，基线NIHSS评分≥10分的LHI患者。筛选合格的受试者以1:1的比例随机分入HRS8179组或安慰剂组。研究的主要终点是第72小时中线移位相对基线的变化。研究流程见图1。 图1：研究流程图 03 研究结果 本研究共有40例受试者随机入组（HRS8179组20例，安慰剂组20例），两组的人口统计学和基线特征基本平衡。 1 有效性 主要终点方面，发病后72小时，与安慰剂相比，接受HRS8179的受试者中线移位相对基线的变化幅度减少，LSmean（最小二乘均值）-1.25 mm (95% CI: -5.50, 3.00，P=0.5545）。 次要终点方面，发病14天内，HRS8179组出现脑疝或死亡的比例低于安慰剂组（30.0% vs. 65.0%，P=0.0358）。发病后90天，HRS8179组死亡率低于安慰剂组（30.0% vs. 50.0%，P=0.2867）。 各时间点评估的疗效终点呈现一致的趋势，有效性信号积极，但受制于样本量，主要终点和部分次要终点未取得显著性差异，有待后续III期研究进一步验证。 图2：主要终点第72小时中线移位相对基线的变化 2 安全性 HRS8179组最常见的治疗相关不良事件是低血糖，均为主动监测发现，受试者无低血糖症状，经静脉补充葡萄糖后可迅速恢复。未发生治疗相关的严重不良事件。 04 研究结论 HRS8179在预防和治疗LHI后严重脑水肿方面表现出潜在疗效，尤其在降低患者脑疝发生率和死亡率方面，整体耐受性良好、安全性可控。HRS8179有望为大脑半球大面积梗死患者提供新的药物治疗选择。 参考文献： [1] Liping Liu, et al. HRS8179 in Patients with Cerebral Edema after Large Hemispheric Infarction: A Multicenter, Randomized, Double-blinded, Placebo-controlled, Phase 2 Study. 2025 International Stroke Conference. Abstract 6. [2] Liebeskind DS, Jüttler E, Shapovalov Y, Yegin A, Landen J, Jauch EC. Cerebral Edema Associated With Large Hemispheric Infarction. Stroke. 2019 Sep;50(9):2619-2625. [3] Arac A, Blanchard V, Lee M, Steinberg GK. Assessment of outcome following decompressive craniectomy for malignant middle cerebral artery infarction in patients older than 60 years of age. Neurosurg Focus. 2009 Jun;26(6): E3. [4] Simard JM, Chen M, Tarasov KV, Bhatta S, Ivanova S, Melnitchenko L,et al. Newly expressed SUR1-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke. Nat Med. 2006 Apr;12(4):433-40. [5] Stokum JA, Shim B, Negoita S, Tsymbalyuk N, Tsymbalyuk O, Ivanova S, et al. Cation flux through SUR1-TRPM4 and NCX1 in astrocyte endfeet induces water influx through AQP4 and brain swelling after ischemic stroke. Sci Signal. 2023 Jun 6;16(788):eadd6364. 声明： 1. 本新闻旨在分享学术前沿动态，仅供医疗卫生专业人士基于学术目的参阅，非广告用途。 2. 恒瑞医药不推荐任何未被批准的药品、适应症的使用。 撰稿：中枢神经医学部 排版：程梦真 责编：李玉莹 往期精选 |  研发创新  | 全球首个超长效PCSK9单抗！恒瑞降脂创新药瑞卡西单抗获批上市 慢病创新里程碑！恒瑞首个自免创新药夫那奇珠单抗获批上市 |  国际化  | 海外BD再下一城！恒瑞医药DLL3 ADC创新药SHR-4849实现海外独家许可 海外BD再传捷报！恒瑞医药GLP-1类创新药组合实现海外许可 |  重磅奖项  | 喜报！恒瑞医药荣获2023年度国家科技进步奖 恒瑞医药连续六年入选全球制药企业50强榜单！ |  社会公益  | “健康中国行·重走长征路”项目启动仪式圆满举行！恒瑞提供公益支持，助力健康中国 恒瑞医药集团向中国扶贫基金会捐赠3000万设立“健康帮扶基金”