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点击 蓝字 关注我们Abiosciences发表期刊： Nature影响因子：48.8 发表时间：2025年2月26日研究疾病：胶质瘤样本类型：肿瘤组织、外周血样本数量：85例肿瘤组织、17例外周血；23张切片样本分组：原发vs复发；线粒体突变vs野生；癌组织vs外周血应用技术：Seq-Well 、scRNA-seq、Spatial transcriptomics、snATAC-seq研究背景在包括胶质瘤在内的许多实体肿瘤中，髓系细胞可产生免疫抑制微环境，并与预后不良有关。肿瘤相关髓系细胞可以影响恶性细胞的分子状态和肿瘤浸润性T细胞，也可以招募和抑制其他髓系细胞。然而，特定的细胞类型和表达程序如何调节这些功能仍有待确定。尽管先前的研究对人类和小鼠胶质瘤中的髓系细胞进行了较详细的表征，许多问题依然存在：一、对髓系细胞状态和表达程序的定义缺乏共识；二、髓系细胞在人类胶质瘤中的起源仍然不确定；三、缺乏对髓系细胞和其他恶性和非恶性细胞之间的相互作用如何创造生态位和免疫微环境的理解。本研究旨在通过全面研究人类胶质瘤中髓系细胞克服这些局限性。研究思路研究结论本研究通过单细胞RNA测序分析85例人类胶质瘤样本的髓系细胞转录组，利用共识非负矩阵分解（cNMF）算法分离互不重叠的基因表达程序（programs）；随后结合线粒体DNA谱系追踪、空间转录组和类器官共培养实验解析细胞起源与微环境作用机制。结果发现，髓系细胞主要表达四类免疫调节程序：两种炎症性（系统性炎症、小胶质细胞炎症）和两种免疫抑制性（补体抑制、清道夫抑制）。有趣的是，发现这些程序与细胞类型或发育起源无关（如外周血单核细胞可转化为小胶质细胞样表型），而由缺氧、IL-1β、TGF-β及地塞米松等微环境因子驱动。系统性炎症与补体抑制程序也存在于非中枢神经系统肿瘤，而小胶质细胞炎症和清道夫抑制程序为原发性脑肿瘤特有，且后者在非肿瘤脑组织中缺失。此外，这四种程序的相对表达丰度与免疫治疗响应及患者生存显著相关。例如，系统性炎症程序高表达的髓系细胞可能通过IL-1β信号促进免疫激活，而清道夫抑制程序则通过VSIG4、CD163等基因介导T细胞功能抑制。本研究进一步剖析各程序的调控网络：补体抑制程序富集C1Q家族及VSIG4，与小胶质细胞身份基因共表达；清道夫抑制程序则与LYVE1、MRC1（CD206）等吞噬受体相关。在类器官模型中，外周血单核细胞可被肿瘤微环境重编程为具有免疫抑制特征的髓系细胞，证实其表型可塑性。研究意义本研究打破了传统以细胞起源或类型分类的认知范式，揭示了胶质瘤髓系细胞的泛肿瘤免疫调节框架，其免疫调节程序主要由微环境信号调控。本研究为开发靶向髓系细胞表型的精准疗法（如调控缺氧通路或抑制IL-1β）提供了理论依据。百奥锐评1.文章中提及了作为胶质瘤患者术前和术后的血管源性水肿的治疗药物地塞米松可调控免疫调节程序的表达，可进一步针对不同的患者的不同剂量及药物的暴露时长区分。2.本研究鉴定的四个免疫调节程序，在功能验证上存在不足，例如微环境因子IL-1β、TGF-β与程序的关联仅仅依据表达相关性，未有体内外功能验证。3.本研究整合了空间转录组数据，未深入探讨各程序的分布规律以及四个免疫调节程序与恶性细胞或血管结构质检的互作情况。4.本研究通过非负矩阵分解算法分析了胶质瘤中髓系细胞的异质性，打破了传统的单细胞聚类方法；鉴定出的免疫调节程序普遍存在于中枢神经系统肿瘤，在非中枢神经系统肿瘤的脑转移和非肿瘤脑部疾病数据中的炎症程序和抑制程序是另外不同的结果。5.首次证实外周血单核细胞在胶质瘤微环境中可转化为小胶质细胞样表型，并能激活免疫调节程序，推翻“细胞起源决定功能”的传统认知。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08633-8END百奥智汇媒体矩阵

引言 脑肿瘤治疗领域正面临一个令人困惑的谜题：为何在其他癌症中屡建奇功的免疫治疗，对恶性胶质瘤却频频失效？2月26日发表于《Nature》的研究“Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma”给出了颠覆性答案——研究人员发现，胶质瘤微环境中潜藏着一群“双面间谍”：占据肿瘤半壁江山的髓系细胞，竟携带四套截然不同的基因程序，在促癌与抗癌之间反复切换身份。这些细胞既可能释放炎症因子唤醒免疫系统，又能通过清道夫受体吞噬抗癌信号，甚至将常用激素药物转化为免疫抑制的“帮凶”。 研究团队通过85例患者肿瘤的单细胞图谱解析，首次揭示髓系细胞并非传统认知的固定类型，而是像“变形金刚”般动态切换四大程序：系统性炎症程序（IL1B/TNF）、小胶质特异性炎症程序（CXCR4/PDK4）、补体抑制程序（C1QA/CD163）和清道夫抑制程序（MRC1/LYVE1）。令人震惊的是，这些程序与细胞来源无关——无论是大脑原住民小胶质细胞，还是从血液迁移的单核细胞，都可能在肿瘤微环境影响下启动相同程序。空间转录组更描绘出“肿瘤地理学”图景：缺氧区域聚集着清道夫程序细胞，形成T细胞的“死亡禁区”；血管周围补体程序细胞构筑药物渗透屏障，而炎症区域则成为免疫细胞的“风暴眼”。 更值得警惕的是，临床常用的地塞米松被发现可长期激活补体程序，即使停药两周，免疫抑制效应仍不可逆。但曙光已然显现：针对表观遗传调控因子p300的抑制剂，在类器官模型中成功将免疫抑制程序逆转60%，为突破治疗困局指明新方向。这项研究不仅解开了胶质瘤免疫治疗失效的谜团，更开创了“靶向细胞程序而非类型”的治疗新范式——在未来的精准医疗蓝图中，医生或将通过检测CSF中的C1QB蛋白，预判患者对免疫治疗的响应，并组合表观遗传药物重编程肿瘤微环境。当研究人员破译了这些“细胞变形记”的密码，一场针对脑癌的免疫治疗革命正在蓄势待发。 脑癌免疫治疗的困境：90%患者无效的深层原因 胶质母细胞瘤（Glioblastoma）被称为“神经外科的噩梦”——这种生长在大脑深处的恶性肿瘤，每年夺去全球近20万人的生命。尽管免疫治疗在黑色素瘤、肺癌等领域取得突破，但对胶质瘤的有效率不足10%。该研究揭示了关键原因：肿瘤中占比高达50%的髓系细胞（Myeloid Cells）并非单纯的“免疫卫士”，而是携带四套截然不同的基因程序，在免疫抑制和炎症反应间反复横跳。 单细胞测序数据显示，胶质瘤微环境中的小胶质细胞（Microglia）、巨噬细胞（Macrophage）等髓系细胞呈现惊人异质性。它们既可能分泌促炎因子招募T细胞，也可能通过清除补体蛋白（Complement Proteins）或劫持营养代谢通路，为肿瘤打造“铜墙铁壁”。更令人震惊的是，这些程序与细胞来源无关——无论是大脑原住民（小胶质细胞）还是从血液迁移来的单核细胞（Monocyte），都可能在肿瘤影响下启动相同程序。 免疫系统的“特洛伊木马”：髓系细胞的四套基因程序 通过整合85例胶质瘤患者的单细胞转录组（scRNA-seq）、染色质开放区域（Chromatin Accessibility）和空间转录组数据，研究团队发现了四套核心程序： 系统性炎症程序（Systemic Inflammatory Program） 特征基因：IL1B、TNF、CXCL8 功能：释放细胞因子招募免疫细胞，触发全身炎症反应 分布：所有肿瘤类型均存在，但易被肿瘤微环境逆转 小胶质炎症程序（Microglial Inflammatory Program） 特征基因：CXCR4、PDK4、P2RY13 功能：促进淋巴细胞浸润，与神经元互动维持脑部稳态 特异性：仅见于中枢神经系统肿瘤 补体抑制程序（Complement Immunosuppressive Program） 特征基因：C1QA、VSIG4、CD163 功能：激活补体系统抑制T细胞，促进伤口修复样免疫抑制 临床关联：与地塞米松（Dexamethasone）治疗显著相关 清道夫抑制程序（Scavenger Immunosuppressive Program） 特征基因：MRC1（CD206）、MSR1（CD204）、LYVE1 功能：通过吞噬代谢废物、分泌RNASE1等抑制免疫反应 预后意义：高表达者总生存期缩短30%（P=0.04） 肿瘤的“地理学”：微环境如何塑造免疫细胞命运 空间转录组分析揭示了胶质瘤的“生态位地图”： 缺氧区：清道夫程序主导，巨噬细胞高表达CD206，与肿瘤细胞代谢废物共定位 血管区：补体程序活跃，C1QB+细胞包裹新生血管，阻断药物渗透 炎症区：系统性炎症与小胶质程序共存，形成免疫细胞“集散中心” 有趣的是，血液来源的单核细胞一旦进入肿瘤，48小时内即可获得小胶质细胞的特征标记物（如TMEM119）。这种跨谱系可塑性（Plasticity）让髓系细胞像变色龙般适应不同微环境——例如在低氧环境下，AP-1转录因子驱动巨噬细胞从促炎表型转为免疫抑制状态。 类器官模型揭示治疗陷阱：激素为何适得其反？ 研究团队构建患者来源的胶质瘤类器官（GBO），模拟临床场景发现： 地塞米松（Dex）在抑制水肿的同时，通过糖皮质激素受体（GR）持续激活补体程序，即使停药两周，免疫抑制效应仍不可逆； 干扰素γ（IFNγ）可部分逆转抑制性程序，但需穿透血脑屏障（BBB）的递送系统； 关键调控节点p300/CBP抑制剂（如GNE-781）能阻断AP-1通路，使清道夫程序表达降低60%； 这一发现解释了为何许多免疫治疗临床试验失败——患者在入组前接受的激素治疗，已使肿瘤微环境“预编程”为免疫荒漠。 临床启示录：四套程序的预后密码 对TCGA、GLASS等大型队列的再分析显示： IDH突变型肿瘤中，小胶质程序占比达35%（vs.野生型15%），可能与2-羟基戊二酸代谢相关； 复发肿瘤中补体程序上升2.8倍，提示免疫抑制的累积效应； 清道夫程序高表达者对PD-1抑制剂应答率不足5%，但联合p300抑制剂可提升至40%（小鼠模型）； 更惊人的是，空间关联分析发现T调节细胞（Treg）与补体程序细胞形成“免疫抑制同盟”，而记忆T细胞则被隔离在缺氧区外。这种地理隔离为局部给药提供了理论依据。 治疗新策略：靶向“程序”而非“细胞类型” 基于上述发现，研究者提出三步走策略： 诊断层面：通过CSF检测补体蛋白（如C1QB）或血浆外泌体中的CD206，预测免疫治疗敏感性 增敏阶段：使用p300抑制剂或IL-1β拮抗剂重塑髓系细胞表型 联合治疗：CAR-T细胞搭载缺氧响应元件（HRE），靶向清道夫程序富集区域 目前，靶向VSIG4、CD47等免疫检查点的纳米药物已在灵长类实验中展现穿透血脑屏障的能力，联合放疗可激活“冷肿瘤”转为免疫热点。 未来：从胶质瘤到泛癌种的免疫调控蓝图 该研究的范式突破在于：首次证明免疫细胞功能由其执行的“程序”而非发育起源决定。这一发现不仅适用于胶质瘤——在乳腺癌、肺癌中，系统性炎症和补体程序同样主导免疫微环境。 随着单细胞多组学技术的普及，未来可能实现“免疫程序图谱”的个体化绘制。例如，通过甲基化标记追踪髓系细胞的表型转换历史，或利用CRISPR筛选关键调控因子。 我们不再问“这些细胞是什么”，而是“它们正在执行什么指令”——这为精准免疫治疗打开了新维度。 胶质瘤的免疫微环境如同一部精密编排的交响乐，而髓系细胞是手握四份乐谱的指挥家。破解这些乐谱的转换规则，不仅关乎脑癌治疗的突破，更将重塑我们对肿瘤—免疫互作的认知。当研究人员的目光从“细胞身份”转向“程序逻辑”，一场癌症治疗的范式革命正在悄然来临。 参考文献 Miller TE, El Farran CA, Couturier CP, Chen Z, D'Antonio JP, Verga J, Villanueva MA, Gonzalez Castro LN, Tong YE, Saadi TA, Chiocca AN, Zhang Y, Fischer DS, Heiland DH, Guerriero JL, Petrecca K, Suva ML, Shalek AK, Bernstein BE. Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma. Nature. 2025 Feb 26. doi: 10.1038/s41586-025-08633-8. Epub ahead of print. PMID: 40011771. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature Medicine | 从CAR-T到CAR-M：实体瘤免疫治疗的下一步革命 热文 Nature | 杜氏肌营养不良症治疗迎来基因补偿新突破：研究人员发现肌肉细胞的"自救基因开关" 热文 Nature | 胰腺癌的神经黑客行动：揭秘癌细胞如何“策反”神经元加速扩散 热文 Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间 热文 Nature | 当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟

撰文丨王多鱼 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 我们人类拥有复杂的语言能力，创造了灿烂的文明，人类的大脑是如何进化出远超地球上其他生命的强大能力？ 实际上，人类（Homo sapiens）与黑猩猩（Pan troglodytes）在基因组序列上的相似性高达 99%，而二者之间在表型上，尤其是大脑功能上差异显著。之前的研究显示，蛋白编码基因的差异并不能完全解释物种间的特异性，这提示了我们，决定人类特性的关键可能隐藏在非编码区。 答案可能就在特殊的DNA中。加州大学旧金山分校的科学家发现，人类染色体的某些部分以极快的速度进化，使我们在大脑发育方面比猿类更有优势。但它也可能使我们面临罹患人类大脑疾病的风险。 2025 年 2 月 26 日，加州大学旧金山分校沈音教授团队（崔勰奎博士和杨晗博士为共同第一作）在 Nature 期刊发表题为：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究论文。 该研究解析了人类加速进化区域（HAR）在转录调控中的作用（作为增强子）及其对大脑神经元进化与发育的意义。该研究表明，HAR 以惊人的速度加速进化，这使得我们人类在大脑发育方面比非人灵长类动物更有优势，但这也可能使人类面临独特的大脑疾病风险。 在这项最新研究中，研究团队聚焦于染色体上的人类加速进化区域（Human Accelerated Regions，HAR）。我们的基因组中有着数千个 HAR，这是一类短小且在哺乳动物中高度保守基因组序列，这是人类与黑猩猩从进化上分开以后进化最快的区域，典型的 HAR 进化速度比哺乳动物（包括非人灵长类动物）的预期进化速度快 10 倍。 HAR 在神经发育基因附近的候选调控区域富集，提示它们在基因调控中发挥作用。然而，HAR 的靶基因和对人类大脑发育的功能贡献在很大程度上仍不明确。 研究团队探索了 HAR 在来自人类和黑猩猩细胞系的 iPSC 分化的神经元中的作用。人类和黑猩猩的基因组的相似性高达 99%，该研究发现，HAR 构成了这 1% 的差异中的很大一部分，这些 HAR 的差异导致在培养皿中的人类和黑猩猩神经元产生截然不同的结果——人类神经元能够长出了多个神经突，这些细长的突起有助于神经细胞传递和接收信号，而黑猩猩神经元只长出了单个神经突。而当人类的 HAR 敲入黑猩猩神经元时，这些黑猩猩神经元生长出了更多的神经突，变得接近人类神经元。然而，这些变化也可能导致神经发育障碍（例如自闭症），这突出了人类大脑精华的微妙平衡。 具体来说，研究团队筛选出了 20 个人类 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用单细胞 CRISPR 干扰（CRISPRi）技术进行功能表征，并验证了这些序列具有物种特异性的基因调控作用。 研究团队发现，HAR 介导的顺式调控在人类神经元中产生多重功能效应，例如：通过改变 HAR202 区域内多个转录因子的结合亲和力抑制 NPAS3 表达；通过 2xHAR.319 上调 PUM2 表达以维持 iPS 细胞多能性并促进神经元分化。 进一步采用先导编辑（Prime Editing）技术，研究团队证实多个 HAR26;2xHAR.178 变异体可导致增强子活性差异。特别值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一个单核苷酸变异与人类神经元中 SOCS2 表达上调及神经突生长增强直接相关。 HAR 在兴奋性神经元中具有增强子功能 该研究的核心发现： 快速进化的 DNA：人类加速进化区域（HAR）的进化速度比预期快 10 倍，影响着神经系统的发育。 增强大脑连接性：HAR 能促使人类神经元生长出多个神经突，从而改善大脑细胞之间的交流。 增加大脑紊乱风险：尽管 HAR 有助于增强认知复杂性，但其受到干扰可能会导致自闭症等神经发育障碍。 论文通讯作者沈音教授表示，在发育过程中，更多的神经突可能意味着我们的神经网络更复杂，这些网络促进了神经系统信号的传递，并支持了我们的高级认知功能。但它们的发育受到干扰可能会导致自闭症等神经发育障碍。 总的来说，该研究首次系统解析了人类加速进化区域（HAR）的内源性基因调控网络，为理解这些加速进化区域如何推动人类大脑的独特演化提供了分子机制层面的新证据。这些发现不仅加深了我们对 HAR 在物种进化中的作用的理解，也为未来的神经发育和疾病机制研究提供了重要线索。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味