EPAC

活血化瘀法则是中医治疗中的一个重要原则，在泛血管疾病的治疗中发挥着显著作用。泛血管疾病是一组血管系统的病变，包括心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病等。在这些疾病中，血瘀常常是一个关键的病理因素。 近日，在第十八届东方心脏病学会议（OCC2024）和世界心脏病学大会（WCC2024）上，来自中国中医科学院西苑医院心血管科主任马晓昌教授就“活血化瘀法则在泛血管疾病中应用”话题进行精彩演讲。梅斯医学紧跟学术前沿，梳理重点内容，以分享各位同道。 马晓昌教授 中国中医科学院西苑医院心血管科主任 01 血瘀证与活血化瘀研究 血瘀证的定义 血瘀证是由于血在脉中的循行失去了其正常之度，即所谓“血行失度”所引起。血行的正常之度，主要有两种：一是“如水之流”，二是“行有经纪”。按照中医学的这一观点，血行不论是失去了其“如水之流”的正常之度而变为“血凝而不流”，“血泣则不通”，或是失去了其“行有经纪”的正常之度而变为“血不归经”，“离经之血”，这两种血行失度均可引起血瘀证。 血瘀证的本质既不单纯在于血，也不单纯在于脉，而是在于由血和脉共同构成的血行，即血在脉中的循环流动方面，概括地表现为“血行失度”。临床以疼痛，肿块，出血，面色或紫黯或脉涩等为主要表现。 血瘀证诊断 根据《国际血瘀证诊断指南》，血瘀证诊断标准如下： 主要标准 1)舌质暗红、紫暗、青紫，或有瘀斑、瘀点，或舌下脉青紫、紫黑曲张或粗胀。2)面部、口唇、齿龈、眼周或指(趾)端等部位暗红、紫暗或青紫。3)各部位的静脉曲张，或毛细血管扩张。4)离经之血(出血后引起的脏器组织、皮下或浆膜腔内瘀血、积血)。5)腹部压痛抵抗感，6)月经暗黑，或色暗有血块。7)影像学显示血管闭塞或中重度狭窄(≥50%)。8)血栓形成，或梗死，或栓塞的客观证据。 次要标准 1)固定性疼痛，或刺痛，或疼痛入夜尤甚。2)肢体麻木或偏瘫，或关节肿大畸形。3)肌肤甲错(皮肤粗糙、肥厚、鳞屑增多)。4)脉涩，或脉结代，或无脉5)病理性肿块，包括脏器肿大、新生物、炎性或非炎性包块、组织增生。6)影像学等检查显示血管轻度狭窄(<50%)。7)血流动力学、血波流变学、血小板功能、凝血功能、纤溶功能、微循环、X线胸片、超声等理化检测异常，提示循环障碍，或微血管结构功能异常，或血液呈浓、黏、凝、聚状态。8)近1个月有外伤、手术或流产，或久病不愈(病程≥10年)者。 符合主要标准中的1条标准，或次要标准中的2条标准，即可诊断为血瘀证。 王永炎院士认为，脉络学说是泛血管疾病中医结构与功能的重要基础。一方面，脉络分布广泛、纵横网络错综复杂的分布特点与泛血管的动脉、静脉、微循环淋巴网络、神经网络等分布特征贯通。另一方面，脉络多层次、多维度调节功能与泛血管维系重要器官功能与人体机能作用相统一。络病辨治为泛血管病防治提供了有效手段。 吴以岭院士在叶天士“久病入络”学说的基础上，结合现代医学微循环等研究成果提出了“络病”理论体系。络脉的病变特点为“容易产生瘀滞之象，且发生于络脉的病邪易于侵入机体且难以驱除，同时在机体内容易积聚成为有形之物”。 依据“络病理论”，可将“泛血管”病变解释为因络脉系统功能素乱而导致的气血不畅、血管阻塞等一系列临床病理改变。 血管的功能及特点决定了血管性疾病多见血瘀证，但临床上由于血管性疾病较为复杂，或有多种发病危险因素，或发病隐袭，及确诊时病程已久，因此单纯血瘀证较为少见，多为血瘀证兼见各种兼证。 1、气虚血瘀证，因邪伤正气，或气虚无以运血，血行瘀滞所致。 2、痰瘀互结证，因痰瘀搏结，脉络痹阻所致。 3、气滞血瘀证，因气机阻滞，由行瘀滞所致。 4、寒凝血瘀证，因寒凝经脉，气血瘀阻，或阴寒内积所致。 5、湿热瘀结证、热盛血瘀证(瘀毒)等。 活血化瘀法则 活血化瘀是对应中医“血瘀证”(blood stasissyndrome，BSS)的治法，凡以“疏通血脉、祛瘀通滞”而使血流通畅为主要功效的中药均称为活血化瘀药物(active blood circulationherbs，ABC Herbs)，将活血化瘀药物用于心血管疾病的防治并推广应用是中国医学家的独创贡献。 1、益气活血 运用具有补气和血、活血行瘀等作用的方药或相关疗法，以治疗气虚血瘀等所致病证的治法。 2、活血解毒 运用具有活血通络、凉血和营以祛除毒邪等作用的方药或相关疗法，治疗热毒壅结、火毒凝结、火毒内陷、毒窜经络、寒毒瘀阳等所致病证的治法。 3、理气活血 运用具有理气行滞、活血化瘀等作用的方药或相关疗法，以治疗气滞血等所致病证的治法。 4、温阳活血 运用具有温通阳气、活血化瘀等作用的方药或相关疗法，以治疗寒凝血瘀、血寒、阳虚血瘀等所致病证的治法。 5、和营活血、活血祛风等 血瘀证与活血化瘀研究 血瘀证与活血化瘀研究  国家科技进步一等奖 冠心病“瘀毒”病因病机创新的系统研究 国家科技进步二等 基于脉的气虚血瘀证的生物学机制研究 中华中医药学会科学技术奖一等奖 益气活血中药改善急性冠脉永综合征介入后患者预后的系统研究  中国中西医结合学会科学技术奖一等奖 益气活血中药改善急性冠脉综合征介入后患者预后的示范研究  北京市科学技术奖二等奖 后适应及与中药协同保护缺血再灌注损伤的机理研究  中国中西医结合学会科学技术奖二等奖 丹参酮IIA磺酸钠稳定动脉粥样硬化斑块干预冠心病的抗炎机制研究  中国中西医结合学会科学技术奖二等奖 活血化瘀复方活性物质追踪及其配伍抗动脉粥样硬化的机理研究  北京市科学技术奖三等奖 复方芪丹颗粒防治急性心梗后心室重构的系统研究  中华中医药学会科学技术奖三等奖 02 泛血管疾病定义 泛血管疾病是以血管病变(其中95%为动脉粥样硬化)为共同病理特征，主要危害心、脑、肾、四肢及大动脉等重要器官的一组系统性血管疾病。 广义的泛血管疾病还包括小血管、微血管、静脉以及肿瘤、糖尿病和免疫性血管疾病。按照累及部位，泛血管疾病可表现为冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病(PAD)等，也可表现为2个及以上血管床疾病的组合，即多血管疾病。其中，PAD包括下肢动脉疾病(LEAD)、弓上动脉疾病(包括颈动脉、椎动脉、锁骨下动脉)及内脏动脉疾病(包括肾动脉、肠系膜动脉等)等。 泛血管疾病危险因素及治疗策略 泛血管疾病危险因素包括高血压、糖尿病。高脂血症、吸烟和肥胖等。泛血管疾病治疗策略包括改善生活方式，控制危险因素，抗动脉粥样硬化药物：抗血栓药物、血管腔内介入，以及外科血管旁路移植手术等，强调多学科合作和跨学科整合的新型疾病管理模式，在此基础上还要考虑个体临床状况和合并症进行制定。 泛血管疾病流行病学 一项中国老年社区居民的横断面调查显示，93.6% 受试者至少1个血管部位有动脉粥样硬化斑块，82.8%受试者观察到多血管粥样硬化斑块，46.8%受试者观察到斑块累及4个或更多血管部位。 冠心病患者中PAD患病率为22%~42%，而LEAD患者颈内动脉狭窄(管腔狭窄≥50%)患病率为19.6%。在中国缺血性卒中人群中，合并其他血管疾病的比例为15.16%。 对于已确诊泛血管疾病人群，1年主要不良心血管事件(MACE：包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中)发生率随血管床病变数量的增加而增加，从2.2%增加到9.2%。与单血管疾病相比，多血管疾病患者3年心血管死绝对发生率增加4%，MACE增加7%。 03 活血化瘀法则在泛血管疾病中的应用 血瘀证与泛血管疾病 动脉粥样硬化是泛血管疾病最主要的病理特征。动脉粥样硬化的发展是一个连续且累及全身动脉的过程随着动脉粥样硬化斑块进展，可继发斑块侵蚀/破裂、血栓形成等病理过程，这也被认为是大多数急性心肌梗死，缺血性卒中或严重肢体缺血等急性缺血事件的主要病理基础。 中医认为动脉粥样硬化因禀赋不足，年老体衰，肾精亏损，或过食肥甘，脾胃受损，或情志过极，五志所伤，或毒邪侵犯机体，造成脏腑功能系乱，津液不能正常输布代谢，痰滞体内，毒邪煎熬、熏蒸血液，血凝成瘀。 本病属本虚标实之证。本虚包括气虚、阴虚、阳虚；标实包括血瘀、痰浊、寒凝、气滞、热毒。动脉粥样硬化的主要证候包括痰瘀互结证、气虚血瘀证、气滞血瘀证和气阴两虚证。血瘀证与泛血管疾病密切相关。 活血化瘀法则在冠心病中的应用 一项Mela分析表明，冠心病心绞痛患者在常规西药治疗的基础上联合理气活血滴丸，可以有效改善患者临床疗效、心绞痛症状疗效、心绞痛发作次数、血清炎性指标白细胞介素-6、白细胞介素-18、高敏C反应蛋白、内皮功能NO指标。 吴华英等研究表明益气活血方(黄芪、丹参、水蛭、红花等)可改善冠心病气虚血瘀证大鼠心功能、降低血液粘度与血浆cAMP含量、改善心肌损伤、减少胶原纤维增生，其心肌保护机制可能与调节 cAMP/Epac1/Rap1信号通路有关。 活血化瘀法则在脑梗死中的应用 张鹤等研究表明，清热活血中药联用治疗脑梗死急性期可起到协同增效的目的，其作用机制可能是通过调控mTORERRa-GLS信号通路，与增加脑组织中能量代谢，改善脑组织能量代谢紊乱密切相关。 活血化瘀法则在颈动脉硬化中的应用 刘孟楠等研究表明，蛭龙活血通瘀胶囊通过减少脂质在颈动脉内中膜的沉积，降低中膜厚度，从而起到抗动脉粥样硬化的作用且与阿托伐他汀钙联用效果更佳。 活血化瘀法则在下肢动脉硬化中的应用 研究表明，益气活血化瘀方(黄芪、川芎、红花等)能够升高血脉瘀阻型下肢动脉硬化闭塞症患者足背动脉血流量和踝肱指数、减轻炎症反应、改善血管内皮功能，改善临床症状，提高临床疗效。 金沐阳等研究表明，理气活血方(川芎、赤芍、柴胡等)能够通过调节MCP-1/JAK2/STAT3信号通路，抑制炎症因子的释放，减轻血管的炎症反应，同时调节血脂代谢，从而延缓动脉粥样硬化进展，促进损伤的下肢血管内皮修复。 活血化瘀法则在糖尿病肾病中的应用 一项Meta分析表明，活血化瘀中药复方治疗糖尿病肾病相对于单纯西药治疗能够提高临床疗效，降低血肌酐、稳定空腹血糖、降低糖化血红蛋白等。 活血化瘀法则在多血管疾病中的应用 翟向红等研究表明，益气活血散(丹参、川芎、三七等)可明显改善合并颈动脉粥样硬化斑块的冠心病心绞痛患者中医症状体征、颈动脉血流动力学、心肌供血及血脂水平，有利于提高中医证候疗效。 曾望远等研究表明，活血化痰方(川芎、半夏、桃仁等)可进一步改善脑梗死合并冠心病心绞痛患者心绞痛发作频率，缩短心绞痛发作持续时间，改善神经功能缺损症状。 来源 | 梅斯医学官网 编辑 | Swagpp ● 震撼！阿里员工：协和医生一辈子也不如我一年赚的多！5年后，却有阿里员工后悔没学医！卫健局呼吁学医：包就业！太反差，今年志愿真难填 ● 轻断食“疗效”超越二甲双胍！中国学者发现，坚持一周饿两天，体重降近10kg，降糖效果超过药物 ● 李兰娟院士团队最新：食物中和空气里的微/纳米塑料，会严重损害多器官功能，并导致肝中毒！ 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 靶向失调的神经系统可能是癌症治疗的一种新策略。然而，肝内胆管癌(ICC)是否能够建立自己的神经网络，以及神经递质在ICC进展中的作用仍不得而知。 3月8日，复旦大学钦伦秀/董琼珠研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》 上发表了题为“Alpha5 nicotine acetylcholine receptor subunit promotes intrahepatic cholangiocarcinoma metastasis”的研究论文，研究发现，CAMKII的小分子抑制剂KN93能显著抑制ICC细胞的迁移，增强对吉西他滨的敏感性。 乙酰胆碱/CHRNA5轴通过CAMKII/GSK3β信号通路增加β-catenin的表达，促进ICC转移和对吉西他滨的耐药，CAMKII抑制剂KN93可能是对抗ICC转移的有效治疗策略。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01761-z#Sec9 研究背景 01 肝内胆管癌(ICC)约占原发性肝脏恶性肿瘤的5-10%，其发病率在全球范围内呈上升趋势。ICC通常在晚期诊断出来，进行根治性切除的机会有限，由于缺乏有效的治疗选择，其预后非常糟糕。因此，有必要揭示ICC进展的分子机制，以开发新的治疗策略。 神经周围浸润(PNI)，定义为癌细胞出现在神经鞘的任何层或周围至少33%的神经纤维周长，在包括ICC在内的许多实体恶性肿瘤中都有报道。PNI曾被认为是癌细胞与神经关系的主要表现。最近的研究揭示了癌细胞与神经之间的串扰，癌细胞可以分泌神经生长因子(NGF)诱导神经的生长，而神经又可以释放效应分子调节肿瘤细胞的恶性表型。神经成瘾在癌症中的概念最近被提出，指的是神经系统与肿瘤发展之间的复杂关系，临床和临床前现象证明外周和中枢神经系统在控制肿瘤的形成和转移中都起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，神经在肿瘤发生和癌症进展的调节中起着核心作用。 神经营养因子，如NGF、脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)，是参与神经元生长和PNI的蛋白质。在神经发育过程中，BDNF激活TrKB信号通路，促进神经的生长。在胰腺导管腺癌中，肿瘤细胞分泌BDNF诱导神经突生长，促进神经浸润在卵巢癌中，儿茶酚胺介导的ADRB3/cAMP/Epac/JNK信号通路的激活上调BDNF的表达，促进轴突发生。既往研究发现，BDNF在ICC中的表达明显高于邻近正常组织，且BDNF水平与PNI的发生呈正相关，提示BDNF可能在ICC中PNI的发生过程中发挥重要作用。 研究发现 02 鉴于CAMKII在调节β-catenin活性中发挥重要作用，而β-catenin是ICC化疗敏感性的关键调节因子，CAMKII活性可能与ICC的化疗反应密切相关。为了进一步探索CAMKII活性与ICC患者吉西他滨疗效之间的潜在相关性，研究人员收集了19例接受吉西他滨为基础化疗的ICC患者的样本。免疫组织化学染色显示对吉西他滨为基础的化疗耐药的ICC患者p-CAMKII表达水平较高，提示CAMKII可能作为ICC的治疗靶点。体外实验显示，CAMKII抑制剂KN93可增加吉西他滨的敏感性，KN93与吉西他滨具有协同抗肿瘤作用。进一步的体内实验也证实了KN93和吉西他滨联合治疗比单药治疗更有效，并且在接受不同治疗的小鼠中未观察到这些药物的明显毒性。此外，联合用药能更大程度地诱导细胞凋亡并抑制Ki67的表达。 综上，抑制CAMKII可抑制ICC的恶性表型并增加其对吉西他滨的敏感性，KN93联合吉西他滨可能是治疗ICC的一种新的治疗策略。 CAMKII抑制剂KN93与吉西他滨联合在ICC中表现出增强的抗肿瘤活性 研究结论 03 综上所述，神经和ICC细胞都能分泌乙酰胆碱，从而产生富含乙酰胆碱的肿瘤微环境。乙酰胆碱/CHRNA5轴介导的Ca2+流入激活CAMKII，其直接磷酸化和失活GSK3β，增加β-catenin的稳定性，促进ICC的恶性表型。 CAMKII抑制剂KN93不仅可以抑制ICC细胞的迁移能力，还可以增强其对吉西他滨的敏感性，提示KN93与吉西他滨联合治疗ICC可能是一种新的治疗策略，特别是在PNI患者中。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41392-024-01761-z#Sec9 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

Brown fat cells convert energy into heat -- a key to eliminating unwanted fat deposits. In addition, they also protect against cardiovascular diseases. Researchers have now identified the protein EPAC1 as a new pharmacological target to increase brown fat mass and activity. The long-term aim is to find medicines that support weight loss. Brown fat cells convert energy into heat -- a key to eliminating unwanted fat deposits. In addition, they also protect against cardiovascular diseases. Researchers from the University Hospital Bonn (UKB) and the Transdisciplinary Research Area "Life & Health" at the University of Bonn have now identified the protein EPAC1 as a new pharmacological target to increase brown fat mass and activity. The long-term aim is to find medicines that support weight loss. The results of the study have now been published in the journal Nature Cell Biology. Obesity is defined as a pathological increase in white fat, and has become a major problem worldwide, with a greatly increased risk of cardiovascular diseases such as heart attack and stroke. "Exercise and dieting are not enough to effectively and permanently shed the pounds," says corresponding author Prof. Alexander Pfeifer, Director of the Institute of Pharmacology and Toxicology at the University Hospital Bonn and member of the Transdisciplinary Research Areas (TRA) "Life & Health" and "Sustainable Futures" at the University of Bonn. "Our energy-dense foods lead to energy being stored in white fat. But losing weight isn´t that easy, as the body saves energy in response to a low-calorie diet. So our goal is to achieve additional energy release." Aim are therapies that keep the energy balance in equilibrium Brown fat cells, on the other hand, act as a biological oven and ensure, for example, that newborn babies can cope with cold exposure after birth. However, adults hardly have any brown fat, and it can be found mainly in young and slim people. "We therefore asked how brown fat mass can be increased while simultaneously reducing bad white fat," says Bonn postdoctoral researcher and first author Dr. Laia Reverte-Salisa. Together with researchers from the University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Helmholtz Munich and the University of Toulouse-Paul Sabatier, the Bonn team investigated the cAMP signaling pathway in fat metabolism that plays a central role in fat cells. Using a mouse model, they discovered that the relatively unknown protein "exchange proteins directly activated by cAMP" (EPAC1), is responsible for the growth of brown fat. In addition, EPAC1 even increases the formation of brown fat cells in white fat, which are also known as "beige" cells. Prof. Pfeifer's team also showed that the signaling pathway is also active in human fat cells. In addition, they confirmed the function of EPAC1 in human organoids -- organ-like microstructures that serve as a human brown fat model. The Bonn researchers further found that a non-functional human EPAC1 gene variant is associated with an increased body mass index (BMI). "Our study shows that EPAC1 is an attractive target to increase brown fat mass and thus also energy expenditure," says Prof. Pfeifer. In view of the worldwide increase in obesity, he hopes to develop novel therapies that help those affected to combat metabolic diseases. This study was conducted in the context of the DFG Collaborative Research Center Transregio-SFB 333 "Brown and Beige Fat -- Organ Interactions, Signaling Pathways and Energy Balance (BATenergy)," which is pursuing a better understanding of the different types of adipose tissue and their role in metabolic diseases.