MDA5

13岁的明明（化名）从小活泼健康，直到3岁那年，家人发现他走路有点奇怪——足尖着地、呈“内八字”。刚开始大家并没在意，可随着年龄增长，他的步态越来越不稳，平衡感差，甚至摔倒不断。5岁时症状明显加重，家人带他四处求医，血检、影像检查做了一轮又一轮，却始终查不出问题。8岁那年，他已经无法独立行走，只能靠辅助车代步，后来甚至连腿都抬不起来，坐上了轮椅，还反复发热，让家长心急如焚。辗转多年后，家人终于来到了省医院的免疫科。接诊医师细致梳理10年病史后，明明的病症终于真相大白。真相大白接诊医生详细了解了患儿的病史、临床表现及检查结果，仔细查看了孩子的病情，从这10年的病史中抽丝剥茧。根据孩子双下肢肌力降低、皮疹、颅内钙化等表现，结合患儿IFIH1基因突变的致病性分析，均可用IFIH1基因突变导致的AGS综合征来解释。明明的临床表现与大多数AGS综合征表现有区别，这是一种1型干扰素病，非常罕见，是1型干扰素水平异常增高所致的一种自身炎症性疾病。患者头颅MRI一种罕见的早发性遗传性疾病AGS综合征，即Aicardi-Goutières综合征。于1984年由 Aicardi和Goutières 首先提出,是一种罕见的以神经系统及皮肤受累为主的早发性遗传性疾病。根据其致病基因不同，分为9型，多为常染色体隐性遗传，但部分为常染色体显性遗传。AGS7型是Rice等2014年提出的一种新类型，其致病基因为IFIH1（干扰素诱导的解旋酶C结构域包含蛋白1），功能获得性突变可导致AGS7型，占总AGS患病人数的7%。临床表现AGS综合征神经系统表现为：颅内多发钙化灶、脑白质病变、脑脊液慢性淋巴细胞增多。皮肤表现为典型的冻疮样皮疹（A图)，少见的有荨麻疹(B图)、雀斑样(C图)、弥漫性银屑病及网状青斑(D图)等。其他还有：自身免疫、自身炎症、颅底血管异常或颅内大血管炎、血细胞减少、肝酶升高、甲状腺功能异常等多种临床表现。治疗文献报道AGS7型的治疗较少，该病的发病机制为I型IFN相关疾病，应用JAK抑制剂治疗对于本病有一定的疗效，但不能完全改善本病的症状，与文献报道的巴瑞替尼治疗本病对神经系统的进展无影响相符。近期有报道，因患儿炎症指标持续升高，白细胞介素-6水平升高，故应用托珠单抗治疗，可减轻本病的炎症状态。参考资料：1.赵敏,舒洲,韩彤昕,等.IFIH1基因突变致Aicardi-Goutières综合征7型1例并文献复习[J].罕见病研究,2024,3(04):453-460.2.王伟,全美盈,王薇,等.IFIH1基因突变致Aicardi-Goutières综合征7型1例并文献复习[J].中国循证儿科杂志,2021,16(01):61-65.3.3.高在芬,贺晶,史建国,等.Aicardi-Goutières综合征一例[J].癫痫杂志,2019,5(02):88-93.来源 | 梅斯医学编辑 | wanny神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

ADAR1（Adenosine deaminase acting on RNA 1）即作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 1，是一种在 RNA 编辑过程中发挥关键作用的酶，在生物体内有着复杂且重要的功能，与多种生理和病理过程密切相关，对免疫有强大的调节作用。 ADAR1 的基本机制 ADAR1 的结构与功能 哺乳动物有三种 ADAR 酶，ADAR1 高度表达于多种组织，有 ADAR1p110 和 ADAR1p150 两种亚型。ADAR1 可将双链 RNA（dsRNA）中的腺苷（A）转化为次黄嘌呤（I），即 A - to - I 编辑，该过程影响 RNA 结构、稳定性等，在免疫调节和维持细胞正常功能中起重要作用 。 doi.org/10.3390/ cimb46050243 调节 ADAR1 编辑的机制 ADAR1 的编辑活性受多种因素调节，包括 dsRNA 底物的结构、侧翼序列，以及蛋白质 - 蛋白质相互作用等。它可形成同源二聚体或与其他蛋白形成异源复合物，这些相互作用影响其编辑活性和编辑模式。 ADAR1 调节免疫 抑制先天免疫反应：ADAR1 主要通过 A-to-I 编辑，对细胞内双链 RNA（dsRNA）进行修饰，避免其被先天免疫传感器识别，从而抑制先天免疫反应。在正常生理状态下，ADAR1 能够编辑大量源自重复元件（如人类的 Alu 元件、小鼠的 SINE B1 和 B2 重复元件）的转录本，使这些潜在的免疫原性 dsRNA 失去激活免疫反应的能力。如果 ADAR1 功能缺失，未编辑的 dsRNA 会积累并激活多种 dsRNA 传感器，如黑色素瘤分化相关基因 5（MDA5）、蛋白激酶 R（PKR）、寡腺苷酸合成酶（OAS）和 Z-DNA/RNA 结合蛋白 1（ZBP1） 。 调节免疫细胞功能：ADAR1 在免疫细胞的发育和功能维持中具有重要作用。在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，ADAR1 通过对 RNA 的编辑和对 dsRNA 的隔离，抑制细胞质 dsRNA 传感器的激活，促进白血病起始细胞（LICs）的肿瘤发生，这表明 ADAR1 对免疫细胞的正常功能和肿瘤免疫逃逸具有调节作用。在一些肿瘤细胞中，ADAR1 的存在帮助癌细胞逃避机体的抗肿瘤免疫反应，通过编辑相关 RNA，抑制了免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击 。 与自身免疫性疾病：人类 ADAR1 功能缺失突变或显性负突变会引发 Aicardi–Goutières 综合征（AGS），这是一种严重的脑病，特征为慢性炎症和 I 型干扰素（IFN）的异常产生。此外，ADAR1 缺乏还与双侧纹状体坏死（BSN）和遗传性对称性色素异常症（DSH）相关。在小鼠模型中，全身 Adar 基因敲除或仅缺失 ADAR1p150 亚型，会导致胚胎致死或严重的自身炎症表型，表现为 IFN 的强烈诱导 。 MDA5 诱导 IFN 产生 MDA5（黑色素瘤分化相关基因 5，是 RIG-I 样受体（RLRs）家族中的一种 RNA 解旋酶） 可识别未编辑的 dsRNA，激活 MAVS，诱导 I 型 IFN 表达。ADAR1 编辑可使内源性 dsRNA 逃避 MDA5 检测，缺乏 ADAR1 时，MDA5 会误识别细胞 RNA，激活 IFN 产生，相关小鼠模型实验证实了这一点。 doi.org/10.3390/ cimb46050243 ADAR1 限制 PKR 激活 PKR 可被 dsRNA 激活，磷酸化 eIF2α 抑制蛋白质合成，激活整合应激反应（ISR）。ADAR1 负向调节 PKR 激活，但其抑制机制存在争议，可能与 RNA 结合和编辑都有关，ISR 的药物抑制可挽救 Adar1 突变小鼠的致死性 。 OAS - RNase L 途径可能是 ADAR1 缺失的下游效应器 OASs 可被 dsRNA 激活，合成 2′ - 5′A 激活 RNase L，降解 RNA 导致细胞死亡。在肺癌细胞系中，敲除 ADAR1 的致死性可被 RNase L 消融挽救，但在小鼠模型中结果不一致，需进一步研究该途径在 ADAR1 缺失时的作用。 ZBP1 在 ADAR1 缺失时激活细胞死亡和炎症 ZBP1 可识别 Z - RNA，诱导细胞死亡和炎症基因表达。在一些 AGS 患者和小鼠模型中，ADAR1 缺失导致 Z - RNA 积累，激活 ZBP1，敲除 ZBP1 或突变其 Zα 域可挽救生存 。 ADAR1p150 缺乏导致有害的自身炎症 ADAR1 缺乏会引发炎症性疾病，如人类的 Aicardi - Goutières 综合征、双侧纹状体坏死和遗传性对称性色素异常症，小鼠全身 Adar 基因敲除或仅缺失 ADAR1p150 会导致胚胎致死或严重自身炎症表型，说明 ADAR1p150 可限制 IFN 产生，防止自身炎症。 ADAR1p150 缺乏导致 dsRNA 传感器激活 在缺乏 ADAR1 时，未编辑的细胞 dsRNA 积累，激活 MDA5、PKR、OAS 和 ZBP1 等 dsRNA 传感器，引发 IFN 产生、细胞死亡等。 ADAR1 在癌症中的作用 调控肿瘤细胞增殖 促进肿瘤细胞增殖：ADAR1 可通过编辑某些基因的转录本，增强肿瘤细胞的增殖能力。以抗酶抑制剂 1（AZIN1）mRNA 为例，ADAR1 介导的编辑使 AZIN1 的氨基酸发生改变，增强了其与抗酶的结合亲和力，抑制了抗酶的肿瘤抑制作用，进而促进多种癌症类型的癌细胞增殖和存活 。 抑制肿瘤细胞增殖：ADAR1 对一些基因的编辑也能发挥抑制肿瘤的作用。例如，ADAR1p110 对 GABA 受体 α3（Gabra3）mRNA 的编码重编，可抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移。由 A-to-I 编辑形式的 Gabra3 mRNA 编码的 GABRA3 蛋白具有肿瘤抑制功能 。 参与肿瘤免疫逃逸 帮助肿瘤细胞逃避机体免疫监视：肿瘤细胞为逃避宿主的抗肿瘤免疫反应，会利用 ADAR1 来控制对病原体 RNA 或类似病毒的内源性 RNA 的先天免疫反应激活。研究发现，癌细胞内源性 IFN 的产生会使癌细胞依赖 ADAR1 生存，抑制 ADAR1 可导致癌细胞死亡。这表明抑制 ADAR1 有望成为治疗部分癌细胞的新方法 。 影响免疫检查点阻断治疗效果：ADAR1 介导的 RNA 编辑能帮助癌细胞逃避抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤进展和对免疫疗法产生抗性。抑制 ADAR1 可增强癌细胞对免疫检查点阻断的敏感性，通过激活 MDA5 和抑制肿瘤细胞生长，增加免疫细胞浸润，进而提升免疫检查点阻断疗法的疗效 。 与其他癌症治疗的关系 与表观遗传疗法协同作用：表观遗传疗法如使用 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTis），可使癌症细胞中 IR-Alus 的转录隐蔽，促使 dsRNA 形成和积累，这些 dsRNA 可被 ADAR1 作用。抑制 ADAR1 可与 DNMTis 协同，增强 “病毒模拟” 反应，激活针对癌细胞的抗病毒免疫反应 。 影响其他治疗相关机制：剪接体靶向疗法会使剪接后的 mRNA 保留内含子重复元件，形成 dsRNA，刺激 “病毒模拟” 反应；5′- 到 3′外切核糖核酸酶 XRN1 可调节内源性 dsRNA 的丰度，进而调控 “病毒模拟” 反应。ADAR1 和其他参与 “病毒模拟” 反应的因子一样，是治疗干预的潜在有吸引力的靶点 ADAR1 抑制剂的开发 开发 ADAR1 抑制剂的努力主要集中在抑制其脱氨酶活性，如含 8 - 氮杂鸟苷类似物的短 RNA 双链体、高通量虚拟筛选鉴定的化合物以及 AV - ADR - 001 等。此外，调节 ADAR1p150 表达的间接方法，如使用 pre - mRNA 剪接调节剂 rebecsinib，以及激活 ZBP1 的 CBL0137 等，也为癌症治疗提供了新策略 。 参考资料 Allison R Baker et al, ADAR1 and its implications in cancer development and treatment，Trends Genet. 2022 Aug;38(8):821-830. doi: 10.1016/j.tig.2022.03.013. Rajendra Karki et al, ADAR1 and ZBP1 in innate immunity, cell death, and disease，Trends Immunol. 2023 Mar;44(3):201-216. doi: 10.1016/j.it.2023.01.001. Ashley, C.N.; Broni, E.; Miller, W.A., III. ADAR Family Proteins: A Structural Review. Curr. Issues Mol. Biol. 2024, 46, 3919–3945. https://doi.org/10.3390/ cimb46050243

Odyssey Therapeutics and Sionna Therapeutics have the sorts of attributes that have enabled biotechs to successfully navigate choppy IPO waters in the recent past.\n Odyssey Therapeutics and Sionna Therapeutics have filed IPO paperwork, swelling the pack of startups that will provide an early look at how receptive public investors could be to biotech listings in 2025.Maze Therapeutics and Metsera filed to list their stocks earlier in January. Like those two companies, Odyssey and Sionna have clinical-phase programs, sizable bank balances and investor syndicates stocked with well-known VCs—the sorts of attributes that have enabled biotechs to successfully navigate choppy IPO waters in the recent past.Sionna is building on the efforts of Sanofi and AbbVie in cystic fibrosis. Greg Hurlbut, Ph.D., and Mark Munson, Ph.D., set up the biotech after working together at Sanofi, and it wasn\'t long before Sionna had licensed compounds designed to stabilize NBD1 from the French pharma for $1.5 million upfront.Multiple companies have studied NBD1, reflecting its key role in CFTR function, but are yet to develop a drug against the target. Pfizer called its results “discouraging,” adding that the binding domain “may not contain the features needed to build high‐affinity interactions.” However, Sionna believes it can hit the target, positioning it to advance treatments for the 90% of cystic fibrosis patients with F508del mutations. Vertex already sells its triple combination therapies Trikafta and Alyftrek for use in patients with F508del mutations. Sionna wants to test its lead NBD1 stabilizer candidate in combination with Trikafta, but it also plans to study the molecule with its own CFTR modulators. The biotech added to its portfolio of CFTR modulators last year by picking up three candidates from AbbVie.Sionna plans to advance a combination of an NBD1 stabilizer and complementary modulator through phase 1 and phase 2a and into phase 2b using the IPO funds. The biotech is yet to pick which molecules to include in the combination. AbbVie could benefit from the choice, with Sionna agreeing to give the Big Pharma up to $360 million in milestones and rights of first negotiation.The IPO filing acknowledges some of the challenges Sionna may face if it runs trials that require people to stop taking standard of care. Sionna said AbbVie terminated part of a phase 2 trial that planned to test a CFTR potentiator and corrector after deeming it “not enrollable due to, among other reasons, the increasing availability of Trikafta.” The biotech licensed the CFTR potentiator and corrector from AbbVie.Meanwhile, Odyssey is seeking funding for autoimmune and inflammatory disease programs, according to its filing. The pipeline is led by a RIPK2 inhibitor that is set to start a phase 2a monotherapy trial for ulcerative colitis this quarter. Odyssey said the IPO funding will enable it to complete the monotherapy trial and generate induction-stage data from a phase 2a trial that will test the candidate in combination with Takeda’s Entyvio. The biotech has struck deals to add to its assets and capabilities, buying Rahko for its machine learning prowess and acquiring IFM Discovery for MDA5 and NLRP1 discovery programs. IFM was a subsidiary of IFM Therapeutics, a biotech founded by Odyssey CEO Gary Glick, Ph.D. Glick previously set up and ran Scorpion Therapeutics, which Eli Lilly is now buying for up to $2.5 billion.Johnson & Johnson and Pfizer have partnerships with Odyssey. J&J paid $6.5 million to jointly discover and optimize small molecules using Odyssey’s artificial intelligence and machine learning capabilities. Pfizer paid $1 million as part of a collaboration intended to identify novel hits using Odyssey’s natural product platform.