NOX4

-01-引言信号转导和转录激活物（STAT）蛋白家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5（STAT5A和STAT5B）和STAT6。在癌症中，STAT蛋白，特别是STAT3和STAT5，作为细胞因子、生长因子及其受体和肿瘤细胞中过表达的其他分子转导信号，同时在转录水平和表观遗传水平上调节大量基因的表达。这些基因参与肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进癌细胞干化和耐药性。STAT蛋白（尤其是STAT3）直接和间接调节癌细胞中的各种代谢相关过程，包括有氧糖酵解、氧化磷酸化、活性氧（ROS）产生、线粒体能量生成、线粒体膜完整性调节、谷氨酰胺代谢、脂质合成和脂质分解代谢。STAT蛋白还调节肿瘤微环境中免疫细胞的代谢，以诱导免疫抑制和肿瘤细胞侵袭。因此，STAT蛋白的代谢重编程作用对肿瘤生长、抗癌免疫和疾病进展具有深远影响。STAT蛋白已成为逆转多种癌症类型代谢失调的潜在有价值的靶点。-02-一、糖酵解和氧化磷酸化在正常细胞中，ATP和生物合成前体通过糖酵解和氧化代谢途径产生。以往研究发现，即使在氧气存在的情况下，癌细胞也会转向有氧糖酵解，而不是呼吸氧化磷酸化，以支持其快速增殖，这一现象被称为“Warburg效应”。癌细胞还可以利用氧化代谢通过线粒体中脂肪酸和氨基酸的氧化产生ATP。STAT蛋白在癌细胞中的氧糖酵解和呼吸氧化代谢中发挥重要作用。STAT3、STAT5和STAT6调节葡萄糖转运蛋白和一些酶类，如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和GLUT3、己糖激酶2（HK2）、烯醇化酶1（ENO1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达和活性，它们对癌细胞的葡萄糖代谢至关重要。反过来，PKM2也促进STAT3和STAT5信号传导，STAT5激活缺氧诱导因子1α（HIF1α），导致癌细胞糖酵解的进一步上调。磷酸戊糖代谢途径是糖酵解途径的一个分支，产生NADPH和5-磷酸核糖。NADPH氧化酶（NOX）将电子从NADPH转移到氧，从而产生ROS。免疫调节细胞因子促进双氧化酶2（DUOX2）的上调，通过STAT1和STAT6信号通路导致ROS和DNA损伤的积累。ROS激活Janus激酶2（JAK2–STAT3）信号和STAT5，STAT5上调NOX4和NOX5L以产生更多ROS，增加肿瘤细胞的生长和增殖。除了调节Warburg效应外，线粒体STAT3还促进氧化磷酸化和线粒体电子运输链（ETC）活性。STAT3与细胞死亡调节蛋白GRIM19的相互作用可能促进STAT3向线粒体的易位。一旦进入线粒体，STAT3与ETC复合物I和II相互作用，导致ROS水平降低。STAT3的乙酰化也可能通过STAT3与丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）亚基E1（PDC-E1）的相互作用促进线粒体能量调节。PDC是一种连接糖酵解和三羧酸（TCA）循环的线粒体酶，STAT3与PDC的结合加速丙酮酸进入TCA循环，并进一步增加癌细胞中ATP的合成。此外，STAT5还通过增加HIF1α的水平来促进Warburg效应，HIF1α驱动丙酮酸脱氢酶激酶亚型1（PDK1）的产生，从而阻止丙酮酸进入TCA循环，并将代谢转移到乳酸产生。此外，磷酸化的STAT5与线粒体中的PDC-E2相互作用，激活STAT5介导的转录，并促进代谢从氧化磷酸化转变为有氧糖酵解。-03- 二、能量代谢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是氧化磷酸化氧化还原反应中的一种辅酶，对能量代谢至关重要。NAD+水平随着人类年龄的增长而降低，其与癌症发病率的增加有关。NAD+水平降低会触发IL-6分泌，从而激活STAT3信号，促进致癌转化和癌细胞干性化。在一些癌细胞中，线粒体受损，ATP生产受损。为了弥补能量不足，STAT3诱导产生氢化物转移复合物（HTC），该复合物催化代谢循环，将氢化物阴离子从NADH转移到NADP+，从而再生NAD+并供应NADPH。在携带BRAFV600E突变的黑色素瘤细胞中，STAT5诱导NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）的表达，这有助于维持NAD+水平。同时，STAT5诱导的NAMPT将黑色素瘤细胞转向与靶向治疗耐药相关的侵袭表型。除了促进NAD+生物发生外，癌细胞中NAMPT的表达增加了α-酮戊二酸（α-KG）水平，导致程序性细胞死亡配体1（PD-L1）通过STAT1依赖性IFN-γ途径上调。因此，癌细胞中NAMPT表达的升高和NAD+代谢的上调抑制了CD8+T细胞依赖性细胞毒性。-04-三、脂质代谢改变脂质合成和脂质分解代谢都在肿瘤发生和治疗抵抗中起着至关重要的作用。癌细胞有效地合成脂质并从肿瘤微环境中输入脂质，并对脂肪组织分泌的脂肪因子、细胞因子和生长因子做出反应。STAT蛋白不仅增加脂质合成和分解代谢，还增加肿瘤细胞的脂质输入，STAT蛋白在多个水平上调节癌症促进脂质代谢。STAT3和STAT5上调脂肪酸结合蛋白（FABPs）和CD36（脂质转运蛋白），导致脂质积聚增加，这支持肿瘤细胞的转移潜力。HER2介导的STAT3激活转录上调脂肪酸合成酶（FASN），这导致从头脂肪酸合成增加。STAT5还上调对脂肪生成重要的其他酶，包括乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）和甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）。癌细胞的转移潜能与磷脂水平升高和三酰甘油水平降低相关。肿瘤坏死因子诱导蛋白8样蛋白3（TIPE3）也通过激活STAT3促进肺癌的发生，STAT3激活也与磷脂酰胆碱水平升高和三酰甘油水平降低有关。STAT6通过miR-197–叉头盒蛋白J2（FOXJ2）轴抑制胆固醇合成，从而减少内质网（ER）应激和肺癌进展。脂肪酸β-氧化（FAO）等脂质分解代谢途径对于将脂肪酸转化为肿瘤细胞生长和进展的能量来源是不可或缺的。FAO因其在癌症进展、化疗耐药性和癌症干细胞（CSC）维持方面的新作用而备受关注。FAO活性在许多类型的CSC中，以及在化疗耐药和放疗耐药的癌细胞中上调，STAT3介导的FAO限速酶肉碱O-棕榈酰转移酶1，肌肉亚型（CPT1-M）的转录上调对乳腺癌干细胞和化疗耐药细胞中的FAO上调至关重要。一项研究调查了FAO介导的乳腺癌细胞化疗耐药性的潜在机制，结果表明，FAO通过乙酰化激活STAT3，激活的STAT3转录上调ACSL4（长链酰基CoA合成酶4）的表达。这种酶增强磷脂合成，导致线粒体膜中磷脂含量增加，从而提高线粒体完整性。因此，线粒体凋亡途径变得无效，从而阻止化疗诱导的肿瘤细胞凋亡。此外，STAT3还直接调节LPL（脂蛋白脂酶）的表达，从而促进慢性淋巴细胞白血病细胞的存活。肿瘤细胞周围的脂肪组织还分泌脂肪酸、脂肪因子、细胞因子和/或激素（包括leptin、IL-6、VEGF和IL-8）。白色脂肪组织和肿瘤相关脂肪细胞释放的IL-6和leptin水平与STAT3的旁分泌激活相关，STAT3驱动乳腺癌转移、癌细胞干化和化疗耐药性。-05-四、谷氨酰胺代谢的调节除了代谢葡萄糖和脂质外，癌细胞还表现出对谷氨酰胺代谢的依赖，以促进增殖、存活和侵袭。这种谷氨酰胺依赖型癌细胞经历代谢重编程，通过TCA循环驱动谷氨酰胺的利用。STAT蛋白除了通过转录调节促进谷氨酰胺代谢外，参与谷氨酰胺代谢途径的多种酶和受体还通过STAT信号的作用促进细胞增殖、细胞周期进展、上皮间质转化，在癌症进展中发挥重要作用。许多癌细胞（包括非小细胞肺癌、乳腺癌和头颈癌细胞）高度依赖谷氨酰胺以促进其生长和生存，并表现出谷氨酰胺转运体的上调。STAT蛋白转录调控癌细胞中参与谷氨酰胺代谢的几种分子：STAT3通过MYC上调ATB（0），ATB（0）介导的谷氨酰胺摄取维持癌细胞中谷氨酰胺、谷胱甘肽和多种三羧酸循环代谢产物的高细胞内水平。谷氨酰胺一旦进入肿瘤细胞，就会转化为谷氨酸并激活谷氨酰胺酶，谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解的限速酶，在某些癌症中被上调。激活的STAT3直接增加编码谷氨酰胺酶的GLS1的表达。有趣的是，STAT3还上调了关键的ROS清除剂谷胱甘肽，从而保持ROS水平。阻断STAT3抑制谷胱甘肽的产生，导致ROS介导的肿瘤细胞凋亡。此外，MYC和STAT5上调谷氨酰胺合成酶，后者催化谷氨酸转化为谷氨酰胺。这种代谢改变导致核苷酸的产生增加，这与肿瘤细胞的放射治疗耐药性有关。此外，谷氨酰胺和谷氨酰胺代谢酶也通过增加STAT3活性或水平促进癌症进展。谷氨酸通过谷氨酸脱氢酶1（GDH1）或各种氨基转移酶脱氨基为α-酮戊二酸（α-KG），产生L-氨基酸。GDH1活性在结直肠癌及其转移性病变中升高，这与STAT3介导的上皮间质转化（EMT）相关。最后，STAT3信号可以通过上调线粒体中的α-KG来控制细胞核中的DNA甲基化，由此产生的DNA甲基化异常提供了对核基因表达的表观遗传控制。-06-五、肿瘤免疫代谢越来越多的证据证明STAT蛋白在调节肿瘤相关免疫细胞中的糖酵解、氧化磷酸化、ROS产生、脂质代谢、FAO和谷氨酰胺解中发挥重要作用，这些变化也影响抗肿瘤免疫反应。STAT3、STAT5和STAT6介导肿瘤微环境中免疫细胞的代谢重编程，这增加了免疫抑制细胞类型的积累，特别是髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），STAT蛋白还重编程肿瘤微环境中效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的代谢，这些变化以不同方式对其抗肿瘤功能产生积极和消极影响。STAT蛋白诱导代谢重组，这对MDSCs和TAMs的免疫抑制功能很重要。STAT蛋白有助于产生多种免疫抑制因子，包括PD-L1、IL-10、IL-6、IDO1。此外，STAT3、STAT5和STAT1调节ROS水平，ROS可诱导T细胞凋亡和/或铁死亡，并抑制T细胞功能。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因素（GM-CSF）分别激活STAT3和STAT5，以上调长链脂肪酸转运蛋白2（FATP2）、FATP4和FATP5。这些FATPs和CD36的上调增强了脂质摄取，这促进了MDSCs和TAM的免疫抑制作用。MDSCs中增强的谷氨酰胺裂解对癌症免疫抑制也很重要。事实上，阻断MDSC中的谷氨酰胺代谢会下调pSTAT3和pSTAT1，从而减少STAT3调控的下游基因的表达，包括IL-10和IDO1。尽管STAT蛋白介导的MDSCs和TAMs中ROS、脂质摄取、脂肪酸氧化和谷氨酰胺代谢的上调通常促进免疫抑制，但CD8+T细胞中STAT蛋白同样介导的代谢变化可具有抑癌和促癌作用。例如，STAT3通过增强FAO活性来抑制CD8+T细胞效应器功能。然而，IL-9诱导的STAT3活性增加和FAO保护Tc9 T细胞免受ROS诱导的铁死亡，并增强其抗肿瘤作用。此外，FAO对于记忆T细胞的形成始终是必要的，这在抗肿瘤免疫中很重要。然而，STAT介导的糖酵解上调在T细胞抗肿瘤功能中具有相反的作用。此外，尽管需要更多的研究来解决这些明显的矛盾，但STAT3介导的NK细胞的Warburg效应可能对NK细胞的抗肿瘤功能至关重要。-07-结语代谢的重编程是公认的癌症进展、治疗抵抗和免疫抑制的驱动因素。大量证据表明，STAT蛋白——尤其是STAT3、STAT5和STAT6，以及STAT1——在协调癌细胞代谢的多个方面发挥着重要作用。STAT蛋白介导的代谢改变影响癌细胞和多种肿瘤相关免疫细胞。引人注目的是，肿瘤微环境中肿瘤细胞或免疫细胞的相同代谢变化可能对癌症进展产生类似或相反的影响。例如STAT3在肿瘤微环境中的阻断部分通过促进糖酵解的增加而增强了T细胞的扩增和肿瘤的浸润，但通过STAT3介导的糖酵解增加以及氧化磷酸化的减少，NK细胞的增殖能力及其抗肿瘤作用都大大增加。因此，由于其在通过多种机制促进癌细胞存活、侵袭、治疗抵抗和免疫抑制方面的重要作用，以STAT3或STAT5为靶点的抗癌治疗有望产生有益的临床效果。参考资料：1.STAT proteins in cancer: orchestration of metabolism. Nat Rev Cancer.2023 Jan 3.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

关注并星标CPHI制药在线 植物大麻是最早被人类认识的成瘾物质之一，同时也有不可忽视的医疗潜力。大麻素是大麻发挥药理活性的主要成分，随着大麻活性成分的提纯以及内源性大麻素递质系统的发现，大麻素因其广泛的生理作用及潜在的临床应用价值日益受到重视。目前从植物中分离并鉴定出的大麻素以Δ9-四氢大麻酚(Δ9-Tetrahy drocannabinol, Δ9-THC)和大麻二酚（CBD）为主。Δ9-THC是大麻植物的主要精神活性成分，虽然具有有益的镇痛、抗炎和抗癫痫等作用，但其“高”精神活性导致的严重不良反应，如成瘾、认知障碍、运动不协调、焦虑等限制了它在临床的应用。CBD是大麻植物中主要的非精神活性成分，具有镇痛、抗炎、神经保护和抗精神病等作用，且不会产生典型的大麻素副作用，即具有非成瘾性，在人类以及动物体内有良好的耐受性；不影响人体运动、记忆等。因此，作为一种耐受性好、安全的天然化合物，CBD成为一个具有吸引力和临床应用前景的药物。 CBD是一种脂溶性多靶点药物，包括大麻素受体(Cannabinoid Receptor,CBR)、5-羟色胺1A 受体、瞬时受体电位受体1、腺苷和甘氨酸受体等。体内研究表明，CBD 对大麻素受体的亲和力比较低，而对5-羟色胺受体(5-Hydroxytryptamine Receptor, 5-HTR)、非内源性大麻素G蛋白偶联受体以及酶和某些离子通道等靶标具有更强的亲和力，对神经疾病包括焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病和新生儿低氧缺血性脑病均具有明显的改善作用。另外，在抗癫痫、抗肿瘤、抗炎、肝保护、糖尿病、疼痛的治疗上也表现出很好的应用前景。 1、大麻二酚与神经性疾病 大麻二酚具有广泛的生物效应，在神经系统中有多种潜在的作用部位，被评估为一种治疗神经疾病的药物。对焦虑、精神分裂症、成瘾、神经退行性疾病、缺氧缺血脑病等都有一定的效果。 ①抗焦虑作用 与大麻二酚抗焦虑作用相关的受体有CB1 受体、TRPV1 受体和5-HT1A 受体。CBD 对CB1受体的亲和力较低，但它作为一种间接激动剂发挥作用。CBD 在高浓度时充当TRPV1 激动剂，可能通过干扰花生四烯乙醇胺的失活来发挥作用。5-HT1A受体是目前已确定的抗焦虑靶点。动物试验表明，低剂量的大麻二酚通过激动5-HT1A 受体，来发挥抗焦虑作用；过量的大麻二酚则会激活TRPV1 受体，增加焦虑。另外，试验还发现大麻二酚可以使人产生抗焦虑作用，可以用来治疗社交焦虑障碍。 ②抗精神分裂症 抗精神病药物通过拮抗中枢多巴胺D2 受体发挥作用，虽然它们对大多数患者有效，但多达三分之一的患者治疗效果不佳。然而CBD 并不依赖于多巴胺D2 受体的拮抗，而是通过抑制脂肪酸酰胺水解酶、抑制腺苷酸再摄取、激动TRPV1 和5-HT1A 受体来发挥作用。研究发现CBD 可以改善对氟哌啶醇没有效果的病人的症状。研究报道额纹状体偶联下降是精神分裂症的中间表型，而CBD 导致额纹状体连接增加，提示CBD在精神分裂症患者中潜在的治疗用途。将CBD 作为辅助药物，加入到抗精神病的治疗中与对照组相比，产生了更好的治疗效果。患者的认知功能和整体功能水平有所提高，运动速度和行动能力的改善效果最为显著。但每组中有三分之一的患者出现了不良反应，例如血脂异常和恶心，不过副反应的症状大部分是轻微的，可自行解决，表明CBD 具有良好的耐受性。 ③抗成瘾性 研究大麻使用者成瘾性结果发现，单独使用THC 或二者合用均会造成精神损伤，而只使用CBD 则无精神损伤作用，且CBD 能改善低频率大麻使用者的精神症状，对高频率大麻使用者无效。评估40 名大麻依赖者对服用Nabiximols (27 mg/mL THC/25 mg/mL CBD)的耐受性和安全性。研究发现，Nabiximols有助于减少大麻的使用量，而不增加患者对大麻的渴望。此外，CBD也有利于烟草的戒断。 ④抗神经退行性疾病 大脑中铁的积累被认为是正常衰老的特征。然而，在阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森症(PD)和亨廷顿氏症(HD)等神经系统疾病中，铁选择性地聚集在与相关的神经退行性过程有关的大脑区域，如海马、黑质、皮质和基底神经节。研究发现CBD 可以通过阻断铁诱导的细胞凋亡，来发挥神经保护作用，使得CBD 成为一种潜在的治疗神经退行性疾病的药物。此外，β-淀粉样肽聚集和微神经胶质细胞的激活与AD的发生联系紧密。CBD可通过Wnt/β-catenin信号转导通路抑制tau蛋白的高度磷酸化，从而避免β-淀粉样肽聚集所产生的毒害或通过阻止由β-淀粉样肽诱导的微神经胶质细胞的激活，实现对脑神经元的保护。CBD可通过神经元蛋白和trkA (神经生长因子受体）介导抑制与PD密切相关的神经毒物质MPP + (1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）的作用，而MPP +可导致神经元细胞的死亡和神经突触的缺失。 ⑤抗新生儿低氧缺血性脑病 CBD对急性缺氧缺血后的神经具有保护作用，因此能够治疗新生儿缺氧缺血脑病。CBD 能够阻止钙的增加，减少谷氨酸的释放和NO 产生，抑制细胞核因子-κB (NF-κB)的转录活性，具有抗氧化结构及扩张血管的特点，具有神经胶质保护作用。CBD 能保护婴儿的大脑，不仅具有控制兴奋性、炎症和氧化应激的神经调节作用，还能减弱神经退化和有害神经胶质的激活。 2、大麻二酚与癫痫病 CBD对难治性癫痫具有一定的抑制效果，且能减少癫痫的发作频次。CBD能有效地减少Dravet 综合征模型小鼠的癫痫发作频率，但同时发现，癫痫发作次数减少了，生活质量提高了，CBD 的不良反应发生率也会增高，常见的不良事件包括嗜睡、厌食和腹泻。采用CBD治疗顽固性癫痫Sturge-Weber 综合症，所有受试者在CBD 治疗的大部分时间里生活质量改善了，其轻微的副作用可以被人体很好的耐受。目前，英国GW制药公司研制的Epidiolex(主要成分为CBD)和 Sativex(THC/CBD比值为1)这两种药物已在欧美市场销售，前者主要用于治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet)和儿童期弥漫性慢棘-慢波（小发作变异型）癫痫性脑病（Lennox-Gastaut)，后者主要治疗多发性硬化症。 3、大麻二酚与抗肿瘤作用 CBD对多种肿瘤细胞具有抑制作用，其抗肿瘤作用根据癌症组织类型不同，其作用机制各不相同。CBD对神经胶质瘤、白血病和前列腺癌具有一定的抑制作用。无血清条件下，CBD和他莫昔芬(tamoxifen,抗雌激素）与C6神经胶质瘤细胞共同孵化，对神经胶质瘤表现出一定的抑制作用。CBD通过半胱天冬酶的激活和活性氧的参与等机制诱导人类神经胶质瘤细胞U87和U373的凋亡。CBD通过对NOX4和P22phox的调控导致活性氧簇（ROS )的增加而实现对EL-4、Jurkat白血病细胞的抑制。CBD同样可阻滞前列腺癌细胞的增殖或诱导其凋亡。此外，CBD可通过调控AKT/mTOR/4EBPl、EGF/EGFR信号途径或通过诱导内质网激压力抑制乳腺癌细胞的生长和转移。 4、大麻二酚与代谢和免疫调节作用 CBD可通过调控炎性因子水平、控制干扰素的产生等起到代谢和免疫调节作用。CBD对糖尿病的发生或是早期糖尿病的治疗均有一定的控制效果。一方面，CBD可通过抑制胰腺炎的发生和炎性Th-1相关细胞因子的产生，将免疫反应从Th-1 (炎症性细胞因子占优势）模式转向Th-2 (抗炎症性细胞因子占优势)模式，从而降低糖尿病的发生几率，另一方面，针对早期糖尿病，CBD处理可大大降低促炎性因子IL-12水平，而抗炎性因子IL-10水平则显著升高，且胰岛组织学检查结果也优于对照组。研究发现CBD 能够降低非肥胖型糖尿病小鼠的发病率，这种效应与减少的胰岛炎结合在一起，导致促炎细胞因子的水平降低。CBD 能够减少与糖尿病相关的氧化应激、炎症、细胞死亡和血管通透性。CBD 通过G蛋白偶联受体18 (GPR18)依赖性地恢复心脏的脂联素-蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶(adiponectin-Akt-Enos)信号和减少心肌氧化应激，来减轻糖尿病诱发的心血管异常。此外，CBD 对糖病引发的抑郁也可以产生轻微的抑制作用。因此CBD 能够改善糖尿病及其并发症。此外，经CBD处理后的小鼠引流区淋巴结细胞的II型胶原特异性扩增水平和γ干扰素水平明显降低，滑膜细胞释放的a干扰素也相应减少，结果表明腹腔注射或口服CBD均能有效阻止关节炎的发展。  5、大麻二酚与肝保护功能 CBD可以减轻肝脏损伤，降低肝脏甘油三酯的水平，还可在细胞水平减轻油酸所致人肝脏细胞脂肪堆积，具有肝保护功能。CBD 可通过诱导脂解或增强线粒体活性来抑制脂肪肝，还可以改善胰岛素敏感性，这两种化合物可被用作治疗肥胖症和代谢综合征相关肝病。CBD可以通过降低醇介导的氧化应激，抑制JNK MAPK通路的激活和增加自噬等多种机制保护小鼠肝脏免受酒精诱导的脂肪变性。此外，CBD对于缺血性肝损伤和慢性酒精中毒引起的肝损伤也有一定的保护作用。在小鼠发生缺血性肝损伤一小时后经尾静脉注射5 mg/kg/天 CBD，两天后发现，对照组中出现了由缺血引起的一系列生化指标的升高，如血清丙氨酸氨基转移酶、肝组织丙二醛、TNF-a (肿瘤坏死因子-a )和一氧化氮水平等，而CBD组无上述现象，提示CBD可能可用于解决肝移植手术因短暂性缺血导致的肝组织损伤难题。CBD对慢性酒精中毒引起的肝损伤也有一定的保护作用，如CBD可减轻由长期的酒精刺激所导致的肝损伤（包括肝转氨酶水平的升高、甘油三酯和中性粒细胞的积累及炎性因子的表达等）。 参考资料: [1]郭蓉,陈璇,郭鸿彦.四氢 大麻酚和大麻二酚的药理研究进展[J].天然产物研究与开发, 2017, 029(008):1449-1453. [2]韩莎莎,张殿杭,李丽.大麻二酚的药理研究进展[J].药物资讯, 2019, 8(3):7. 作者简介： 小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 智药研习社近期直播预告 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

氧化还原稳态的失衡是各种人类疾病的根源之一，特别是ROS（活性氧）水平的异常升高，被证实对肿瘤的发生与发展具有关键推动作用。鉴于此，科学家们将通过调节ROS及其复杂的调控网络作为抗癌治疗的新策略。近期，该领域取得了突破性进展，不仅揭示了新氧化还原信号通路，还发现了生物分子相分离现象在ROS调控中的独特作用。本文将重点讨论靶向ROS的癌症治疗策略与药物，并对未来研究方向进行展望。   01   ROS的基本概念和生成 ROS指生物体内由氧分子直接或间接转化而来的具有高度化学活性的含氧物质，包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基等。它们广泛存在于生物体内，在调节生物过程成发挥重要作用。 ROS在生物体内的生成途径主要包括线粒体呼吸链、酶促反应（如NADPH氧化酶能催化生成ROS）、外源性因素（如紫外线辐射、化学物质）等方面。为了维持生物体内的氧化还原稳态，细胞通过抗氧化酶系统（超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等催化ROS的分解和清除）、非酶抗氧化剂（非酶抗氧化剂：如维生素C、维生素E、谷胱甘肽（GSH）等能与ROS反应并中和其活性）等机制来控制和调节ROS的水平[1]。   02   ROS介导的信号传导 翻译后修饰（PTMs）是ROS调节细胞信号传导的主要机制，ROS通过修饰氧化还原敏感残基影响其目标蛋白的功能。ROS直接介导半胱氨酸硫醇基和蛋氨酸硫残基的氧化修饰，进而影响蛋白质的结构和稳定性、蛋白质之间的相互作用、亚细胞定位等，导致其各自功能的改变。这些变化可以影响组蛋白和DNA的表观遗传修饰，从而影响转录过程。ROS通过PTMs调节对氧化还原敏感的转录因子进而影响mRNA和非编码RNA（ncRNA）的转录[2]。 图1 ROS介导的信号传递过程 03   靶向ROS的癌症治疗策略 在癌症中靶向ROS能够实现对肿瘤细胞的选择性治疗，且对正常细胞的毒性相对较低。根据作用机制，靶向ROS的癌症治疗策略可分为两类：靶向ROS生成机制和靶向氧化还原适应机制[3]。 图2 靶向癌症中ROS的治疗策略   04   靶向ROS生成机制 癌细胞由于其异常的代谢活动和遗传背景，往往处于较高的氧化应激状态，即细胞内ROS水平相对较高。这种内在的ROS应激是癌细胞生物学特性的一部分，与它们的增殖、生存和耐药性密切相关。当针对癌细胞中的ROS生成机制进行靶向治疗时通过增加细胞内的ROS水平，加剧氧化应激，对细胞内的DNA、蛋白质和脂质等生物分子造成广泛损伤，当这种损伤达到一定程度时，会触发癌细胞的凋亡或坏死机制，导致不可逆的细胞损伤和死亡，或者通过减少ROS水平使其降低到不足以支持癌细胞的正常增殖。 多种药物和化合物可以通过上调ROS产生酶（如NOX5）的活性来增加ROS的生成。例如，多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼（anlotinib）能够在体外诱导鳞状细胞癌细胞中的O2•−生成和凋亡。一些氧化还原调节剂能够在癌细胞中作为促氧化剂，促进ROS的生成，而在正常组织中则作为抗氧化剂，保护组织免受氧化应激的损害，这种选择性作用机制使得它们在癌症治疗中具有潜在的应用价值。NADPH氧化酶（NOX）是一种能够催化生成ROS的酶，在癌症中某些致癌转化，如RAS基因驱动的NOX表达上调，会导致ROS的生成增加。ROS的过量生成与多种癌症的恶性进展有关。GKT831是一种有效的双NADPH氧化酶（NOX）抑制剂，主要针对NOX1和NOX4亚型，GKT831能够抑制ROS的生成，并使肿瘤细胞对辐射更加敏感。 05   靶向氧化还原适应机制 野生型p53在ROS应激下被激活，导致细胞周期停滞或凋亡，这是一种防止细胞损伤和癌变的重要机制。而某些p53突变后则能在应激条件下促进细胞存活，这也是癌细胞逃避凋亡的一种策略。突变型p53通过上调ROS清除系统（如NRF2介导的途径）和激活抗凋亡信号（如NF-κB）来适应ROS应激。抑制内源性抗氧化剂或其上游调控分子成为破坏p53突变细胞氧化还原适应机制的手段。 表1 靶向癌症中活性氧（ROS）并具有治疗潜力的新药物 06   结语 针对癌症中的活性氧（ROS）进行靶向治疗是一项充满前景的治疗策略，它带来了新机遇与挑战。ROS应激下的免疫反应对癌症具有双刃剑作用，既能通过细胞毒性免疫细胞抑制肿瘤生长，也能通过免疫抑制细胞促进癌细胞增殖。ROS与炎症细胞因子相互刺激，放大炎症信号，影响肿瘤生长或导致系统性代谢异常。未来研究应综合考虑癌细胞和免疫系统，基于患者的癌症阶段、ROS应激和免疫功能，实现抗氧化剂和氧化还原调节的个性化治疗。 Ref. [1] Wu K, El Zowalaty AE, Sayin VI, Papagiannakopoulos T. The pleiotropic functions of reactive oxygen species in cancer. Nat Cancer. 2024 Mar;5(3):384-399. [2] An X, Yu W, Liu J, Tang D, Yang L, Chen X. Oxidative cell death in cancer: mechanisms and therapeutic opportunities. Cell Death Dis. 2024 Aug 1;15(8):556. [3] Glorieux C, Liu S, Trachootham D, Huang P. Targeting ROS in cancer: rationale and strategies. Nat Rev Drug Discov. 2024 Aug;23(8):583-606. 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 喜讯频传！1天3家，礼新、若弋、平方和官宣融资成功！百裕制药成功出海！雅本化学新研发大楼启用典礼圆满举行 三期临床失败后，吉利德决定自愿撤回适应症 “创新是金，赛出新高”——金赛药业2024首届研发日圆满落幕 点击查看更多精彩！