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更新于：2025-05-07

FOXO3

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

AF6q21、AF6q21 protein、FKHRL1

+ [6]

简介

Transcriptional activator that recognizes and binds to the DNA sequence 5'-[AG]TAAA[TC]A-3' and regulates different processes, such as apoptosis and autophagy (PubMed:10102273, PubMed:16751106, PubMed:21329882, PubMed:30513302). Acts as a positive regulator of autophagy in skeletal muscle: in starved cells, enters the nucleus following dephosphorylation and binds the promoters of autophagy genes, such as GABARAP1L, MAP1LC3B and ATG12, thereby activating their expression, resulting in proteolysis of skeletal muscle proteins (By similarity). Triggers apoptosis in the absence of survival factors, including neuronal cell death upon oxidative stress (PubMed:10102273, PubMed:16751106). Participates in post-transcriptional regulation of MYC: following phosphorylation by MAPKAPK5, promotes induction of miR-34b and miR-34c expression, 2 post-transcriptional regulators of MYC that bind to the 3'UTR of MYC transcript and prevent its translation (PubMed:21329882). In response to metabolic stress, translocates into the mitochondria where it promotes mtDNA transcription (PubMed:23283301). In response to metabolic stress, translocates into the mitochondria where it promotes mtDNA transcription. Also acts as a key regulator of chondrogenic commitment of skeletal progenitor cells in response to lipid availability: when lipids levels are low, translocates to the nucleus and promotes expression of SOX9, which induces chondrogenic commitment and suppresses fatty acid oxidation (By similarity). Also acts as a key regulator of regulatory T-cells (Treg) differentiation by activating expression of FOXP3 (PubMed:30513302).

关联

项与 FOXO3 相关的药物

FOXO3 program (Refoxy Pharma)

靶点

FOXO3

作用机制

FOXO3 agonists

在研机构

Refoxy Pharma

原研机构

Refoxy Pharma

在研适应症

衰老

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Ch-319

靶点

Akt-1 x FOXO3

作用机制

Akt-1调节剂 [+1]

在研机构-

原研机构

University of Wisconsin

在研适应症-

非在研适应症

前列腺癌

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Anticancer therapeutics(Demuris Ltd.)

靶点

FOXO1 x FOXO3

作用机制

FOXO1抑制剂 [+1]

在研机构-

原研机构

Demuris Ltd.

在研适应症-

非在研适应症

急性髓性白血病

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 FOXO3 相关的临床结果

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100 项与 FOXO3 相关的转化医学

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0 项与 FOXO3 相关的专利（医药）

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项与 FOXO3 相关的文献（医药）

2025-12-31·Gut Microbes

Lachnospiraceae-bacterium alleviates ischemia-reperfusion injury in steatotic donor liver by inhibiting ferroptosis via the Foxo3-Alox15 signaling pathway

Article

作者: Meng, Junpeng ; Lang, Ren ; Cai, Mao ; Wang, Guoliang ; Lu, Di ; Cao, Huan ; Zou, Tianhao ; Zhang, Di ; Li, Tongxi ; Wang, Xueling ; Zhang, Shuhua ; Liu, Ran ; Zeng, Teng ; Deng, Shenghe ; Gu, Jinyang

Ischemia-reperfusion injury (IRI) is a major obstacle in liver transplantation, especially with steatotic donor livers. Dysbiosis of the gut microbiota has been implicated in modulating IRI, and Lachnospiraceae plays a pivotal role in regulating host inflammatory and immune responses, but its specific role in liver transplantation IRI remains unclear. This study explores whether Lachnospiraceae can mitigate IRI and its underlying mechanisms. We found Lachnospiraceae-bacterium (Lachn.) abundance was significantly reduced in rats with liver cirrhosis. Lachn.-treated rats exhibited improved intestinal permeability, reduced IRI severity in both normal and steatotic donor livers, and decreased levels of neutrophil and macrophage infiltration, and inflammatory cytokines. Multi-omics analysis revealed elevated pyruvate levels in transplanted livers after Lachn. treatment, alongside reduced Alox15 and Foxo3 expression. Mechanistically, Lachn.-derived pyruvate inhibited Alox15 expression and reduced ferroptosis in normal and steatotic donor livers. Furthermore, reduced nuclear translocation of Foxo3 further suppressed Alox15 expression, alleviating IRI, especially in steatotic donor livers. Clinical samples confirmed reduced donor livers IRI in cirrhotic recipients with high Lachn. abundance after liver transplantation. In conclusion, Lachn. alleviates IRI in steatotic donor liver transplantation by inhibiting ferroptosis via the Foxo3-Alox15 axis, providing a potential therapeutic strategy to modulate gut microbiota to alleviate IRI following liver transplantation.

2025-12-31·OncoImmunology

Calpain 2 regulates IL-1α secretion and inhibits tumor development via modulating calpain 1 expression in the tumor microenvironment

Article

作者: Teo, Huey Yee ; Chiu, Jing Wen ; Liu, Haiyan ; Lu, Jinhua ; Binte Hanafi, Zuhairah ; Mei, Yu ; Zhu, Ying ; Yong Lionel, Chew Chin

Tumor-promoting inflammation significantly impacts cancer progression, and targeting inflammatory cytokines has emerged as a promising therapeutic approach in clinical trials. Interleukin (IL)-1α, a member of the IL-1 cytokine family, plays a crucial role in both inflammation and carcinogenesis. How IL-1α is secreted in the tumor microenvironment has been poorly understood, and we previously showed that calpain 1 cleaves pro-IL-1α for mature IL-1α secretion, which exacerbates hepatocellular carcinoma by recruiting myeloid-derived suppressor cells. In this study, we report that calpain 2 also modulates IL-1α secretion. Notably, a deficiency in calpain 2 resulted in enhanced hepatocellular carcinoma development within an IL-1α-enriched tumor microenvironment. Further investigations revealed that calpain 2 deficiency increased calpain 1 expression, implying a compensatory mechanism between the two calpains. Mechanistically, calpain 2 deficiency led to increased expression of FoxO3, which is a forkhead transcription factor that promotes calpain 1 expression. Collectively, these results suggest that calpain 2 modulates calpain 1 expression, and therefore IL-1α secretion through the induction of FoxO3, offering novel potential therapeutic targets for cancer treatment.

2025-12-01·Lung

SIRT2 Regulates Apoptosis Signaling in Hyperoxic Acute Lung Injury

Article

作者: Lee, Yu Jin ; Kim, Kyung Won ; Lee, Soon Min ; Kim, Min Jung ; Kim, Eun Gyul ; Song, Tae Won ; Ko, Byung Chan ; Park, Chang Hyun ; Sohn, Myung Hyun ; Cho, Joo Yeon ; Kim, Yoon Hee ; Kim, Mi Na

PURPOSEOxygen therapy is helpful for patients with breathing difficulties; however, sustained supplementation with high-concentration oxygen can cause hyperoxic acute lung injury. Sirtuin 2 (SIRT2), a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD⁺)-dependent deacetylase, has been shown to be involved in pulmonary fibrosis, apoptosis, and inflammation. Here, we elucidated the role of SIRT2 in hyperoxic acute lung injury.METHODSWild-type (WT) mice and SIRT2-deficient (SIRT2^-/-) mice were exposed to room air or hyperoxia for 72 h. Thereafter, changes in hyperoxia-induced responses were evaluated in WT and SIRT2^-/- mice.RESULTSSIRT2 expression was elevated in WT mice after hyperoxic exposure. We also observed that the levels of SIRT2 were higher in tracheal aspirates from newborns with bronchopulmonary dysplasia (BPD) than in those without BPD. Hyperoxia-induced inflammation and apoptosis were more considerably attenuated in SIRT2^-/- mice than in WT mice. We also observed an interaction between SIRT2 and forkhead box O3 (FOXO3), and that SIRT2 deficiency was associated with altered acetylation levels of FOXO3 and changes in the expression of its downstream targets. Further investigation of the therapeutic effect of SIRT2 showed that hyperoxic acute lung injury was alleviated when AGK2, a SIRT2 inhibitor, was administered.CONCLUSIONTaken together, SIRT2 plays a critical role in the pathogenesis of hyperoxic acute lung injury by regulating apoptotic signaling. These findings indicated that SIRT2 is potentially a novel therapeutic strategy for hyperoxic acute lung injury.

项与 FOXO3 相关的新闻（医药）

2025-04-25

·BiG生物创新社

2025AACR：值得关注的ADC靶点和药物

一年一度AACR会议即将举行，全球各地药企纷纷带来了自家药物的研发进展，药物类型琳琅满目，包括ADC、双抗ADC、小分子药物以及CAR-T细胞疗法等。其中ADC仍然是全球备受关注领域，本文将介绍热门和新颖ADC靶点CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5以及相对应的ADC药物。 01 CDH17 ADCCDH17是钙粘蛋白超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组钙依赖性细胞粘附分子，对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要。钙粘蛋白包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域（图1）[1]。图1. CDH17结构在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在无法接近的肠道紧密连接处。相比之下，它在50%至90%的胃肠道癌症中过表达和重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易获得。这一独特功能使 CDH17 成为基于抗体的治疗的有前途的靶点。今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。1.1 LBL-054LBL-054是由南京维立志博生物开发的靶向CDH17 ADC药物，由人源化 CDH17 IgG1 单克隆抗体与他们专有的接头-有效载荷平台偶联而成。今年AACR会议上，维立志博报道了LBL-054在临床前异种移植模型中表现出抗肿瘤功效（图2）[2]。研究结果显示：LBL-054表现出适当的亲和力和快速的内化。在CDH17阳性癌细胞的杀伤试验中，LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，而LBL-054 比LBL-054-Dxd偶联物更不容易杀死CDH17阴性细胞。而且，LBL-054表现出比LBL-054-Dxd偶联物更强的旁观者效应。LBL-054在血浆稳定性试验中高度稳定。在异种移植模型中，诱导肿瘤消退的单剂量LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，并且比LBL-054-Dxd偶联物的PK更好。总之，通过与具有可切割/亲水接头的高效/旁观者/非pgp底物TOP1i有效载荷exatecan偶联，靶向CDH17的LBL-054在血浆中表现出高稳定性、强大的抗肿瘤活性和良好的异种移植模型中的良好耐受性，支持LBL-054用于CDH17表达肿瘤患者的临床开发。图2. LBL-054的AACR信息1.2 HDM2017HDM2017是由华东医药自主研发的靶向CDH17的ADC，由靶向CDH17人单克隆抗体与CPT衍生物有效载荷化学偶联而得，正在进行IND支持研究。今年AACR会议上，华东医药公布了HDM2017的体外和体内临床前研究结果：HDM2017与CRC和GC细胞表现出优异的细胞结合活性，EC50范围为 0.1-1.0 nM（图3）[3]。此外，HDM2017表现出强大的靶标介导的内化活性，实现了43-75%的内化效率。HDM2017在一系列表达CDH17的肿瘤细胞系中显示出有效的体外抗肿瘤活性。HDM2017处理导致CDH17人CRC（71~97% TGI）和GC（71~90% TGI）异种移植模型中的肿瘤生长显着抑制，表明HDM2017有可能为胃肠道癌症患者提供临床益处。图3. HDM2017的AACR信息 02 MSLN ADCMSLN（Mesothelin，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的40 kDa蛋白。MSLN结构主要由细胞外结构域，包含一个信号肽、一个成熟肽和一个跨膜锚定区以及跨膜锚定区组成（图4）[4]。其中成熟肽部分在细胞表面表达，是抗体药物和免疫疗法的主要靶点，MSLN通过跨膜锚定区固定在细胞膜上，使其能够稳定地表达在细胞表面。图4. 间皮素基因及其编码的蛋白质的示意图MSLN在体内与很多信号通路相关，如通过与可溶性或细胞表面MSLN相互作用，MSLN可以触发 Akt、ERK1/2 和 JNK 信号通路。Akt和ERK1/2信号转导的下游作用包括抑制Bim、Bad和Bax，然后抑制细胞凋亡和/或刺激 Bcl-xl/Bcl-2导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路显示会增加基质金属蛋白酶7（MMP-7）的表达，从而导致细胞迁移和侵袭速率。MMP-7 通路也可以通过SGK3/FOXO3和p38通路。SGK3/FOXO3 信号转导也被证明会导致DKK1的下调和表达，从而增加细胞迁移（图5）[5]。MSLN的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。图5. MSLN介导的相关信号通路自发现以来，MSLN一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、CAR-T 和多种ADC药物等。2.1 PF-08052666PF-08052666是由辉瑞与和铂医药合作开发的一种靶向MSLN的ADC，通过可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽连接子将抗MSLN单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂SGD-12280连接而得。PF-08052666 旨在通过新型抗体、差异化有效载荷和更高的药物抗体比（DAR）来克服上一代抗MSLN ADC的缺点（图6）[6]。在体外，PF-08052666通过向MSLN阳性细胞递送有效载荷来驱动直接细胞毒性，旁观者对共培养的MSLN阴性细胞进行旁观者杀伤活性，并在生理相关浓度的可溶性MSLN存在下保持细胞毒性。在体内，PF-08052666 在各种肿瘤类型（包括卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的细胞系和患者来源的异种移植模型中优于基于DM4的抗MSLN基准ADC。这些数据支持PF-08052666正在进行的晚期实体瘤患者1期临床试验，该试验目前正在招募（NCT06466187）。图6. PF-08052666的AACR信息2.2 RC88RC88是由荣昌生物自主研发的新型靶向MSLN的 ADC药物，具有first-in-class潜力，荣昌生物采用自主研发的创新桥接技术，将MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素（MMAE）连接而得，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，RC88能够介导抗体的内吞，将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。荣昌生物的ADC平台具有下述主要功能：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；专有桥接（Thiel-bridge）偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发；连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生产。RC88已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，目前正处于晚期实体瘤的I/II期试验中，无论是单药治疗（NCT04175847、NCT06173037）还是联合治疗（NCT05804526）。今年的AACR会议，荣昌生物揭示了RC88的独特特性，RC88 对不同的 MSLN区域具有独特的结合动力学，通过严格的方法具有占主导地位的N端结合位点（图7）[7]。RC88与其他抗MSLN抗体相比，对MSLN阳性癌细胞的结合效果更好，并且在sMSLN干扰下仍保持有效性。与其他抗体相比，它与C端MSLN片段的结合更强，进一步强调了其在肿瘤细胞中的靶向潜力。鉴于其独特的结合特性，RC88可能为治疗MSLN阳性癌症带来增强的临床益处，即使肿瘤细胞中存在sMSLN和各种截短形式的MSLN。因此，RC88在临床研究中可能比其他MSLN ADC具有更大的临床益处。图7. RC88的AACR信息 03 PSMA ADCPSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜糖蛋白，包含跨膜结构域、细胞外结构域以及酶活性区域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能够水解N-乙酰氨基己糖苷，这种酶活性在某些生理和病理过程中发挥作用（图8）。图8. PSMA的结构PSMA在绝大多数前列腺癌（PCa）细胞中高表达（正常值的100-1000倍），包括晚期疾病患者、去势抵抗性疾病患者和低分化疾病患者。此外，PSMA对前列腺癌细胞的内化率很高。由于其在前列腺癌中的普遍存在以及上述特征，PSMA已成为前列腺癌患者影像学模式和治疗方法研究的有吸引力的目标，是一个成熟的靶向前列腺癌的诊断和治疗领域，目前开发的靶向PSMA的治疗方法有放射性配体治疗、ADC药物和CAR-T细胞疗法等。3.1 GenSci143B7-H3和PSMA都是在PCa中表现出高水平表达的肿瘤相关抗原，用单一药物双重靶向它们代表了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种有前途的治疗方法。GenSci143是由金赛药业开发的一种高度差异化的B7-H3 x PSMA双抗ADC，由针对B7-H3和PSMA的双特异性抗体、高度稳定但可切割的连接子和有效的拓扑异构酶1抑制剂有效载荷组成。GenSci143作为新型靶向癌症疗法的潜力目前正在临床前研究中进行评估。今年AACR会议上，金赛药业带来了GenSci143最新进展：GenSci143在表达B7-H3或PSMA或两者TAA的肿瘤细胞中显示出很强的体外结合、内化和细胞毒性（图9）[8]。在体内，GenSci143在不同B7-H3和PSMA表达水平上有效诱导肿瘤消退，并显示出优于DS-7300和ARX517类似物的抗肿瘤功效。此外，GenSci143的体外血浆稳定性比DS-7300好得多。食蟹猴以10 mg/kg 静脉注射后，GenSci143表现出良好的药代动力学特征，在任何时间检查的血清游离有效载荷浓度均低于1.0 ng/mL。在食蟹猴的非GLP重复剂量毒性试点研究中，GenSci143的耐受性良好，根据 PK-PD 建模和模拟，其治疗指数明显高于 DS-7300。这些结果表明，GenSci143有可能成为mCRPC患者的有效治疗选择，并支持其在IND支持研究中进一步评估。图9. GenSci143的AACR信息3.2 SDV2102SDV2102是由Syndivia开发的一种靶向PSMA的ADC药物，采用GeminiMab™技术将新型抗PSMA抗体D1与微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）值得注意的是，SDV2102 的药物抗体比（DAR）为 1，允许更高的剂量和更高的疗效，而不会成比例地增加全身毒性，从而提高治疗指数。今年AACR会议，Syndivia带来了SDV2102 的临床前评价结果：在C4-2 细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，当以等剂量的 MMAE 给药时，SDV2102 显示出比使用通用J591抗体或D10抗体构建的经典DAR4 ADC具有显著更高的抗肿瘤功效（图10）[9]。此外，SDV2102在具有低至中等PSMA表达水平的患者来源异种移植物（PDX）模型中显示出有效的活性。大鼠药代动力学研究表明，SDV2102 具有良好的特征，与未偶联的 D10 抗体非常相似，表明在循环中保持了抗体样特征。C4-2 模型中的剂量反应研究确定了2.5 mg/kg的最小有效剂量。对非人灵长类动物的毒理学研究表明，在高达 24 mg/kg 的剂量下没有重大毒性，未达到最大耐受剂量（MTD），表明治疗窗口很宽。SDV2102 的治疗指数为 38，具有相当大的安全边际。这些临床前结果支持 SDV2102 作为治疗 mCRPC的有前途的治疗候选药物进入临床试验。图10. SDV2102的AACR信息 04 CEACAM5CEACAM5（通常称为CEA）是癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM）家族的成员之一。CEACAM家族包含12个成员，其中CEACAM5是最早被发现并广泛研究的成员（图11）[10]。CEACAM5通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与细胞膜结合，包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（IgV）样结构域（N结构域），以及三个重复单元，包括六个IgC样结构域（A1-B3）图11. CEACAM家族成员结构CEACAM5在多种上皮肿瘤中高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治疗策略正在不断开发中，包括ADC药物、单域抗体药物偶联物（UdADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法等。4.1 BG-C477BG-C477是由百济神州开发的一款靶向CEACAM5（CEA）的ADC药物，由CEACAM5特异性抗体通过可切割接头与Top1i有效载荷偶联（药物抗体比 = 8）组成，主要用于治疗晚期实体瘤，特别是肺癌和胃肠道肿瘤。今年AACR会议，百济报道了BG-C477的研发进展。与抗CEA DM4 ADC相比，BG-C477与表达CEA的MKN45细胞具有特异性结合和更强的内化活性。BG-C477在不同CEA表达水平的细胞系中表现出稳健且CEA依赖性的细胞毒性。在与CEA阳性MKN45和阴性HCT116细胞混合的共培养杀伤试验中观察到BG-C477的有效旁观者效应，表明具有治疗异质性 CEA 表达的肿瘤的潜力。在动物研究中，BG-C477在多个表达CEA的CDX 和PDX模型中显示出有效和剂量相关的单药疗效。此外，BG-C477在GC和CRC PDX模型中表现出优异的抗肿瘤功效，而抗CEA DM4 ADC无效。综上所述，BG-C477 是一种很有前途的CEA靶向ADC，在多种类型的肿瘤中具有很强的抗肿瘤活性。评估 BG-C477 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的人体研究正在进行中（NCT06596473）[11]。图12. BG-C477的AACR信息小结 2025年AACR会议即将举行，ADC仍然是备受关注的领域，不仅有很多ADC带来了最新临床进展，也有很多新颖的ADC靶点涌现，如CEACAM5、Ly6E和CLDN6等。主要参考文献 1.CDH17 (cadherin 17, LI cadherin (liver-intestine))2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/70703.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71134.Raffit Hassan et.al, Mesothelin: A New Target for Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):3937-42.5.Joshua R. Faust et.al, Mesothelin: An Immunotherapeutic Target beyond Solid Tumors, Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1550.6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71227.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/30798.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/32009.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/712010.Benny Johnson and Daruka Mahadevan, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human MalignanciesClinical Cancer Drugs, 2015, 2, 100-111.11.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3221共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

AACR会议抗体药物偶联物细胞疗法免疫疗法

2025-03-31

·翰森制药

INT J MOL SCI |翰森制药孚来美®通过双重机制加速糖尿病伤口愈合

近日，翰森制药胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂聚乙二醇洛塞那肽（商品名：孚来美®）对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制研究结果发表在International Journal of Molecular Sciences（简称INT J MOL SCI，《国际分子科学杂志》），首次揭示了孚来美®通过双重机制加速糖尿病伤口愈合——系统性抗炎调节与血管内皮祖细胞（EPCs）功能修复，从而为糖尿病慢性伤口治疗提供了新策略。[1]糖尿病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其血管并发症（如慢性伤口愈合延迟）是临床治疗的重要挑战。糖尿病伤口愈合障碍的机制复杂，涉及慢性炎症、血管新生不足、血管内皮祖细胞（EPCs，即血管内皮细胞的前体细胞）功能受损，以及线粒体氧化应激等。随着糖尿病患病率的上升，寻找有效的伤口防治策略显得尤为迫切。近年来，GLP-1RA因兼具降糖和心血管保护作用备受关注。北京协和医院课题研究小组通过体内外实验，系统评估了孚来美®对糖尿病伤口愈合的影响及其潜在机制，研究结果发表在INT J MOL SCI。[1]该研究使用小鼠建立伤口模型，比较接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠（糖尿病治疗组）与未接受治疗的糖尿病小鼠（糖尿病不治疗组）以及正常小鼠（对照组）的伤口愈合情况。此外，还通过体外实验评估孚来美®对EPCs功能的影响。研究发现，孚来美®具有以下作用：[1]改善代谢紊乱：相比糖尿病不治疗组，接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠体重明显下降；孚来美®还可通过提高胰岛素敏感性和改善葡萄糖清除能力缓解糖尿病代谢紊乱。加速伤口愈合：相比正常小鼠，糖尿病小鼠的伤口愈合速度显著降低。然而，接受孚来美®治疗的糖尿病小鼠相比未接受治疗的糖尿病小鼠的愈合速度明显提升。调节系统性炎症：血清蛋白质组学显示，孚来美®治疗后促炎因子（如CCL2、CCL20）显著下调，抗炎因子IL-5上调。提示孚来美®可能通过抑制慢性炎症，改善血管修复微环境，从而促进伤口愈合。恢复EPCs功能：体外实验表明，高糖/高脂环境显著抑制EPCs的管形成和迁移能力，而孚来美®可部分恢复这些功能。孚来美®对于EPCs功能的保护机制，一方面是能够降低线粒体活性氧（ROS）生成并改善线粒体呼吸功能；另一方面是通过增强线粒体自噬而清除受损线粒体，从而维持细胞稳态。既往有体外试验显示，洛塞那肽可通过SIRT3/Foxo3信号通路改善EPCs损伤和线粒体功能障碍[2]。发表于MedComm（IF：10.7）的首个中国人群GLP-1RA心血管结局大型真实世界研究（FLYING），从临床上证明了洛塞那肽可降低2型糖尿病患者心血管事件发生风险[3]。本研究为洛塞那肽用于糖尿病血管并发症的治疗提供了理论支持，为糖尿病慢性伤口治疗提供了新策略，也拓展了GLP-1RA的临床应用前景，例如用于其他线粒体功能障碍相关疾病的治疗。未来研究将进一步探索其在人体中的疗效及分子调控网络。参考文献：[1] Ding Z, Yang C, Zhai X, Xia Y, Liu J, Yu M. Polyethylene Glycol Loxenatide Accelerates Diabetic Wound Healing by Downregulating Systemic Inflammation and Improving Endothelial Progenitor Cell Functions. Int J Mol Sci. 2025;26(5):2367.[2] Yuan J, Wang Y, Wang D, Yan H, Wang N. Loxenatide attenuates ROS-mediated vascular endothelial progenitor cell damage and mitochondrial dysfunction via SIRT3/Foxo3 signaling pathway. J Biochem Mol Toxicol. 2023;37(11):e23452.[3] Li J, Tian Y, Li L, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025;6(2):e70094.声明：1、本公告仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2、翰森制药不推荐任何未获批药品使用和/或未获批适应症用药，亦不对任何药品和/或适应症作推荐。3、本公告中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。医疗卫生专业人士作出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并遵照药品说明书。4、如需了解公司任何产品、医疗或疾病的相关信息，请务必咨询医疗卫生专业人士。关于翰森翰森制药是中国领先的创新驱动型制药企业，以「持续创新，提高人类生命质量」为使命，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域。截至目前，公司已上市7款创新药，形成了丰富的产品管线。翰森制药连续多年位居全球制药企业百强、中国医药研发产品线最佳工业企业前3强，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业。翰森制药于2019年6月在香港联交所挂牌上市（股票代码：03692.HK）。更多信息请访问：https://cn.hspharm.com/。前瞻性说明本文旨在提供有关“翰森制药集团有限公司”或其子公司等关联方（统称“公司”）的相关信息，不构成公司信息披露或投资推荐。本文所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，例如涉及业务和产品前景，或公司计划、认知、预期及策略。这些表述是建立在推测性假设的数据基础上的预测，并非是对未来发展的保证，因其性质使然均受相关风险和不确定因素影响，其中部分还不受公司控制且难以预料，投资者进行投资决策时应谨慎使用。在使用“致力于”“预期”“相信”“预测”“期望”及其他类似词语进行表述时，凡与公司有关的信息表述，均属于前瞻性表述。公司并无义务更新或修改这些前瞻性表述，公司、公司董事、雇员、代理概不承担因任何前瞻性表述不能实现或变成不正确而引致的任何责任。本新闻稿中的所有信息仅及于新闻稿发布之日，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，除非法律要求，公司并无责任或义务更新或修改该等信息。投资者宜参照翰森制药（03692.HK）公告及财报，以获取仅与上市公司有关的信息。END

临床结果申请上市

2025-03-11

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客户文献解读 | 新研究揭示糖尿病性骨质疏松症的潜在治疗靶点

2型糖尿病（T2DM）是一种全球范围内高发的代谢性疾病，其患者常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），表现为骨量减少、骨微结构破坏以及骨折风险增加。这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能受损。然而，T2DM导致成骨细胞功能障碍的分子机制尚未完全阐明，这阻碍了有效治疗策略的开发。图片来源：https://news.qq.com/rain/a/20211104A0AEO200 近日，南京大学鼓楼医院骨科蒋青/郭保生团队在《Bone Research》（IF=14.3）杂志发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统地阐明了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转2型糖尿病骨质疏松的机制，并探索了基于此机制的新型治疗策略。一、研究背景 2型糖尿病（T2DM）患者常伴有骨质疏松，表现为骨微结构破坏和骨形成受损。近年来的研究发现线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发展密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞内选择性清除损伤或衰老线粒体的自噬过程，以维持线粒体稳态并防止细胞受到损害。当线粒体受到应激（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤）时，细胞会激活线粒体自噬，将受损的线粒体包裹进自噬小体（autophagosome），再运送至溶酶体（lysosome）进行降解，从而防止有害的活性氧（ROS）积累和线粒体功能异常。 PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，泛素连接酶）通路是经典的线粒体自噬调控通路，主要负责识别并标记受损线粒体，促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜上积累，随后招募并激活PRKN，从而启动线粒体自噬。 SIRT3是一种主要的线粒体去乙酰化酶，它影响能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。既往研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。二、研究亮点首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新视角。三、主要研究结果 1. T2DM环境下成骨细胞功能障碍与线粒体自噬抑制：在通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导T2DM小鼠模型中，观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏（BV/TV、Tb.N下降，Tb.Sp增加）。在T2DM小鼠和HGPA处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）表达显著下调，矿化能力降低。透射电镜（TEM）显示T2DM小鼠成骨细胞中线粒体结构异常，伴随膜电位下降和活性氧（ROS）积累。进一步研究发现，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受抑。 2. SIRT3激活改善骨质疏松：在体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）可显著恢复HGPA诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞分化和矿化能力。MitoTracker染色显示线粒体碎片化减少，PINK1、PRKN和LC3表达显著上调（文章图5）。文章图5 激活SIRT3可促进线粒体自噬，并改善MC3T3-E1细胞的成骨细胞功能障碍。a. 转染Lv-Ctrl和Lv-Sirt3的MC3T3-E1细胞中SIRT3的相对蛋白和mRNA表达水平。b, c. Lv-Ctrl、Lv-Sirt3、HGPA+Lv-Ctrl和HGPA+Lv-Sirt3组的线粒体代表性图像及定量分析。d. MitoTracker标记的线粒体（深红色）、Mtphagy Dye标记的线粒体自噬（红色）和Lyso Dye标记的溶酶体（绿色）的代表性图像，其中共定位表明线粒体自噬的发生。e. HGPA+Lv-Ctrl和HGPA+Lv-Sirt3组的MC3T3-E1细胞经CCCP刺激6小时后，TOM20（红色）、PRKN（绿色）和MitoTracker（深红色）的代表性免疫荧光染色图像。f, g. 上述各组中线粒体自噬相关蛋白（包括PINK1、PRKN、LC3和SQSTM1）的Western blot图像及定量分析。h. 3次独立重复实验中Alpl、Runx2、Col1a1和Ibsp基因的qPCR分析。i. 上述四组MC3T3-E1细胞的ALP（7天）和ARS（21天）染色的代表性图像及定量分析。j, k. MC3T3-E1细胞中RUNX2、ALP和COL1A1的Western blot结果及定量分析。l, n. 经HGPA、HGPA+HKL和HGPA+mdivi-1处理的MC3T3-E1细胞的ALP染色代表性图像及定量分析。o, m. 不同干预下MC3T3-E1细胞中RUNX2和ALP的Western blot分析。在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达可显著改善T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复成骨细胞功能（文章图7）。双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著提高。文章图7 Sirt3过表达可拯救HFD&STZ诱导的线粒体自噬缺陷。a. T2DM模型构建示意图。b. 对正常饮食（CTRL）和Sirt3过表达（Sirt3OE）组小鼠的骨切片进行SIRT3免疫组化染色。c. 骨切片的免疫荧光图。d. 对上述各组小鼠的原代成骨细胞进行MitoTracker Green染色，观察线粒体的代表性图像及定量分析。e. 来自CTRL、Sirt3OE、HFD&STZ和HFD&STZ+Sirt3OE小鼠的原代成骨细胞中PINK1和PRKN与线粒体的共定位免疫荧光图。f. 骨组织中PINK1和PRKN的免疫荧光图。g, h. 对各组小鼠骨组织中线粒体自噬标志物的Western blot图像及定量分析。 3. SIRT3通过FOXO3调控线粒体自噬：SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，增强其对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调PRKN表达，恢复线粒体自噬。四、研究结论 SIRT3在T2DM相关骨质疏松症中起关键调节作用，其通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞功能和骨质疏松症状。 SIRT3/FOXO3轴是调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。本研究用到的病毒载体如下：派真生物有幸为以上研究提供慢病毒包装服务。点击文末“阅读原文/Read more”，即可查阅原文，了解更多实验细节与数据支持。参考文献 Xian Y, Liu B, Shen T, et al. Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus. Bone Research. 2025;13:30. DOI: 10.1038/s41413-024-00399-5 关于派真生物

蛋白降解靶向嵌合体