PPARγ

DRUGAI疾病发生和进展的特异性研究中，识别调控转录因子（TRs）仍具有挑战性，这些因子通过调控元件和表观基因组信号控制基因表达。大规模多组学表观基因组数据的引入，为解析调控元件及其调控因子的复杂模式提供了可能。研究人员在此提出TRAPT，一个多模态深度学习框架，可通过学习和整合靶基因的顺式调控元件及全基因组结合位点的调控潜能，推断转录因子的活性。在570个与TR相关的数据集上，TRAPT在预测转录因子，尤其是协同因子和染色质调控因子方面优于现有方法。此外，该方法成功识别出与疾病、遗传变异、细胞命运决策及组织相关的关键转录因子，展现了基于表观组数据识别TRs的全新视角。基因表达调控由多种上游转录调控因子（TRs）共同驱动，包括转录因子（TFs）、协同因子（TcoFs）和染色质调控因子（CRs），它们介导启动子与远端增强子的信号传递。异常的基因表达常与疾病发生密切相关，因此识别关键调控因子对于理解疾病机制至关重要。随着 ChIP-seq 和 ATAC-seq 等技术的发展，顺式与反式调控图谱得以清晰描绘。TRs 在染色质开放性和组蛋白修饰等表观信息的共同作用下，展现出细胞特异性的调控活性。此外，大量研究表明 TFs 可通过结合启动子或增强子等顺式调控序列，调节靶基因表达。鉴于基因调控机制的复杂性，研究人员亟需利用大规模表观基因组数据，全面捕捉基因上游的协同调控特征，以提升 TRs 的预测能力。高通量测序技术的快速发展使 ATAC-seq、DNase-seq 和 ChIP-seq 等数据迅速积累。然而，不同来源的数据存在噪声干扰、批次效应及冗余等问题，增加了整合与表示学习的难度。目前已有多种方法尝试通过功能基因集推断上游 TRs，如 Enrichr、ChEA3、Lisa 等，但这些方法大多基于统计富集分析，未能充分利用顺式调控元件（CREs）的详细信息。而CREs是 TF 功能的核心，缺乏这部分信息将限制调控因子的准确预测。一些方法虽引入 CRE 数据，但仅局限于与输入基因集相关的区域，无法覆盖全基因组调控图谱。此外，TRs 往往倾向于结合在活跃染色质区域，表现出结合偏好（TRBP），这类偏好尚未被现有方法充分建模。更重要的是，当前大多数方法仅限于通过基因集推断上游调控因子，缺乏对其全基因组结合位点的推理能力，因此急需能够全面整合CRE与结合位点的预测框架。多组学表观数据的整合也存在诸多挑战，例如跨模态干扰与非线性关系。现有方法多基于传统回归模型，未能有效处理跨模态间的复杂关系。深度学习技术在多个生物学任务中已展现出强大表现，其关键在于高质量数据的采集与建模。研究人员此前构建了多个表观调控数据库，如 TcoFBase、CRdb、TFTG、SEdb 和 ATACdb，系统汇聚了大量 TRs、增强子与染色质开放性信息，构建了当前最全面的表观特征资源库。结合这些数据资源与先进深度学习方法，为深入解析表观调控网络提供了前所未有的可能。本研究中，研究人员提出了一个数据驱动的深度学习框架——TRAPT，融合多阶段学习结构，通过知识蒸馏和图卷积神经网络整合表观特征，联合建模靶基因的顺式调控元件信号与全基因组结合位点，优化 TR 活性表示，并识别上下文特异的关键调控因子。在570个 TR 敲除数据集上进行评估，TRAPT 在预测 TFs、TcoFs 和 CRs 方面均优于现有方法。进一步，TRAPT 成功识别出阿尔茨海默病中的关键因子（如 REST），并在细胞发育与组织数据中准确预测了控制细胞命运与组织特异性的调控因子。结果TRAPT 方法概述TRAPT 是一个整合多组学信息的预测框架，旨在根据输入的感兴趣基因集推断转录调控因子（TRs）的活性。简而言之，该模型以基因集为输入，输出每个TR的活性评分。TRAPT 采用多阶段融合策略，分别处理来自全基因组结合位点的下游调控潜能（D-RP）以及源自顺式调控元件的上游调控潜能（U-RP），从而解决TR结合偏好（TRBP）和顺式调控信息缺失（ICCP）的问题。TRAPT 的流程主要包括四个步骤：计算表观调控潜能（Epi-RP）与转录因子调控潜能（TR-RP）：研究人员收集了超过 20,000 份表观基因组数据，包括 ATAC-seq、H3K27ac 和 TR ChIP-seq 数据，并进行预处理后，计算每个基因的调控潜能。通过对表观组数据统一加权衰减，并对TRs采用上下文特异的衰减策略，分别得到 Epi-RP 和 TR-RP，用于后续建模。预测 TR 的下游调控潜能（D-RP）：该步骤旨在将 Epi-RP 与 TR-RP 融合，构建 TR 与表观样本之间的异构网络（ERN）。研究人员采用 k 近邻算法建立网络，并使用条件变分自编码器（CVAE）与图变分自编码器（VGAE）构建的知识蒸馏模型（D-RP模型）进行优化。教师模型学习多模态嵌入，学生模型学习统一、低噪声表示。该机制提升了模型对跨模态数据的鲁棒性，输出为 D-RP 矩阵。预测查询基因集的上游调控潜能（U-RP）：研究人员设计了另一个知识蒸馏模型（U-RP模型），以Epi-RP和输入基因集为基础，选出关键的表观组样本并推断其调控作用。学生模型在教师模型提供的“软标签”指导下，通过稀疏组套索（SGL）方法引入组内与组间稀疏性，实现对非冗余、非线性组合样本的精准筛选。输出为U-RP向量，包含与查询基因相关的染色质开放性（ATAC）与活性状态（H3K27ac）信息。整合 D-RP 和 U-RP 推断 TR 活性：将归一化后的 TR-RP 和 D-RP 矩阵逐元素相加，再与 U-RP 向量逐元素相乘，获得整合调控潜能（I-RP）。随后，使用 ROC 曲线下面积（AUC）衡量 TR 与基因集的相关性，并合并两种路径得到最终的 TR 活性评分。综上，TRAPT 融合了 TR 的全基因组结合潜能与靶基因顺式调控潜能，能够在上下文特异的基础上，高效识别调控输入基因集的关键 TRs。TRAPT 在基准数据集上表现优越研究人员采用“目标TR排序分数”作为主要评估指标，衡量算法根据基因集预测对应调控因子排名的能力。例如，在 GATA6 敲除实验中，若GATA6本身的排名靠前，则说明预测性能较好。为全面评估TRAPT，研究人员整合了来自 KnockTF 数据库的570个转录因子敲除/敲低数据集，经过质量控制和差异表达分析，从每个RNA-seq数据集中筛选出上调与下调基因，作为TRAPT的输入，并对预测结果中的目标TR排名进行评估。研究人员将 TRAPT 与多个主流方法进行了比较，包括以基因集为输入的 Lisa、BART、i-cisTarget 及富集分析方法 ChEA3。评估标准包括命中前10或前N个目标TR的数量，以及整体TR识别表现。结果显示，TRAPT 在识别前10个TR方面比表现第二好的方法（Lisa）高出13%；相较 i-cisTarget 的提升更超过200%。TRAPT 的 AUC 达到 0.643，明显优于其他方法；其平均倒数排名（MRR）为 0.067，也分别比 Lisa 和 BART 提高了18% 和 76%。这些结果表明 TRAPT 在预测 TR 活性方面具备显著优势。不同于以往方法主要集中在 TF 的预测，TRAPT 引入高质量的转录协同因子（TcoFs）与染色质调控因子（CRs）数据，使得其具备更全面的调控因子预测能力。在 TF、TcoF 与 CR 三类子集中，TRAPT 均展现出领先性能。特别是在 TcoF 与 CR 的预测中，Lisa 的表现显著下降，而 TRAPT 仍保持优异结果，说明其在多类调控因子预测上的全面性得益于多阶段融合策略与丰富的数据支持。为了验证 TRAPT 的优势并非仅因数据覆盖度更高，研究人员将 Lisa 和 BART 与 TRAPT 一同使用 Cistrome 数据库的背景数据，并以 KnockTF 数据集为标准重新评估。结果显示，即便在相同背景数据下，TRAPT 的整体表现仍优于 Lisa（提升 30%）和 BART（提升 85.7%）。进一步评估显示，TRAPT 在 TF、CR 与 TcoF 三个类别中的AUC均高于对比方法，其中对 CR 的预测性能甚至比 Lisa 高出 198.4%。此外，研究人员还比较了不同蛋白家族在不同类型数据（如 TR 敲除数据 vs. TR 结合数据）下的预测表现，发现部分家族（如 CP2、RXR-like）在敲除数据上表现更佳，而其他家族（如 zf-C2H2、IRF、THR-like）在结合数据中效果更好。这可能源于转录因子敲除后引发的二级转录调控效应。最后，针对大规模数据整合可能带来的运算时间问题，研究人员比较了 TRAPT 与 Lisa、BART 的运行时间。结果显示，TRAPT 不仅性能优越，还具有更快的运行效率，尤其在单个TR活性预测任务中显著快于其他方法。多阶段融合策略显著提升转录调控因子预测性能为验证多阶段融合策略对 TR 预测的提升效果，研究人员进行了系统的消融实验。TRAPT 中的 U-RP 模型用于模拟靶基因顺式调控元件的调控潜能，捕捉其上下文特异性的表观状态。当移除该模块时，整体性能显著下降，说明其有效表征了输入基因的表观调控特征。D-RP 模型则预测TR在不同条件下对基因组的结合偏好，考虑了调控元件的活性。去除该模块同样导致性能下降，进一步表明结合元件活性对于TR功能建模具有重要意义。此外，研究人员还通过计算TR与远端增强子结合比例，构建了特异性调控潜能模型。去除该TR特异性建模也导致性能下降，显示其对识别不同调控模式具有重要作用。TRAPT 融合多种表观组学特征以预测最终的TR活性。对不同模块性能的深入分析发现，TRAPT-H3K27ac 模型对上调基因集预测更优，而TRAPT-ATAC 模型则更适合下调基因集。当移除所有表观模块，仅保留启动子区域模型时，预测性能显著下降。进一步逐步移除表观模块，整体性能也持续下降，表明TRAPT在多模态特征融合方面具有良好稳定性。知识蒸馏机制在TRAPT中也发挥了重要作用。相比未使用知识蒸馏的模型（NKD），使用蒸馏策略（KD）在 KnockTF 数据集上提升了5.4%，在 Lisa 数据集上提升了7.9%。在top-10 TR预测任务中，KD模型的AUC高出8个百分点，表现显著优于NKD。模型在训练与验证集上的损失值快速下降，且蒸馏策略下 D-RP 学生模型收敛更快、准确率更高，表明知识蒸馏提升了模型稳定性且未引入过拟合。在 D-RP 模型中，研究人员利用 kNN 算法构建TR与表观组学样本之间的连接网络，并以连接恢复任务评估其预测能力。实验结果显示，在验证集中，教师与学生网络的损失值迅速下降，最终在测试集上分别达到 auROC 0.81 与 auPRC 0.84 的表现。即便在最多屏蔽15%边的情况下，模型恢复能力依然稳定，AP 值保持在0.8以上，表明其对缺失连接具有良好的鲁棒性。U-RP 模型的目标是基于基因集与 Epi-RP 矩阵预测顺式调控图谱。训练过程中，其损失值也稳定下降。为解决冗余样本筛选问题，研究人员分析了在不同数量样本下的性能变化。当特征数达到10时，性能提升趋于平稳，与已有研究一致。最后，研究人员比较了TRAPT在预测上调与下调基因集时的表现，发现其对下调基因集的预测更为准确。这一现象也支持了激活因子多于抑制因子的生物学观察。多数 TR 仅具有单一功能，部分如 CTCF、NANOG、FOXA1、ESR1 则同时具有激活与抑制作用。综上，TRAPT 能够准确识别激活型、抑制型及双功能调控因子。TRAPT 在 ESR1 敲低实验中准确识别关键转录调控因子ESR1 是乳腺癌 ER 阳性亚型中的关键转录因子，调控多种与疾病风险相关的下游基因表达。为验证 TRAPT 在疾病背景下识别关键 TRs 的能力，研究人员将其应用于 MCF7 ER+ 乳腺癌细胞中 siRNA 敲低 ESR1 后得到的差异表达基因集。TRAPT 准确预测到 ESR1 在下调基因集中排名第1，上调基因集中排名第17，反映出其在乳腺癌中兼具激活与抑制功能。TRAPT 还识别出与 ESR1 密切相关的多个转录因子、协同因子与染色质调控因子，包括 FOXA1、EP300 和 MED1。其中，GATA3 是哺乳腺细胞命运的重要调控因子，FOXA1 通过调节染色质可及性影响乳腺癌发生发展，EP300 可乙酰化 ESR1，增强其靶基因表达。此外，从 STRING 数据库得到的这些高排名 TRs 之间具有频繁的相互作用；TCGA 和 GTEx 数据的共表达分析也显示 GATA3、FOXA1 和 ESR1 三者之间具有显著相关性，进一步验证了 TRAPT 的准确性。研究人员还分析了 D-RP 分数对 TR 活性的刻画能力。将 ESR1 及其相关 TR 的 D-RP 分数分别作用于目标基因与背景基因集，结果显示其在目标基因集中显著更高（如 ESR1 在 ATAC 和 H3K27ac 模块下的 p 值分别为 3.3e-38 和 8.6e-34）。随着预测排名下降，TR 的重要性逐渐减弱，而排名最末的 HDGF 表现出明显较低的调控潜能，说明 D-RP 能有效区分关键 TR 与非关键 TR。此外，研究人员构建了高低 I-RP 分数的 TR 活性曲线，发现高分组的 TRs 对基因集的信号更强，进一步支持 TRAPT 的预测准确性。考虑到 ESR1 可结合远端增强子（如 ERSE），TRAPT 利用其专属的调控潜能模型对远端调控进行建模。研究人员将增强子分为近端与远端两类，发现预测出的 TR 更倾向于在目标基因附近的增强子区域中结合，而非背景区域。GATA3 和 FOXA1 明显偏好近端区域，ESR1 与 EP300 则未表现出显著偏好。最后，研究人员可视化了 ESR1、GATA3、FOXA1、EP300 和 HDGF 附近的差异表达基因轨迹，发现前四者在目标区域均表现出明显的结合峰，而 HDGF 则缺乏这种特征。这一系列结果进一步验证了 TRAPT 在预测 TF、协同因子及染色质调控因子方面的可靠性和解释力。预测阿尔茨海默病相关的关键调控因子转录因子（TF）结合位点上的遗传变异可能改变其结合能力，进而影响基因表达和细胞功能。为验证 TRAPT 在疾病研究中的适用性，研究人员将其应用于阿尔茨海默病（AD）GWAS 后分析。研究人员利用 MAGMA 工具从 GWAS 汇总数据中获得 AD 相关基因集作为 TRAPT 的输入，并结合细致的精细定位与结合位点共定位分析，识别出一系列被致病变异影响的关键 TRs。在欧洲人群 GWAS 数据的基础上，TRAPT 所预测的前 25 个 TRs 中，有 68.2% 的结合 SNP 来自 AD 因果变异（p = 2.5e-12），而排名后 25 个 TR 的比例显著更低，表明排名越高的 TR 越可能与 AD 密切相关。进一步分析发现，TRAPT 排名前列的 TRs（如 SPI1、RELA、REST）在致病变异上的结合强度高于背景变异。例如，SPI1 与 71 个致病变异发生交集，远高于背景（p = 3.6e-4）。GSEA 统计检验也证实前列 TRs 与因果位点显著富集。通过 FINEMAP 打分和功能注释，研究人员发现 rs10119 为评分最高的 AD 相关变异，与 APOE、TOMM40 和 APOC1 等关键基因相邻，且被多个预测的 TR 所结合（如 REST）。rs10119 位于染色质环结构的关键节点，多个已知 AD 相关的 TR（SPI1、STAT1、HDAC2 等）都在其上下游区域结合，进一步强化了其功能重要性。此外，在 AD 相关的 H3K27ac ChIP-seq 数据中，TRAPT 所选样本的调控区域与 rs10119 高度重叠，说明模型即便不依赖 AD 特异的表观数据，也能选择出具有相似信号的替代样本。识别驱动细胞命运和组织特异性的关键调控因子转录调控因子在细胞命运决定、分化过程和组织特性维持中起关键作用。研究人员进一步将 TRAPT 应用于单细胞转录组数据，以识别血液细胞分化路径中的驱动因子。在人类造血干细胞 scRNA-seq 数据中，TRAPT 成功识别了 42 个潜在关键 TR，其中 29 个已知与造血发育密切相关，10 个在不同分化亚群中呈现显著差异表达。此外，部分 TRs 出现在多个谱系中（如 EP300、SMAD1、SPI1、TAL1），另一些如 STAT4 和 TCF4 则特异性分布于 NK 和 pDC 谱系，具有已知的调控功能。在另一个人类胚胎干细胞数据集中，TRAPT 同样成功识别出 GATA3、TFAP2A、GATA2 等在滋养层细胞中活性增强的 TRs，以及 GATA6、SMAD2 和 EOMES 等在内胚层细胞中活跃的 TRs，这些结果均与既往研究一致。对 GTEx 项目中30种正常人组织的 RNA-seq 数据分析中，TRAPT 利用每个组织的差异表达基因成功预测出特异性调控因子。例如，心脏组织中识别出 MED1、TBX5、GATA4；前列腺中识别出 AR、FOXA1、HOXB13；而乳腺与脂肪组织共享了 PPARG 和 CEBPA。在对预测结果进行层次聚类时，乳腺与脂肪组织、女性生殖系统相关组织（如子宫、卵巢、宫颈）因细胞组成相似而聚类在一起，进一步验证了模型的生物学合理性。讨论转录调控因子（TRs）在调控基因表达、维持细胞稳态和引导发育过程中起着核心作用。TR 介导的转录程序通常具有独特的表观基因组图谱，并在细胞状态变化与疾病发生中充当“开关”。然而，当前针对特定基因集（如差异表达基因、单细胞标记基因）准确预测其上游TR仍面临挑战，主要受限于缺乏覆盖多样细胞类型的TR表观数据。为解决这一问题，研究人员提出了深度学习框架 TRAPT，通过双阶段知识蒸馏提取调控元件的活性表示，整合超过 20,000 个大规模表观基因组样本与全面的TR背景知识库，精准预测上下文依赖的关键TR。在570个TR敲除/敲低数据集上，TRAPT 相较 Lisa、BART、i-cisTarget、ChEA3 等主流方法表现出显著性能提升，成功识别出与疾病、遗传变异、细胞命运与组织特异性密切相关的核心TRs。当前TR预测方法主要分为两类：一类是基于基因集富集分析的方法，如 Enrichr、TFEA.ChIP、ChEA3 和 MAGIC，依赖统计检验评估TR的重要性，但无法模拟TR与顺式元件的真实结合；另一类如 i-cisTarget、BART 和 Lisa，通过模拟TR结合预测活性，但未能充分考虑TR的结合偏好。而 TRAPT 则提出第三种路径，融合基因集的顺式调控特征与 TR 的全基因组结合潜能，通过多阶段融合策略显著提升预测性能。TRAPT 的优势包括：融合式策略解决信息覆盖不全与结合偏好问题：多阶段建模同时考虑上下游调控潜能，填补以往方法中顺式图谱覆盖不全与TR结合偏好未建模的空白；双阶段知识蒸馏增强模型鲁棒性：在 D-RP 阶段引入图变分自编码器（VGAE）与条件变分自编码器（CVAE）作为教师网络，缓解分布不一致问题；在 U-RP 阶段，蒸馏引导学生网络选取最优表观样本，提高数据整合能力；图模型优化全基因组调控潜能预测：尤其适用于样本量有限的数据集，补全表观调控网络中的缺失连接，提高泛化能力。消融实验表明，去除 D-RP、U-RP 或蒸馏机制均显著降低模型性能，验证这些模块的关键作用。同时，在连接预测任务中，D-RP 模型在多种掩码比例下表现稳定，展示出对缺失扰动的鲁棒性。应用层面，TRAPT 成功识别了 ESR1 敲除实验中的 ESR1 及其相关的协同因子 EP300、FOXA1；在阿尔茨海默病研究中，TRAPT 能捕捉到如 SPI1、RELA、REST 等高可信TR与GWAS致病位点（如 rs10119）的共定位；在人类造血干细胞、胚胎干细胞及 GTEx 组织样本中，准确预测出与细胞命运（如 GATA3、STAT4、TCF4）和组织特异性（如 MED1、GATA4、AR）相关的关键TRs。所有结果均从多个角度验证了 TRAPT 在多类任务中的稳定性与通用性。值得注意的是，尽管 TRAPT 整合了 17,227 个TR、1,329 份 ATAC-seq 与 1,465 份 H3K27ac 数据，但部分 TR 仍缺乏对应的表观样本，可能影响模型精度。同时，不同 TR 之间的协同或拮抗机制（如转录因子与协同因子之间的相互作用、染色质调控因子的辅助调控）在目前版本中尚未完全建模。未来可引入基因调控网络与因果推理策略，更系统地模拟调控层级间的复杂交互。整理 | WJM 参考资料Zhang, G., Song, C., Yin, M. et al. TRAPT: a multi-stage fused deep learning framework for predicting transcriptional regulators based on large-scale epigenomic data. Nat Commun 16, 3611 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58921-0

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年4月11日【靶向嵌合体】J. Am. Chem. Soc. | 基于USP28的去泛素酶靶向嵌合体用于癌症治疗2025年4月11日【药物相互作用】ACS Bio Med Chem Au | 药物相互作用中熵和疏水效应的问题归因2025年4月10日【靶点】ACS Med. Chem. Lett. | 药物靶点的遗传变异：我们准备好进入精准药物化学时代了吗？2025年4月10日【药物发现】J. Chem. Inf. Model. | 比较MMPDB和REINVENT4生成的分子与药物发现设计团队的想法2025年4月9日【蛋白质-配体】J. Chem. Theory Comput. | 基于量子力学的最小挖掘算法计算蛋白质-配体结合自由能2025年4月9日【QSAR】J. Chem. Inf. Model. | PoseidonQ：一个免费的机器学习平台，用于开发、分析和验证用于药物发现的高效和便携式QSAR模型具体信息，请滑动下方文字1.【靶向嵌合体】去泛素酶靶向嵌合体（DUBTACs）是一类新兴的治疗方法，它可以通过劫持去泛素酶（DUB）来稳定肿瘤抑制因子，从而提供了从传统方法到靶向肿瘤抑制因子的战略支点。然而，迄今为止，只有OTUB1和USP7被用于DUBTAC的开发。在这里，我们首次展示了USP28可以用于开发dubtac。利用USP28非共价配体，我们制作了USP28-招募dubtac，有效地稳定了ΔF508-CFTR突变蛋白，其效果与先前报道的OTUB1-和usp7 -招募CFTR dubtac相当。此外，我们开发了usp28募集cGAS dubtac，有效稳定了cGAS，提高了cGAS- sting信号通路，并引发了抗增殖作用。我们还开发了一流的靶向癌症代谢途径的PPARγ dubtac。我们的先导PPARγ DUBTACs有效稳定PPARγ并抑制癌细胞增殖，从而提供了一种新的潜在的抗癌治疗方法。因此，本研究进一步推进了靶向蛋白稳定领域的研究。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01889DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.5c018892.【药物相互作用】ΔG药物与生物聚合物的亲和性及其非共价相互作用在药物发现中起着至关重要的作用。可以设计超分子复合物来鉴定和定量特定的相互作用，包括它们对介质的依赖；它们还保证了ΔΔG增量的可加性。这样的分析有助于澄清分子间缔合中的疏水效应，这种效应在小烷基中几乎无法测量，但在弯曲表面中，配体取代缺乏氢键的水分子会导致相当大的焓增益。很难预测熵贡献TΔS到ΔG在5%到90%以上之间变化，特别是在药物关联中，从文献数据中可以明显看出。正如几种药物复合物所说明的那样，许多所谓的疏水效应实际上涉及范德华作用或色散相互作用。超分子卟啉复合物的测量使我们能够得出许多基团的分散结合贡献，这与极化率有关。因此，杂原子或π系总是导致van der Waals贡献的增强，而对于疏水效应则相反。超分子复合物的结合贡献在未来也可以帮助人工智能方法在药物发现中，通过扩展含有具有期望结合贡献基团的潜在配体的混合数据库。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomedchemau.4c00148DOI：https://doi.org/10.1021/acsbiomedchemau.4c001483.【靶点】自然遗传变异深刻地影响药物靶标相互作用，导致体外生物学数据的变化。总体发生或“罕见遗传变异”在人群群体中是普遍和丰富的。将人群水平的遗传信息更早地纳入药物发现管道，将使药物化学家能够为精准医学运动做出贡献，设计出与人群更相关的药物。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.5c00153DOI：https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5c001534.【药物发现】这项研究比较了由Sanders三机构治疗发现研究所的药物发现项目团队设计的分子与由两种计算工具（MMPDB和REINVENT4）生成的分子。研究了七个不同化学型的不同测试案例，以探索这些计算工具在药物发现早期阶段补充人类专业知识的潜力。通过比较MMPDB和REINVENT4生成的分子结构和性质与项目设计团队设计的分子结构和性质，我们旨在评估这些工具的价值。结果表明，MMPDB和REINVENT4覆盖的化学空间比药物发现项目组的想法覆盖的区域大。然而，这两种方法覆盖的化学空间有很大的不同，两种方法都不能完全覆盖药物发现项目组确定的化学空间。因此，计算方法相互补充，并与药物发现项目组的想法相辅相成。生成分子设计工具的有效应用有可能通过扩大药物发现过程中探索的化学空间和实现最佳探索来加速新治疗候选药物的识别。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00250DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c002505.【蛋白质-配体】提出了一种结合挖掘极小值（基于统计力学端点的方法）和量子力学势计算蛋白质-配体结合自由能的新方法——蛋白质-配体QM-VM2 （PLQM-VM2）。PLQM-VM2是根据一个高度灵活的工作流来描述的，该工作流是从蛋白质数据库（PDB）文件和包含二维（2D）或三维（3D）配体系列坐标的化学结构数据文件（SD文件）发起的。该工作流程利用先前开发的第二代最小挖掘方法MM- vm2的分子力学（MM）实现，提供蛋白质、自由配体和蛋白质配体构象的集合，并通过量子化学软件包GAMESS在QM理论的选定水平上进行后处理，以纠正基于MM的构象几何形状和电子能量。修正后的能量用于计算构型积分，通过对构象系综的求和得到修正后的化学势，最终得到修正后的束缚自由能。在这项工作中，PLQM-VM2应用于三个基准蛋白配体系列：HIV-1蛋白酶/38配体，c-Met/24配体和TNKS2/27配体。QM修正在理论的半经验三阶密度泛函紧密结合水平上进行，并辅以色散和阻尼修正（DFTB3-D3(BJ)H）。用类导体极化连续体模型（PCM）解释了体溶剂化效应。DFTB3-D3(BJ)H/PCM单点能量和几何优化QM校正结合两种不同的模型进行，解决了与蛋白质大小的分子系统相关的大规模计算缩放问题。一种是蛋白质切割模型，在结合位点内和周围的一组蛋白质原子被切割出来，悬垂的键被氢覆盖，只有直接在蛋白质结合位点上的原子才能随着配体原子移动。另一种模型是片段分子轨道（Fragment Molecular Orbital， FMO）方法，它包括整个蛋白质系统，但同样只允许结合位点和配体原子移动。与MM-VM2相比，QM校正的所有四种方法在等级顺序和与实验确定的结合亲和力的参数线性相关性方面都有显著改善。总体而言，具有几何优化的FMO表现最好，但更便宜的切割单点能量方法仍然提供了良好的精度。此外，一个明确的结果是，与使用MM-VM2计算的结果相比，PLQM-VM2计算的三种不同测试系统的结合自由能在能量尺度上具有直接可比性。这为未来开发基于plqm - vm2的多蛋白筛选能力来检查配体系列的脱靶活性提供了基础。PLQM-VM2在单个计算节点（32个CPU内核）上计算蛋白质-配体复合物化学势的基准时间范围从单点能量方法的约30-45分钟到几何优化的切出方法的约5小时，以及几何优化的全蛋白质FMO方法的约35小时。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01707DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c017076.【QSAR】强大的机器学习算法的出现以及大量药理学数据的可用性为QSAR提供了新的燃料，为获得高度预测模型提供了前所未有的选择，以协助新的生物活性化合物的基本原理设计，筛选和优先考虑大型分子文库，以及将新药重新用于新的临床用途。本文介绍了PoseidonQ （Personal Optimization Software for Efficient Implementation and Derivation of Online QSAR的首字母缩写），这是一个用户友好的软件解决方案，旨在简化用于药物设计和发现的QSAR模型的推导。PoseidonQ结合了22种机器学习算法，17种类型的分子指纹和208个RDKit分子描述符，并能够快速推导回归和分类模型，以及计算和易于解释的适用性域。重要的是，该平台自动链接到ChEMBL数据库的最新版本，从而提供了对大量精心整理的生物活性数据的简化访问。重要的是，用户还可以根据可定制的过滤设置收集高质量的实验数据。值得注意的是，PoseidonQ通过与Streamlit Cloud和GitHub的无缝集成，促进了训练有素的QSAR模型作为基于web的应用程序的部署，使用户能够毫不费力地共享、改进和集成模型。有趣的是，将QSAR模型转换为基于web的应用程序使它们可以免费访问，可移植，并且可以无限制地筛选大量新数据。通过将数据准备、模型生成和部署统一到一个直观的工作流程中，PoseidonQ为广泛的研究人员提供了先进的药物设计和发现的QSAR建模，无论他们的技能水平如何。PoseidonQ在复杂的机器学习技术和实际药物发现应用之间架起了桥梁，提高了现代药物发现项目中QSAR方法的效率、协作和采用。PoseidonQ适用于Windows和Linux （ubuntu 22.04发行版）操作系统，可以从https://github.com/Muzatheking12/PoseidonQ免费下载。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c02372DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c02372上下滚动查看更多药企动态2025年4月11日【睿健医药】睿健医药完成近亿元B+轮融资2025年4月11日【士泽生物】中美双报双批！士泽生物帕金森病细胞治疗新药获国家药监局批准注册临床试验2025年4月10日【百奥泰】百奥泰FRα ADC启动III期临床2025年4月10日【信念医药】仅需一次给药！国内首款 AAV 基因治疗新药获批上市，治疗血友病2025年4月9日【武田】武田创新疗法在中国申报上市，开创治疗cTTP的新篇章2025年4月9日【先声药业】先声药业 FGFR2b ADC 国内首次获批临床各动态具体信息，请滑动下方文字1.【睿健医药】4月11日，聚焦iPSC化学诱导平台的睿健医药宣布完成近亿元B+轮融资。本轮融资由丰川资本领投，荷塘创投跟投，易凯资本担任独家财务顾问。叠加公司去年10月完成的超亿元B轮融资，睿健医药已在不到半年时间内累计融资超2亿元人民币，创下中国iPSC领域融资额新高。链接网址请戳我2.【士泽生物】2025年4月11日世界帕金森病日，士泽生物医药（苏州）有限公司（江苏省双创领军团队及姑苏重大创新团队；Roche Accelerator Member）宣布开发的异体通用“现货型”iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞注射液（“XS411注射液”）的新药注册临床试验申请，已正式获我国国家药品监督管理局（NMPA）一次性无发补完全批准，用于治疗全球第二大神经退行性疾病帕金森病。链接网址请戳我3.【百奥泰】4月10日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，百奥泰启动了BAT8006的首个III期临床。该药物是继普方生物的PRO1184（rinatabart sesutecan）后，第二款进入III期阶段的国产FRα ADC，也是百奥泰第二个启动III期临床的ADC药物。链接网址请戳我4.【信念医药】4 月 10 日，NMPA 官网显示，信念医药的 1 类新药波哌达可基注射液（商品名：信玖凝，研发代号：BBM-H901）获批上市，用于治疗血友病 B（先天性凝血因子Ⅸ缺乏症）成年患者。这是国内首个获批上市的 AAV 基因治疗药物，也是首个针对罕见病的基因治疗药物，曾先后被 NMPA 纳入突破性疗法和优先审评通道。链接网址请戳我5.【武田】4月9日，CDE官网公示，武田（Takeda）申报的注射用阿帕达酶α（Adzynma）上市申请已获得受理。这款创新的酶替代疗法用于治疗先天性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP），已于2023年11月获得美国FDA批准，并成为首款获得FDA批准的cTTP治疗酶替代疗法，适用于成人和儿童患者。链接网址请戳我6.【先声药业】4 月 9 日，CDE 官网显示，先声药业注射用 SIM0686 获批临床，用于治疗 FGFR2b 阳性的局部晚期/转移性实体瘤。SIM0686 是先声药业自主开发的一款靶向 FGFR2b（成纤维细胞生长因子受体 2b）的 ADC 产品。临床前研究数据显示，SIM0686 具有显著的抗肿瘤疗效，有望作为单药或与 SoC 联合为 FGFR2b 过表达实体瘤患者提供新的治疗选择。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年5月22-23日 举办I-RNA 2025第五届小核酸药物产业深度聚焦峰会2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我I-RNA 2025第五届小核酸药物产业深度聚焦峰会会议时间：2025年5月22-23日会议地点：南京会议主旨：聚焦小核酸药物的治疗潜力与技术创新，深入探讨研发难题、递送技术突破及临床转化路径，全面解读市场趋势与未来机遇，推动小核酸药物领域持续突破，共同助力行业高质量发展！链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

IDF 2025微专辑扫描二维码可查看更多内容编者按：2025年4月7~10日，IDF 2025世界糖尿病大会在泰国曼谷盛大召开，在本次全球学术盛宴上，青岛内分泌糖尿病医院张磊教授团队展示了3项前沿成果，内容涵盖维生素D与糖尿病足溃疡风险的相关性研究、PTCA术后再狭窄风险与糖代谢的长期随访研究及新型PPAR激动剂西格列他钠的真实世界研究等，现将这几项研究的主要内容进行整理介绍，以飨读者。（一）25-羟维生素D与2型糖尿病患者糖尿病足溃疡风险的相关性研究BA2025-1024作者：张磊，张琪，刘雨晴，董砚虎01背景与目的维生素D缺乏不仅与骨代谢相关疾病有关，而且与心血管疾病、自身免疫性疾病及糖尿病等关系密切。既往研究显示，维生素D缺乏能够增加糖尿病患者各种类型的感染及大血管并发症的患病风险，而感染和大血管病变均是糖尿病足溃疡的危险因素。本研究旨在探讨维生素D缺乏与糖尿病足溃疡风险的相关性。02方法本研究为回顾性横断面研究。研究对象为2017年1月1日至2019年10月31日在青岛内分泌糖尿病医院住院的年龄30~89岁的5483例2型糖尿病（T2DM）患者（男性2378例、女性3105例）。血清25-羟维生素D [25(OH)D]浓度采用电化学发光法测定。根据2011年美国内分泌协会临床指南，25(OH)D浓度<20 ng/ml定义为维生素D缺乏。糖尿病足溃疡诊断标准参照2019年国际糖尿病足工作组（IWGDF）糖尿病足预防和治疗指南。03结果本研究人群糖尿病足溃疡患病率为8.1%。与单纯T2DM患者相比，T2DM合并足溃疡患者的血清25(OH)D浓度显著降低（15.33±4.51 ng/ml vs. 18.54±3.82 ng/ml，P<0.05）,且与BMI及糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂水平高低无关。T2DM合并糖尿病足溃疡组维生素D缺乏的患病率显著高于单纯T2DM组（84.5% vs. 70.1%，P<0.05），且无性别差异。多因素logistic回归分析显示，校正年龄、性别、糖尿病病程、吸烟、血压及HbA1c等因素后，维生素D浓度是糖尿病足溃疡的独立保护因素（OR=0.94，95%CI：0.91~0.96，P<0.05）（图1和表1）。图1. 糖尿病足患者（蓝线）和非糖尿病足患者（红线）维生素D与体重指数（BMI）及HbA1c的相关性表1. 糖尿病足的多因素logistic回归模型04结论维生素D缺乏是我国T2DM患者常见的维生素缺乏症之一，是糖尿病足溃疡风险增加的独立危险因素。补充维生素D是否能够预防糖尿病足溃疡的发病或改善预后，尚需要进一步研究。在糖尿病足溃疡的防治工作中应充分发挥维生素D潜在的作用。专家点评张磊 教授青岛内分泌糖尿病医院维生素D缺乏普遍存在于糖尿病人群，通过多重作用机制与各种急慢性并发症风险存在相关性。维生素D与糖尿病足溃疡的研究也越来越受到内分泌专业医师的重视，我们应该设计多中心、前瞻性研究和RCT试验，在我国人群探讨维生素D与并发症硬终点事件的因果关系，提供循证医学证据。（二）基线糖代谢状态对经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄的长期影响：一项6年的随访研究BA2025-1044作者：张磊，谷燕，丁玉森，王骏，董砚虎01背景与目的T2DM患者冠状动脉支架术后发生再狭窄的风险高于非糖尿病患者。有关经皮冠状动脉成形术（PTCA）后再狭窄与糖尿病前期相关性的长期随访数据非常有限。本研究回顾性分析了基线糖代谢状态与PTCA后再狭窄风险的关系。02方法本研究对2008年1月~2011年12月行急诊PTCA治疗的951例患者（平均年龄59.5岁，冠心病病程9.1年，男性比例为60.5%）进行了回顾性分析。基线资料包括血压、空腹血糖、血脂谱、HbA1c、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及2小时毛细血管血糖。根据基线血糖水平及既往是否有糖尿病史，将研究对象分为血糖正常（NGT）组（407例）、糖调节异常（IGR）组（263例）及糖尿病（DM）组（281例）。762例患者（其中NGT组329例，IGR组208例，DM组225例）有PTCA后平均6.2年的冠脉CTA资料，随访率为80%。支架内或邻近5 mm内出现≥50%的狭窄则视为发生再狭窄。03结果基线DM、IGR及NGT组患者的BMI、收缩压、甘油三酯、CRP水平存在组间差异（P<0.01），其中DM组最高，其次分别为IGR组及NGT组。DM组冠脉病变累及数量高于IGR及NGT组（2.5 vs. 1.8 vs. 1.6，P<0.05）。根据平均随访6年后的冠脉CTA数据，基线NGT组、IGR组及DM组再狭窄率分别为4.8%、6.5%及14.2%，组间比较有显著性差异（P<0.05）。基线DM组患者组内比较发现，HbA1c≥8%的患者再狭窄率显著高于HbA1c<8%的患者（15.8% vs. 12.4%，P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，校正年龄、冠心病史、BMI、血压、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、HbA1c及hs-CRP后，与基线NGT组相比，基线IGR及DM组患者发生再狭窄的OR值分别为1.11（95%CI：1.01~1.54）和1.52（95%CI：1.03~2.90）。04结论平均6年的随访研究发现，与非糖尿病者相比，糖尿病患者的冠脉支架植入术后再狭窄发生率更高，糖尿病前期同样会增加PTCA术后再狭窄发生的长期风险。专家点评张磊 教授青岛内分泌糖尿病医院短期及长期随访研究均提示基线糖代谢异常对冠脉病变不良结局具有负面影响，尤其是处在糖尿病前期（或糖调节异常）阶段的人群，通过干预不仅能够预防糖尿病的发病，还可能预防并发症的不良结局。我国糖尿病前期人群基数大，对疾病的危害知晓率低，预防工作仍然任重而道远。未来除了观察糖代谢状态的长期影响，还可借助新的血糖监测技术，如动态血糖监测提供的新的参考指标（TIR、TBR、TAR、CV、GMI）全面评估血糖指数对并发症的影响。（三）西格列他钠对2型糖尿病患者代谢控制的影响：一项真实世界观察性研究BA2025-1037作者：张磊，刘振宇，王美玲，丁玉森，董砚虎01背景与目的西格列他钠是一种新型的PPAR激动剂，可同时激活PPAR-α、γ及δ受体，靶向T2DM发病的病理生理机制。本研究旨在真实世界临床实践场景下回顾性观察西格列他钠的临床疗效及安全性。02方法研究人群来自于青岛内分泌糖尿病医院MEDMAP电子病历数据库。本研究选取了2023年1月-12月期间连续使用西格列他钠治疗6个月及以上的193例T2DM患者，平均年龄57.3岁（男性占53.4%），平均病程为3.6年。通过倾向性匹配选取同期380例年龄、性别比例、病程、BMI、血压、HbA1c、空腹血糖、血脂谱、血尿酸及空腹C肽水平相当的T2DM患者作为对照组。主要观察终点为治疗前后代谢控制指标的变化及用药安全性。03结果在接受西格列他钠治疗的193例T2DM患者中，经过24周观察，HbA1c较基线下降0.73% (8.49% vs. 7.66%，P<0.001)，空腹血糖下降1.52mmol/L（8.74mmol/L vs. 7.22mmol/L，P<0.05），甘油三酯下降0.85mmol/L (2.62 vs. 1.78 mmol/L，P=0.019)，空腹C肽下降1.38ng/ml (2.93 vs. 1.55 ng/ml，P<0.05)，收缩压也较基线下降3.3mmHg (139.5mmHg v.s 136.2mmHg，P<0.05)。BMI及血尿酸水平治疗前后未发现显著性差异（表2）。6个月的药物累积暴露未发现不良事件发生率的显著升高。表2. 所有西格列他钠使用者治疗前后临床结局指标变化04结论本真实世界研究与临床试验研究结果一致，西格列他钠治疗可以显著改善血糖控制，并对血压、血脂等代谢指标具有改善作用，同时可能改善合并高胰岛素血症的T2DM患者的胰岛素抵抗。专家点评张磊 教授青岛内分泌糖尿病医院西格列他钠作为不同于传统胰岛素增敏剂的新型药物，是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，能同时激活PPAR三个亚型受体(α、γ和δ)，并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化，从而发挥改善血糖与代谢控制及改善胰岛素抵抗的作用，未来的研究可进一步观察该类药物在T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）多重危险因素、代谢相关脂肪性肝病及心-肾-代谢综合征患者中的获益和安全性。主要研究者介绍张磊 教授青岛内分泌糖尿病医院暨内分泌代谢病研究院现任青岛内分泌糖尿病医院执行院长兼糖尿病足、下肢血管病变与创面整合医学中心主任。毕业于芬兰赫尔辛基大学医学院，获得医学博士学位，主任医师、教授、山东第二医科大学硕士研究生导师。先后兼任中华医学会糖尿病学分会第七届青年委员会委员，中国医师协会整合医学分会整合内分泌糖尿病学专业委员会委员，中国老年保健协会糖胖病预防与控制专委会副主任委员，中华中医药学会慢病管理委员会委员，山东省医学会糖尿病足多学科联合委员会基层帮扶组副主任委员，山东省医学会糖尿病学分会委员，青岛市医学会糖尿病学分会副主任委员、青岛市医学会糖尿病足与创面多学科联合委员会副主任委员，青岛市老年医学学会慢性创面多学科专委会主任委员。长期从事内分泌性疾病、糖尿病尤其是糖尿病大血管病变、糖尿病足病、创面与下肢血管病变的临床一线诊治与科学研究工作，主持大型国际、省部级科研项目5项，培养内分泌专业硕士研究生16名。在Lancet、ACS Nano、Diabetes Care、JCEM、DMRR、中华内分泌代谢杂志、中华糖尿病杂志及中国糖尿病杂志等发表论文45篇，获得山东省、青岛市科技进步奖6项。先后被评为青岛市专业技术拔尖人才、青岛市医疗卫生优秀学科带头人、青岛市优秀共产党员等。声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。