Cushing Syndrome

今年48岁的赵先生，最近1个月总是感觉到腹痛，因腹痛加重来到医院就诊。肠镜发现直肠有隆起病变，可见一大小0.8*0.9cm隆起，表面光滑。经过行内镜下黏膜剥离术（ESD），病理确诊为神经内分泌肿瘤（NET,G1）。图1HE：肿瘤细胞排列呈巢状、条带状及小梁状分布，细胞大小较一致，圆形核和细腻的染色质。图2免疫组化：突触素（Syn）阳性。它离我们并不遥远神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。也许你对神经内分泌肿瘤一头雾水，不但没听说过，甚至会错误地认为神经和内分泌得了肿瘤？事实上，苹果前CEO乔布斯和知名演员赫本，也是因患上了这种罕见肿瘤去世的，神经内分泌肿瘤并不遥远。发病率明显上升神经内分泌瘤是罕见病，约占所有恶性肿瘤的2%左右，欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌肿瘤发病率的增加更加迅速。国内外研究数据均提示，NENs的发病率在不断上升。美国流行病学调查结果显示，与其他类型肿瘤相比，NENs发病率上升趋势更为显著，在1973-2012年40年间，发病率增加了6.4倍，达到6.98/10万人年，亚洲人群中发病率约0.11～2.20 /10 万人年。遍布全身神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）从字面上就可以大概知道，这是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的实体肿瘤。由于神经内分泌细胞遍布全身各处，特别是广泛分布于消化系统和呼吸系统，所以可发生在除指甲趾甲、毛发除外的体内任何部位，最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤（约占所有神经内分泌肿瘤的2/3，60%-70%左右），其次是肺支气管神经内分泌肿瘤（约20%-30%左右），另有少数发生在肾上腺、胸腺、甲状腺等部位。根据WHO(世界卫生组织) 整体命名方案，所有来自于神经内分泌细胞和组织发生的肿瘤，都命名为神经内分泌肿瘤。而神经内分泌肿瘤中99%都是恶性，可能发生的区域几乎涵盖了所有的器官。从神经系统里面的垂体、内分泌器官的甲状腺、甲状旁腺到胰腺中的胰岛、消化道中的内分泌细胞等都被纳入进神经内分泌肿瘤的概念中。这些神经内分泌肿瘤只有当恶性程度非常高、分化非常差的时候才命名为“神经内分泌癌”。而分化较好的一部分，仍然以“神经内分泌肿瘤”来命名。这一部分分化较好的瘤又会根据增殖的情况来分级，分成G1、G2甚至G3。但它们仍然还是属于恶性肿瘤的范畴。临床表现多样由于肽能神经元和神经内分泌细胞可合成、分泌、储存多种生物活性胺、小分子多肽或激素等，所以产生各种千奇百怪的多样化的症状表现，常不典型。患者主要表现为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状。症状轻时无明显症状，重时可出现代谢紊乱，甚至危及生命。（一）典型症状神经内分泌肿瘤的典型症状可分为压迫症状、神经内分泌症状和转移引起症状三大类。1、压迫症状（1）局部肿块：肿瘤生长较大可在原发灶或转移灶触及肿块。（2）非特异性消化道症状（消化道肿瘤）：腹痛、恶心、呕吐、黄疽、肠梗阻、消化道出血等。（3）非特异性呼吸系统症状（呼吸道肿瘤）：咳嗽、咳痰、吞咽困难（压迫食道）气促、呼吸困难（压迫支气管）等。（4）非特异性泌尿道症状：排尿困难、无痛性肉眼尿血等。（5）垂体压迫症状：表现为头痛、视物模糊、视野缺损、失明等。2、神经内分泌症状（1）卓-艾综合征（2）惠普尔（Wipple）三联征（3）库欣综合征（4）肌无力综合征（5）抗利尿激素分泌异常综合征（6）醛固酮增多症3、转移症状（1）脑转移：头晕头痛、呕心呕吐、癫痫、肢体运动障碍等。（2）肝转移：黄疸、腹水、全身瘀点、瘀斑等。（3）肺转移：咳嗽、咳痰、气促、呼吸困难等。（4）骨转移：骨转移部位疼痛、病理性骨折等。（二）部分类型肿瘤典型症状1、胰高血糖素瘤：游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降等。2、生长抑素瘤：糖尿病和/或低血糖、胆石症、脂肪性腹泻等。3、血管活性肠肽瘤：严重水样腹泻、脱水、低钾血症、胃酸缺乏或胃酸过少。4、Ⅰ型胃神经内分泌瘤：表现为自身免疫性萎缩性胃炎，胃酸缺乏、缺铁性或巨幼红细胞性贫血，胃镜下可见黏膜下多发息肉或黏膜肿物。5、Ⅱ型胃神经内分泌瘤：胃底体黏膜广泛肥厚、水肿、溃疡及糜烂，多发性消化道溃疡。（三）其他症状1、神经系统病变小脑皮质变性、周围神经病（感觉或运动）、肌无力等神经系统病变，肿瘤经治疗后消失或缓解时，其肌无力症状也随之缓解。2、黑棘皮病3、皮肌炎4、骨关节增生5、弥散性血管内凝血6、皮肤色素沉着7、性激素分泌异常8、生长激素分泌异常9、促甲状腺激素分泌异常诊断根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行神经内分泌肿瘤的诊断。完整的诊断内容包括肿瘤部位、分级、分期以及功能状态。胃肠胰是NEN最常发生的部位，约占所有NEN的55%-70%。胃肠胰NEN的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠或组织检查或手术组织病理检查。实验室检查：CgA、肽类激素测定、激发实验定位诊断：CT、MRI、SSRS病理检查：细针穿刺、活组织检查、术后病理诊断按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1、G2、G3。治疗神经内分泌肿瘤的治疗方式多样，包括内镜、外科、内科、核素、介入、化疗、中医、姑息治疗和心理治疗，多学科整合诊疗可以给予患者个体化的治疗方案。选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。参考资料1、毛歆歆，陈杰 2022版WHO神经内分泌肿瘤分类解读 中华病理学杂志, 2024,53(7) : 655-659.2、中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 中国胃肠神经内分泌肿瘤专家共识（2019年版）3、陈旻湖等，消化病学，人民卫生出版社，第一版，2019：930～9434、李洁等，胰腺和胃肠道来源神经内分泌肿瘤分类-2018 ARC/WHO分类框架共识解读，肿瘤综合治疗电子杂志，2018，4（4）：16～205、中国抗癌协会神经内分泌肿瘤整合诊治指南 中国肿瘤临床来源 | 梅斯医学编辑 | 素碧神经系统罕见病交流群↓点击下方“阅读原文”，下载梅斯医学APP吧！

点击“蓝字”关注我们编者按“患糖尿病十多年了，打胰岛素、吃药，血糖还是忽高忽低，并发症也慢慢来了，难道这辈子就被这病‘套牢’了？”别急，减重手术（bariatric surgery）或能带来新转机！近期，卫健委中日友好医院减重外科中心孟化团队发现“remission（缓解）”不再是新诊2型糖尿病（T2DM）治疗的专利。诊断糖尿病10年，已经胰岛素治疗多年的肥胖糖尿病患者减重手术1年后65.6%可实现糖尿病缓解，且缓解患者第一时相胰岛素分泌峰值已经达到空腹水平的5~8倍，提示长期糖尿病患者的β细胞功能仍存在可逆性。肥胖与糖尿病：全球“甜蜜”负担在当今全球范围内，肥胖与T2DM的流行态势日益严峻，已然成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。根据国际糖尿病联盟（IDF）数据，2021年全球有5.36亿成年人患有糖尿病，预计到2045年这一数字将攀升至7.83亿。在我国，糖尿病的患病率也在持续上升，给患者健康、家庭经济以及社会医疗资源均带来沉重负担。减重手术或为糖尿病缓解带来新希望？在长期对抗糖尿病的过程中，对于病程较长的患者而言，传统治疗手段往往难以达到理想效果。在此背景下，减重手术为糖尿病治疗指出了新方向。减重手术通过减轻体重和改善代谢紊乱，已被证实对T2DM具有显著缓解作用，且缓解效果与病程密切相关。随机对照试验表明，对于病程5~10年的T2DM患者，减重手术的缓解效果优于药物治疗。但多认为病程≥10年的T2DM患者因β细胞功能严重受损甚至衰竭，对各类治疗（无论是药物治疗还是手术治疗）的反应较差，常被视为难以实现糖尿病缓解的群体。此前欧洲的研究曾报告了不同病程T2DM患者的缓解率，显示随着糖尿病病程延长而缓解率大幅度降低。针对亚洲人群，尤其是长期T2DM患者的相关研究较为缺乏。年龄、糖尿病病程、术前HbA1c和C肽（CP）水平以及术后体重减轻等因素被认为会影响减重手术后糖尿病缓解的可能性，但哪些因素可以用于预测糖尿病缓解尚不明确。此外，传统观点认为，病程≥10年的T2DM患者，尤其是胰岛素治疗多年者，β细胞功能似乎已达到了不可逆转的阶段。减重手术后第一时相胰岛素分泌是否可以逆转？其变化情况如何？在临床实践中均有待明确。研究探秘：如何寻找糖尿病缓解密码？为了弄清楚减重手术对病程≥10年T2DM患者的影响，中日友好医院减重外科中心孟化教授团队张念荣医师等收集2017年11月至2022年10月在减重外科中心接受减重手术的T2DM患者数据，开展了系统性队列研究。研究对象选择：纳入标准为年龄18~70岁，术前依据美国糖尿病协会（ADA）标准确诊T2DM且病程≥10年，接受腹腔镜袖状胃切除术（LSG）或腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（LRYGB），且术后随访超过1年。排除标准包括合并影响体重的其他内分泌疾病（如库欣综合征）、恶性肿瘤、营养不良相关疾病、病历资料不全以及手术前或随访期间怀孕的患者。数据收集与指标评估：收集患者术前临床特征，如年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、糖尿病病程、降糖药物/胰岛素使用情况、术前HbA1c和血脂水平等。术后随访记录体重、降糖药物使用情况、空腹血糖和HbA1c等指标。体重指数（BMI）计算公式：体重（kg）/身高(m2)。总体体重减轻百分比（%TWL）=（术前体重-术后体重）/术前体重×100%。通过标准75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估术前胰岛素抵抗和β细胞功能，使用稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR），通过计算C肽曲线下总面积和葡萄糖曲线下总面积之比（C-peptide AUC30/Glucose AUC30）评估β细胞功能。糖尿病缓解定义为停用降糖药物至少3个月后HbA1c＜6.5%（48 mmol/mol）。对术后1年糖尿病缓解的患者进行静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT），观察胰岛素第一时相分泌情况。统计分析：使用R软件进行统计分析，正态分布数据以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布数据以中位数（四分位数间距）表示，采用非参数Kruskal-Wallis检验。分类变量以患者例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用多因素Cox回归模型评估HOMA-IR、β细胞功能和%TWL与糖尿病缓解的关系，并调整年龄、性别、腰围、T2DM病程和手术方式等混杂因素。研究结果：减重手术效果超乎想象！1、基线特征与术后随访研究共纳入203例病程≥10年的T2DM患者（平均年龄48.5±8.4岁，女性占60.6%），糖尿病病程为13.0（10.0，15.0）年。其中，73.3%的患者使用二甲双胍，14.5%使用磺脲类药物，11.3%使用GLP-1受体激动剂，59.6%（121/203）使用胰岛素（中位剂量42单位/天，中位使用时间为7.5年）。与术前未接受胰岛素治疗的患者相比，接受胰岛素治疗的患者年龄更大，体重、BMI、臀围、2小时和3小时负荷后血糖水平（BG2h和BG3h）以及所有5个时间点（空腹、0.5小时、1小时、2小时和3小时）的CP水平均较低（所有P值<0.05）。共有83.7%的患者接受LRYGB手术，其余患者接受LSG手术。整个队列的中位术后随访时间为2年（范围1~4年）。术后1年、2年和3年的体重下降（%TWL）分别为22.5±7.1%、22.0±8.1%和22.7±7.8%，术前接受或未接受胰岛素治疗的患者之间无显著差异。2、糖尿病缓解率与药物停用术后1年、2年和3年的糖尿病缓解率分别为65.6%、53.8%和41.9%，年均下降约10%。术后1年、2年和3年停用降糖药物的患者比例分别为74.3%、65.2%和53.5%，同样年均下降约10%。胰岛素（Insulin）停药率在术后1年、2年和3年分别为91.6%、89.7%和86.7%（图1）。图1.  长期T2DM患者减重手术后1年、2年和3年的血糖状态比例和降糖药停药率3、影响糖尿病缓解的因素多变量Cox回归模型显示，β细胞功能（BCF）和%TWL与糖尿病缓解呈显著正相关。术后1年，β细胞功能每增加1ug/mmol与糖尿病缓解显著相关，风险比（HR）为1.20（95%CI：1.03~1.40）；%TWL每增加一个%点，HR为1.04（95%CI：1.01~1.07）（表1）。%TWL分层分析表明，术后1年体重下降最高三分位组（平均减重30.14%）的糖尿病缓解风险是中三分位组（平均减重22.01%）的1.94倍（P=0.042），是最低三分位组（平均减重15.12%）的2.33倍（P=0.011）。显示体重下降为30%组比下降20%的组获益更大。这一结果打破了先前文献报告的体重下降超过20%不会有更多额外获益的结论！表1. BCF、HOMA-IR和%TWL与减重手术后1年糖尿病缓解的相关性随访结束时，较高的BCF和%TWL仍是糖尿病缓解增加的显著预测因素，HR分别为1.29（95%CI：1.10~1.52）和1.05（95%CI：1.01~1.09）。而胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与糖尿病缓解之间无显著关联，无显著预测价值（表2）。表2. BCF、HOMA-IR和%TWL与随访结束时糖尿病缓解的相关性4、糖尿病缓解后的第一时相胰岛素分泌对50例减重手术1年后实现糖尿病缓解的患者进行IVGTT，结果显示，与健康对照相比，患者胰岛素第一时相分泌峰值有不同程度的恢复。年龄和BMI匹配的健康受试者第一时相胰岛素分泌峰值大约是空腹水平的13倍，而术后HbA1c＜5.6%的患者第一时相胰岛素分泌峰值为空腹水平的8倍，HbA1c在5.6%~6.5%的患者则约为5倍。显示这一时相的胰岛素分泌在很大程度上已经得到了重建，既往认为在长期糖尿病人群中这一时相的胰岛素分泌已经消失！图2. 病程≥10年的T2DM患者接受减重手术后第一时相胰岛素水平（平均值±标准误）。红色=正常对照组；绿色=术后HbA1c<5.6%组；蓝色=术后HbA1c 5.6%~6.5%组研究结论：减重手术带来新希望，但仍有挑战本研究表明，1. 病程≥10年的T2DM患者，减重手术仍可实现较高的糖尿病缓解率（1年达65.6%）。但缓解率随术后时间逐年下降（年均10%），提示需要长期随访以维持疗效。2. β细胞功能与%TWL是糖尿病缓解的关键决定因素，术前早期时相胰岛素分泌功能越好和术后体重下降越多获益越大。3. 术后胰岛素第一时相分泌部分恢复，打破了长期T2DM患者“β细胞功能不可逆”的传统认知。尽管未实现完全恢复，但这一发现为患者提供了新的治疗希望。总之，本研究为临床筛选适合手术的长期T2DM患者提供了重要依据，并强调体重管理与β细胞功能保护在糖尿病缓解中的关键作用。目前减重手术治疗T2DM已经逐渐被认可，但仍需深入研究。未来可进一步探索不同病程、不同手术方式对糖尿病缓解的影响；寻找更精准预测糖尿病缓解的指标；研究术后体重长期稳定的方法，以提升糖尿病缓解率和缓解时长。期待减重手术能帮助更多T2DM患者摆脱疾病困扰，过上更健康的生活！专家简介张念荣中日友好医院减重糖尿病健康管理中心主治医师主治医师，医学博士中日友好医院普通外科代谢减重中心主治医师北京中西医结合学会全科医学专业委员会委员中国医药卫生事业发展基金会减重糖尿病健康管理专病医联体专家委员会常委孟化教授中日友好医院减重糖尿病健康管理中心主任主任医师，教授，普外科·代谢减重中心主任、减重糖尿病健康管理中心主任首都医科大学博士生导师、北京体育大学博士生导师、北京协和医学院研究生导师北京医师协会手术技艺研究会常务委员中国医师协会睡眠医学专业委员会肥胖合并OSAHS外科减重学组委员中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员《国际外科学杂志》编委《临床和实验医学杂志》编委，《腹腔镜外科杂志》编委，《中国临床医生》编委等长期从事胃肠道疾病的诊治，擅长腹腔镜下胃肠道疾病的治疗，目前常规开展胃癌腹腔镜根治、食管反流微创手术治疗，以及甲状腺、乳腺疾病的治疗。2011年较先在国内开展腹腔镜下肥胖症及代谢病手术。目前在独立完成糖尿病减重手术近6000例，并率先在中国大陆地区开展单孔腹腔镜减重手术。承担多项课题，发表论文数十篇；荣获2016年(第二届)全国“人民好医生”称号。李光伟教授中日友好医院减重糖尿病健康管理中心内分泌首席专家教授、主任医师中日友好医院国际医疗部主任，内分泌首席专家中国医学科学院阜外医院内分泌学科带头人中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任主要研究领域是糖尿病及其心脑血管疾病控制和预防，其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被誉为世界糖尿病预防研究的里程碑曾任两届中华医学会内分泌学会副主任委员入选国务院突出贡献专家为2015年以来历届“爱思唯尔（Elsevier）”中国高引学者卫生部疾病预防控制专家委员会委员，中华内分泌代谢杂志副主编参考文献：Zhang N, Zhou B, Wang H, et al. Predictors of diabetes remission after bariatric surgery in patients with type 2 diabetes mellitus duration ≥ 10 years: A retrospective cohort study. Diabetes Res Clin Pract. Published online April 8, 2025. doi:10.1016/j.diabres.2025.112164声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

引言肺移植术后雾化治疗的临床意义肺移植是针对终末期肺部疾病患者的重要治疗手段，旨在延长生命并改善生活质量。然而，肺移植术后仍然面临着诸多挑战，包括急性排斥反应、慢性排斥反应以及感染等并发症，这些问题严重影响着患者的长期生存和移植肺的功能维持1。慢性肺同种异体移植功能障碍（CLAD），特别是其中的闭塞性细支气管炎综合征（BOS），是导致移植失败和患者死亡的主要原因之一2。因此，寻找有效预防和治疗这些并发症的方法至关重要。雾化治疗对于肺移植患者的意义雾化治疗作为一种将液体药物转化为细小雾滴，使其能够直接被患者吸入肺部的给药方式，在呼吸系统疾病的管理中占据着独特的地位3。与全身给药方式相比，雾化治疗具有提高局部药物浓度、减少全身暴露和潜在副作用的优势3。鉴于移植肺直接暴露于外部环境的特殊性，雾化治疗在肺移植患者中具有广阔的应用前景，有望在预防和治疗多种术后并发症方面发挥关键作用，从而改善患者的整体预后4。本报告旨在通过系统回顾中英文资料，深入探讨雾化治疗在肺移植患者中的应用、已证实的临床获益以及潜在的风险，以期为临床实践和未来的研究方向提供有价值的参考。肺移植的成功在很大程度上受到术后并发症的影响。雾化治疗通过靶向给药，有可能显著改善患者的治疗效果。移植肺与环境的直接接触使其更容易受到侵害，而雾化治疗恰好能将药物直接输送到这一关键部位。雾化治疗在肺移植术后感染管理中的应用与临床获益肺移植患者由于需要长期接受免疫抑制治疗以防止排斥反应，其免疫系统功能受到抑制，因此成为感染的高风险人群5。常见的感染类型包括细菌性肺炎和真菌感染，这些感染是导致患者发病率和死亡率增加的重要原因。1雾化抗生素在预防和治疗细菌感染中的应用：在肺移植患者中，雾化抗生素已被用于预防和治疗多种细菌感染，尤其针对那些对抗生素具有耐药性的菌株6。妥布霉素和黏菌素是临床实践中常用的雾化抗生素，它们对铜绿假单胞菌等难治性革兰阴性菌感染具有较好的抗菌活性6。此外，一些研究也探索了雾化阿米卡星和阿奇霉素在肺移植患者中的应用7。雾化抗生素的主要优势在于能够直接在肺部达到较高的药物浓度，从而提高局部杀菌效果，同时显著减少药物的全身暴露，降低潜在的肾毒性或耳毒性等全身副作用3。研究显示，雾化妥布霉素可用于预防供体肺部可能携带的感染，并且在肺移植患者入住重症监护室（ICU）期间，雾化抗生素可作为二级预防措施，防止新的感染发生6。雾化黏菌素已被证明可以有效地维持肺移植患者下呼吸道的无菌状态，降低患者的住院率，并可能对患者的长期生存产生积极影响8。然而，值得注意的是，雾化妥布霉素在部分患者中可能发生全身吸收，尤其是在需要机械通气的患者中，这可能导致血清药物浓度升高，并增加发生急性肾损伤的风险6。因此，对于接受雾化抗生素治疗的肺移植患者，特别是危重患者，需要密切监测药物的全身吸收情况和肾功能变化。2雾化抗真菌药物在预防和治疗真菌感染中的应用：真菌感染是肺移植患者面临的另一主要威胁。雾化抗真菌药物，特别是两性霉素B，已广泛应用于肺移植术后的真菌预防和治疗，尤其针对侵袭性真菌感染，如曲霉菌感染9。研究表明，雾化两性霉素B能够直接作用于肺部，最大限度地减少全身吸收和相关的毒性，因此被广泛用于肺移植术后的真菌预防，并且与极低的肺部真菌感染发生率相关10。此外，脂质体两性霉素B与传统的去氧胆酸盐两性霉素B相比，通常具有更好的患者耐受性10。一些研究还发现，延长雾化两性霉素B的疗程（超过3个月）可能比短期或中期的预防性治疗更能有效地预防侵袭性真菌感染，且不良反应的发生率没有显著增加11。除了两性霉素B，也有案例报道使用雾化伏立康唑、米卡芬净、利奈唑胺和万古霉素成功治疗肺移植患者的真菌感染12。特别地，雾化米卡芬净在治疗肺移植受者由念珠菌或微孢子菌引起的气管支气管炎方面显示出良好的安全性和有效性13。虽然雾化抗真菌药物通常具有良好的耐受性，但仍需密切关注患者可能出现的呼吸道症状，如咳嗽和支气管痉挛14。雾化治疗在改善肺移植患者气道分泌物清除方面的作用与临床获益肺移植术后，患者的气道分泌物清除能力常常受到影响15。这主要是因为移植的肺组织失去了原有的神经支配，导致纤毛清除功能减弱，咳嗽反射也可能受到抑制，从而使得气道内的分泌物容易潴留，增加了感染的风险。1雾化黏液溶解剂的应用：为了帮助肺移植患者清除气道内的黏液，临床上会使用雾化黏液溶解剂。常用的雾化黏液溶解剂包括N-乙酰半胱氨酸、高渗盐水和重组人脱氧核糖核酸酶（dornase alfa）16。高渗盐水通过增加气道黏膜表面液体层的容量，改变黏液的流变学特性，加速纤毛的清除功能，并刺激患者咳嗽，从而有助于清除气道内的分泌物15。Dornase alfa是一种重组人脱氧核糖核酸酶，它通过消化炎症细胞释放的细胞外DNA发挥作用，降低痰液的黏稠度，从而促进痰液的排出。在囊性纤维化患者中，dornase alfa已被证明具有长期改善肺功能的积极作用15。然而，一项针对肺移植术后下呼吸道感染患者的研究发现，雾化dornase alfa与雾化等渗盐水相比，在改善肺清除指数（LCI）方面没有显著差异17。目前，关于雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的确切疗效，仍然缺乏充分的来自随机对照试验的证据42。尽管如此，在其他以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病中，如囊性纤维化和支气管扩张症，雾化黏液溶解剂已显示出一定的益处18。雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益。1雾化支气管扩张剂的应用：雾化支气管扩张剂，如沙丁胺醇和异丙托溴铵等短效β受体激动剂和抗胆碱能药物，常被用于缓解肺移植患者的支气管痉挛，改善气流受限19。这些药物通过直接作用于气道平滑肌，能够快速扩张支气管，缓解患者的呼吸困难症状，并改善肺功能指标20。研究表明，在肺移植术后早期使用雾化β2受体激动剂和抗胆碱能药物，可以加速肺部血管外水分的清除，有助于减轻肺水肿21。然而，一项针对脑死亡供体的研究显示，高剂量雾化沙丁胺醇并未能改善供体的氧合状态或增加可用于移植的肺的数量，反而更可能导致供体出现心动过速22。这提示在肺移植的不同阶段和不同人群中，雾化支气管扩张剂的应用可能需要更细致的评估。2雾化皮质类固醇的应用：吸入性皮质类固醇（ICS），如布地奈德和氟替卡松，已被研究用于管理肺移植患者的气道炎症23。一项研究表明，雾化布地奈德可能作为全身免疫抑制剂的辅助治疗，有助于控制肺移植术后患者的气道炎症，特别是淋巴细胞性细支气管炎24。然而，另一项研究发现，雾化氟替卡松丙酸酯在预防肺移植术后常见的慢性并发症——支气管闭塞综合征（BOS）方面效果不佳25。值得注意的是，在早期急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，雾化布地奈德显示出改善氧合和降低气道压力的作用，并能显著降低炎症标志物的水平26。此外，临床医生在使用雾化皮质类固醇时需要警惕潜在的药物相互作用。例如，雾化皮质类固醇可能与伊曲康唑等强效CYP3A4抑制剂发生相互作用，导致全身性皮质类固醇水平升高，从而引起库欣综合征等不良反应27。雾化治疗对肺移植患者肺功能、生活质量和生存率的总体临床获益评估雾化治疗在改善肺移植患者的整体临床结局方面显示出潜在的益处。研究表明，雾化治疗，特别是雾化免疫抑制剂如环孢素，在改善肺移植患者的生存率和无慢性排斥反应生存率方面具有显著的潜力4。一项重要的研究发现，对于出现早期器官排斥迹象的肺移植患者，吸入脂质体环孢素可以显著提高他们的生存几率并改善肺功能4。此外，雾化抗生素如黏菌素已被证明可以改善因囊性纤维化而接受肺移植的患者的长期生存率8。除了对生存率的潜在影响，雾化治疗在改善患者的生活质量方面也可能发挥积极作用28。这可能通过多种机制实现，例如改善患者的呼吸功能，减轻呼吸困难等症状，以及通过预防和治疗感染来减少疾病负担。肺康复计划，通常包括呼吸功能训练等环节，已被广泛认可为促进肺移植患者术后恢复、提高生活质量和改善生存结局的有效措施29。雾化治疗可以作为肺康复计划的一部分，进一步增强其效果。表1：雾化治疗对肺移植患者临床结局的潜在影响总结雾化治疗在肺移植排斥反应管理中的应用肺移植后，患者的免疫系统可能将移植的肺部识别为外来物质并对其发起攻击，导致排斥反应。排斥反应是影响移植肺功能和患者长期生存的主要障碍，包括急性排斥反应和慢性排斥反应，其中慢性排斥反应最常见的是闭塞性细支气管炎综合征（BOS）1。1雾化免疫抑制剂的应用探索：为了直接针对移植肺部的免疫反应，研究人员一直在探索雾化免疫抑制剂在肺移植排斥反应管理中的应用。雾化环孢素：研究表明，通过雾化方式给予环孢素可以直接在肺组织中达到比全身给药更高的药物浓度，从而更有效地预防和治疗排斥反应，同时显著降低全身副作用19。临床试验结果显示，雾化环孢素与传统的全身免疫抑制治疗联合使用，可以显著降低慢性排斥反应的发生率，提高患者的生存率，并且观察到的副作用通常较为轻微，主要包括气道刺激和支气管痉挛19。更进一步的研究表明，雾化脂质体环孢素在改善已经发生BOS的肺移植患者的生存率和肺功能方面也显示出积极的效果4。雾化他克莫司：除了环孢素，研究人员也开始探索其他雾化免疫抑制剂的应用。一项案例报告描述了雾化他克莫司在治疗一名患有BOS的肺移植受者中取得了临床改善，患者的功能能力和氧合状态均有所提高30。初步研究表明，雾化他克莫司在肺移植患者中具有可行性和安全性，并且能够达到可预测的药物浓度31。这为未来进一步研究雾化他克莫司在肺移植排斥反应管理中的作用奠定了基础。雾化治疗在肺移植患者中的潜在风险或副作用尽管雾化治疗在肺移植患者中具有诸多潜在的益处，但也存在一些潜在的风险和副作用需要临床医生和患者关注23。这些风险既包括药物本身可能引起的副作用，也包括雾化设备使用不当可能导致的问题。例如，雾化抗生素如妥布霉素可能引起患者出现耳鸣、发音困难、支气管痉挛和听力损失等不良反应，并且存在导致肾毒性的潜在风险7。雾化黏菌素则可能引起咳嗽、支气管痉挛和咽喉刺激等不适症状7。雾化抗真菌药物，如常用的两性霉素B，可能会导致患者出现呼吸急促、咳嗽、味觉异常和支气管痉挛等副作用7。对于雾化免疫抑制剂，如环孢素，一些患者可能会出现气道刺激和支气管痉挛等反应19。在早期的研究中，使用粉末制剂的雾化环孢素曾报告引起持续性咳嗽和咽喉疼痛等副作用，这提示药物制剂的选择和雾化设备的优化对于减少不良反应至关重要4。此外，雾化治疗的有效性受到多种因素的影响，包括所使用的雾化器的类型、药物的剂量、患者的吸入技术以及患者肺部的病理生理状态等32。如果不规范地使用雾化设备或药物，可能导致药物无法有效地输送到肺部，从而影响治疗效果，甚至可能对患者造成潜在的危害32。因此，对患者进行充分的教育和培训，确保他们掌握正确的雾化吸入技术，对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。爱尔真技术在肺移植术后雾化治疗的应用爱尔真作为全球急重症领域雾化解决方案领导者，通过Aerogen Solo加Aerogen Ultra的组合，能为患者提供高达34%的雾化药物肺部沉积率。同时，爱尔真与其他外部合作伙伴（如两性霉素B及多粘菌素的生产厂家），结合多方产品优势，积极在肺移植术后治疗领域开展合作和探索，已在国内外多家医院开展使用爱尔真产品的治疗及康复管理，为患者提供院内及院外的全流程雾化治疗解决方案。结论与未来展望综上所述，雾化治疗在肺移植患者的术后管理中展现出广泛的应用前景和显著的临床获益。它不仅在预防和治疗感染方面发挥着关键作用，通过雾化抗生素和抗真菌药物直接作用于肺部，提高了局部药物浓度，降低了全身毒性；同时，雾化支气管扩张剂和皮质类固醇在管理气道炎症和支气管痉挛方面也显示出一定的疗效。更重要的是，雾化免疫抑制剂如环孢素的出现，为预防和治疗慢性排斥反应（BOS）带来了新的希望，并可能改善患者的长期生存率和生活质量。虽然雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的作用仍需进一步研究证实，但其在改善气道分泌物清除方面也具有潜在价值。未来的研究方向应侧重于进一步优化雾化药物的种类、剂量、给药方案和递送设备，以提高治疗效果并减少副作用。同时，需要进行更大规模、设计严谨的随机对照试验，以更充分地评估雾化治疗在肺移植患者中的长期临床获益和安全性。此外，探索雾化治疗与其他治疗方法（如肺康复、全身免疫抑制剂调整）的协同作用，有望为肺移植患者提供更全面、更有效的治疗策略，从而实现更好的长期预后。引用文献目录：[1]Life after lung transplant - Pulmonary Fibrosis Foundation, https://www.pulmonaryfibrosis.org/docs/default-source/programs/educational-materials/life-after-lung-transplant/post-transplant-booklet.pdf[2]Lung Transplant - Renovion, https://www.renovion.com/lung-transplant[3]Aerosolized Administration of Drugs: Possible Future Agents and the Role of the RCP, https://respiratory-therapy.com/disorders-diseases/chronic-pulmonary-disorders/asthma/aerosolized-administration-of-drugs-possible-future-agents-and-the-role-of-the-rcp/[4]Inhaled immunosuppressant could improve prognosis of lung transplant patients, https://www.news-medical.net/news/20191113/Inhaled-immunosuppressant-could-improve-prognosis-of-lung-transplant-patients.aspx[5]Bacterial infections in lung transplantation - McCort - Journal of Thoracic Disease, https://jtd.amegroups.org/article/view/51507/html[6]Tobramycin Systemic Absorption in Lung Transplant Recipients Treated With Inhaled Tobramycin: A Cohort Study - Frontiers Publishing Partnerships, https://www.frontierspartnerships.org/journals/transplant-international/articles/10.3389/ti.2024.12579/full[7]Inhaled Antibiotics for Lower Airway Infections - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4028738/[8]Inhaled colistin following lung transplantation in colonised cystic fibrosis patients, https://publications.ersnet.org/content/erj/42/2/542[9]Nebulized Amphotericin B Dosing Regimen for Aspergillus Prevention After Lung Transplant, https://www.ectrx.org/class/pdfPreview.php?year=2021&volume=19&issue=1&supplement=0&spage_number=58&makale_no=0[10]Design of Aerosolized Amphotericin B  Formulations for Prophylaxis Trials among Lung Transplant Recipients - Oxford Academic, https://academic.oup.com/cid/article/39/Supplement_4/S207/321410[11]Efficacy of different durations of  antifungal prophylaxis with nebulized amphotericin B after lung transplantation: a retrospective cohort study, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10636437/[12]New nebulized treatment options for bronchial infection in lung transplant, https://publications.ersnet.org/content/erj/56/suppl64/1940[13]Nebulized Micafungin Treatment for Scopulariopsis/Microascus Tracheobronchitis in Lung Transplant Recipients | Antimicrobial Agents and Chemotherapy - ASM Journals - American Society  for Microbiology, https://journals.asm.org/doi/10.1128/AAC.02174-20[14]Nebulized Amphotericin B Dosing Regimen for Aspergillus Prevention After Lung, Transplant https://www.ectrx.org/detail/current/2021/19/1/0/58/0[15]Investigating the role of nebulised mucolytic therapy during lower respiratory tract infections post lung  transplantation - ClinicalTrials.gov, https://cdn.clinicaltrials.gov/large-docs/70/NCT01952470/Prot_SAP_000.pdf[16]Oral Inhaled Medications-Beyond Bronchodilators - U.S. Pharmacist, https://www.uspharmacist.com/article/oral-inhaled-medications-beyond-bronchodilators[17]Dornase alfa during lower respiratory tract infection post lung transplantation: a randomized controlled trial | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/330315622_Dornase_alfa_during_lower_respiratory_tract_infection_post_lung_transplantation_a_randomized_controlled_trial[18]Timing of dornase alfa inhalation for cystic fibrosis - Dentice, R - 2021 | Cochrane Library,https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD007923.pub6/abstract[19]Helping Lung Transplantees to Successful Outcomes » Aerosolized Cyclosporine,https://secondwindstl.org/who-we-are/articles-by-dr-hacheem/aerosolized-cyclosporine/[20]Critical Care Management of Severe Asthma Exacerbations - MDPI, https://www.mdpi.com/2077-0383/13/3/859[21]Benefit of prophylactic bronchodilator with β2 adrenergic agonist in ischemia-reperfusion-induced lung injury - Tech Science Press, https://www.techscience.com/biocell/v45n5/43077/html[22]A randomized trial of the effects of nebulized albuterol on pulmonary edema in brain-dead organ donors - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24730050/[23]Immunosuppression in lung transplantation - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4133546/[24]Inhaled corticosteroids and the treatment of lymphocytic bronchiolitis following lung transplantation - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11673211/[25]Addition of inhaled corticosteroids to systemic immunosuppression after lung transplantation: a double-blind, placebo-controlled trial - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12085003/[26]Effect of nebulized budesonide on respiratory mechanics and oxygenation in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome: Randomized controlled study - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5292862/[27]Addition of inhaled fluticasone propionate to systemic immunosuppression after lung transplantation: Cushing's      syndrome in patients on itraconazole comedication | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/10657707_Addition_of_inhaled_fluticasone_propionate_to_systemic_immunosuppression_after_lung_transplantation_Cushing's_syndrome_in_patients_on_itraconazole_comedication[28]Lung transplant outcomes: a review of survival, graft function, physiology, health-related quality of life and cost-effectiveness, https://publications.ersnet.org/content/erj/24/4/674[29]The efficacy of pulmonary rehabilitation training program for patients after lung transplantation - Journal of Thoracic Disease, https://jtd.amegroups.org/article/view/82564/html[30]Aerosolized tacrolimus: a case report in a lung transplant recipient - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21094875/[31]Full article: Inhaled immunosuppressants after lung transplantation –real potential to enhance patient outcomes, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17476348.2024.2434152?src=exp-la[32]European Respiratory Society Guidelines on the use of nebulizers, https://publications.ersnet.org/content/erj/18/1/228