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点击蓝字 关注我们 摘要 细菌肿瘤疗法已有近160年的研究历史，尽管多个抗肿瘤合成活菌药物(指经遗传工程改造的活菌)已进入临床试验阶段，但迄今尚无产品获批上市。深入理解这一研发困境的成因是实现该领域临床突破的关键前提。本文系统梳理了合成细菌肿瘤疗法在底盘菌株选择、基因线路设计及给药途径等3个核心环节的研究进展与现存挑战，进而指出当前范式的主要局限在于对合成细菌体内行为的定量观测与解析能力不足，从而制约了对其动态功能的精准设计与有效调控。结合近期针对工程化沙门氏菌(一种代表性底盘菌)体内抗肿瘤免疫机制的定量研究，本文提出以定量合成生物学为核心的实体瘤治疗研究新范式：即运用多层次定量工具系统表征合成细菌与肿瘤微环境及宿主免疫系统之间的互作动态，借助数理建模将观测数据转化为具备预测能力的机制性认识，并以此指导下一代合成细菌的理性设计，形成“构建-测量-建模-设计”的迭代闭环，推动合成细菌肿瘤疗法从经验性试错向可预测的理性工程范式转变。 【关键词】定量合成生物学; 合成细菌肿瘤疗法; 活菌治疗药剂 本文刊载于《集成技术》2026年第4期 张祥1, 董宇轩1, 卢伟琪1, 王舒1, 臧中盛1, 王晓佩1, 李扬2, 陈茜2, 周晓语3, 罗楠1, 刘陈立1,4 1. 中国科学院深圳先进技术研究院 2. 深圳市生葆生物科技有限公司 3. 澳门科技大学中医药学院 4. 中国科学院大学 引用格式： 张祥, 董宇轩, 卢伟琪, 等. 定量合成生物学视角下的细菌肿瘤疗法 [J]. 集成技术, 2026, 15(4): 2-16. Zhang X, Dong YX, Lu WQ, et al. Bacterial cancer therapy in the light of quantitative synthetic biology [J]. Journal of Integration Technology, 2026, 15(4): 2-16. （扫描下方二维码查看原文） 全文 1 引　言 1866年，德国外科医生Wilhelm Busch报告了1例肉瘤患者接受丹毒链球菌(即丹毒病原体，属A组β溶血性链球菌)接种后，肿瘤显著缩小的临床观察。这一发现在1882年被Friedrich Fehleisen重复验证，并启发了美国医生William Coley，其自1891年起系统性地开展了细菌制剂治疗肿瘤的尝试[1]。这些工作被认为是细菌肿瘤疗法(bacterial cancer therapy)的起源，至今已有约160年。 近年来，随着合成生物学的快速发展，利用细菌治疗肿瘤的理念再度受到广泛关注。在PubMed中检索“bacterial cancer therapy”，近10年间相关文献已逾万篇；仅针对“基因工程细菌肿瘤治疗”这一细分方向，近10年间发表的研究论文即超过400篇[2]。围绕细菌肿瘤疗法的临床转化，近年来产业界不断蓄力，并持续吸引资本和大型制药企业的关注与投入：Synlogic作为该领域的早期上市先驱，基于大肠杆菌Nissle 1917开发了靶向干扰素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)通路的SYNB1891[3]，并进行了最早的临床试验。随后，GenCirq、BioMed Valley Discoveries、Ernest Pharmaceuticals和Prokarium等初创公司纷纷涌现，基于多元化的底盘菌株和递送策略推进各自的临床前或临床研究。其中，T3 Pharmaceuticals基于Ⅲ型分泌系统开发了细菌蛋白递送平台[4]，于2023年被Boehringer Ingelheim以约5亿美元的总对价收购，极大地提振了全球活菌药物赛道的信心。国内的广州华津医药科技有限公司、深圳瀛晟生物医药有限公司和上海缮维特生物技术有限公司等本土企业也已相继获得了临床试验批件，正式开启了抗肿瘤活体生物药在中国的临床验证进程。 然而，临床转化的现实与基础研究的热度形成了鲜明反差。迄今为止，唯一获批上市的抗肿瘤活菌制剂仍是用于膀胱癌治疗的天然减毒卡介苗[5]，尚无任何经基因工程改造的合成活菌药物获得上市许可。多个进入临床试验的代表性菌株从不同侧面暴露了转化中的关键障碍：在定植能力的种属差异方面，首个进入人体试验的减毒沙门氏菌株 VNP20009 在小鼠模型中虽表现出显著的肿瘤定植与抑瘤效果[6]，但其Ⅰ期临床试验(25例转移性肿瘤患者)显示，仅在高剂量下观察到极微量肿瘤定植，且未产生任何客观抗肿瘤效应[7]；在疗效不足方面，Clostridium novyi-NT (诺维氏梭菌 NT 株)的Ⅰ期试验纳入24例难治性实体瘤患者，虽部分患者注射部位出现局部肿瘤溶解反应，但总体疗效有限[8]；在安全性问题方面，减毒李斯特菌 ADXS11-001 在口咽癌Ⅰ期试验中因严重的系统性李斯特菌感染不良反应而提前终止[9]；在机制验证与疗效脱节方面，Synlogic 的 SYNB1891 虽在Ⅰ期试验中确认了瘤内 STING 通路激活，但可评估患者中仅约1/3达到病情稳定，未观察到客观缓解[10]。 上述案例表明，在动物模型中验证有效的菌剂进入人体临床试验后，普遍未能在人体中重现其临床前效果。这一现象横跨不同的底盘菌株(沙门氏菌、梭菌、李斯特菌和大肠杆菌等)、不同的治疗策略(免疫激活和毒素表达等)及不同的给药方式(静脉注射和瘤内注射等)，提示这并非某一具体方案的偶然失败，而是当前研究范式面临的系统性困境。与之形成对照的是，在同一时期，免疫检查点抗体和 CAR-T 细胞疗法等其他新兴肿瘤治疗策略已相继完成概念验证，并成功走向临床应用。 一个拥有近160年历史，且近年来持续获得学术界与产业界广泛关注的领域，为何至今仍未能诞生一款获批的抗肿瘤合成活菌药物？本文正是围绕这一问题展开。本文认为，关键障碍并非主要源于工程改造能力的不足，而在于严重缺乏对合成细菌在体内与免疫系统及肿瘤微环境之间动态互作的定量认知。为此，本文首先简要回顾合成细菌肿瘤疗法的研究现状，继而深入剖析当前设计范式的内在局限，最后提出以定量合成生物学为核心的新研究范式，以期为该领域从经验性试错迈向可预测的理性设计提供参考。 2 领域现状 合成细菌肿瘤疗法的开发通常遵循选择底盘菌株、设计基因线路以赋予其抗肿瘤功能和优化给药方式使其到达肿瘤部位等3个环节。 2.1 底盘菌株选择 目前用于合成细菌肿瘤疗法的底盘菌株大致可分为3类。 (1)减毒致病菌，天然具备较强的肿瘤靶向定植能力与免疫激活能力[11-12]，但其固有致病性带来了显著的安全性风险，需要通过毒力基因敲除和营养缺陷型改造等系统减毒策略加以控制。减毒鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhimurium)是合成细菌肿瘤疗法中研究最为广泛的底盘菌株，其核心优势在于遗传操作工具成熟、肿瘤定植能力强和免疫激活效果显著[13-14]。目前已有多个变体(VNP20009、ΔppGpp、A1-R和SL7207等)在临床前模型中得到验证[15]。减毒诺维梭菌(Clostridium novyi-NT)[16]作为严格厌氧的产芽孢菌，可特异性地在肿瘤缺氧区域萌发和增殖，引发精确的肿瘤局部溶解[8, 17]。减毒单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)凭借其天然的胞内感染能力，可主动感染抗原呈递细胞，并高效呈递肿瘤抗原，被用于构建细菌载体肿瘤疫苗[18-19]。目前，基于致病菌底盘的临床产品普遍面临炎症相关不良反应，例如，C. novyi-NT在Ⅰ期临床试验中引发了显著的局部炎症反应[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)，基于李斯特菌开发的CRS-207同样面临较高的炎症风险[21](国际临床试验注册号为NCT05014776)。 (2)人体共生菌，免疫原性低，致病风险小，具有临床转化方面的天然优势。大肠杆菌Nissle 1917兼具成熟的遗传操作体系和超过百年的临床安全使用记录，已被工程化用于递送免疫检查点阻断纳米抗体[22]、靶向STING通路[3]及结直肠癌的检测与治疗[23-24]等。双歧杆菌与乳酸菌等肠道菌也已作为候选底盘被初步探索[25-27]。 (3)肿瘤驻留菌[28-29]，因为天然适配肿瘤微环境的特性而成为新兴的候选底盘。不同肿瘤类型拥有各自的优势驻留菌种[30]，有望实现针对不同肿瘤类型的个性化底盘匹配。近期研究表明，长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)可定植胰腺导管腺癌，并通过异源吞噬(xenophagy)驱动抗肿瘤免疫[31]。但目前将肿瘤驻留菌直接开发为抗癌治疗菌株的研究尚处于起步阶段。 当前底盘菌的选择高度集中于少数成熟菌株，选择依据主要基于经验性的评估与遗传操作的便利性，而不同菌株在人体中的分布、免疫原性和安全窗口的定量比较数据仍较为有限。同时，多数数据来自动物模型，而细菌在动物模型与人体中的定植行为可能存在显著差异。例如，VNP20009在小鼠中高效定植肿瘤，但在人体Ⅰ期试验中几乎未检测到肿瘤内细菌[7]。这背后的深层原因在于不同物种的免疫系统对细菌的识别与清除动力学存在差异，人体往往因既往感染而对特定菌属预存免疫记忆，从而促使合成细菌在体内被更快速地清除。因此，现有底盘在临床中的实际表现需要进一步评估。 2.2 基因线路设计 基因线路设计是赋予合成细菌抗肿瘤功能的核心环节。当前的设计主要围绕疗效增强、肿瘤靶向性和安全性3类功能模块展开。 (1)疗效增强模块可大致归纳为直接杀伤、药物递送、免疫调控和协同治疗4个方向。 在直接杀伤方面，细菌可通过分泌成孔蛋白与裂膜活性物质[32](如细胞溶酶A[33-34]和溶血素E[35-36]等)破坏肿瘤细胞膜完整性，或通过胞内作用毒素(如免疫毒素TGFα-PE38[37]和白喉毒素A链[38]等)干扰蛋白质合成等关键生命活动杀伤肿瘤细胞。这些毒素的表达通常需要与靶向性启动子或可控释放机制相偶联，以避免对正常组织的非特异性损伤。 在药物递送方面，细菌可作为活体载体，利用其表面多糖、蛋白质和脂质等大分子提供的化学位点[39]装载蛋白质[40-41]和核酸[42-43]等抗肿瘤分子，也可借助分泌系统将效应蛋白直接注入癌细胞质[4, 44]。在产业端，T3 Pharmaceuticals (现属Boehringer Ingelheim)基于Ⅲ型分泌系统开发了可编程蛋白递送平台T3P-Y058-739 (国际临床试验注册号为NCT05120596)；广州华津医药科技有限公司开发的SGN1则利用减毒沙门氏菌表达甲硫氨酸酶，以干预肿瘤内代谢(中国临床试验注册号为CTR20233735/CTR20233642)。 免疫调控是近年来研究最为活跃的领域，也是产业界布局最为密集的策略方向。一方面，在免疫系统的正向激活方面，合成细菌可向免疫系统提供刺激信号或识别靶标，主动激活和增强抗肿瘤免疫应答[45]。例如，合成细菌可在肿瘤原位表达多种细胞因子(如IFN-γ[46-47]、IL-2[48]和IL-18[49]等)、共刺激分子[50]和趋化因子[51]，可通过表达异源鞭毛蛋白激活免疫细胞[52]，还可作为高效的肿瘤抗原递送平台[53-54]。例如：Synlogic开发的SYNB1891递送STING激动剂，以激活先天免疫[10](国际临床试验注册号为NCT04167137)；Aduro Biotech开发的CRS-207递送肿瘤抗原，以激活T细胞应答(国际临床试验注册号为NCT05014776)；Advaxis开发的ADXS-503递送多抗原肿瘤疫苗(国际临床试验注册号为NCT03847519)。另一方面，细菌还可通过移除或逆转肿瘤微环境中的免疫抑制因素，解除对免疫系统的负向调控，恢复其抗肿瘤的功能。例如，合成细菌可通过局部递送PD-1/PD-L1 siRNA[55-57]或纳米抗体[58-59]和阻断CTLA-4[60]及CD47/SIRP-α[61-62]，逆转肿瘤微环境中的免疫逃逸。部分研究还实现了PD-L1与CTLA-4的双重阻断[24, 60]，或将其与细菌疗法及传统免疫检查点阻断抗体联合使用[63-64]。此外，合成细菌可通过代谢重编程改变肿瘤微环境的代谢物组成(如代谢乳酸，以逆转肿瘤微环境的pH降低[65])，间接解除代谢途径介导的免疫抑制。 在协同治疗方面，合成细菌与化疗[66-69]、光热疗法[70-72]和CAR-T细胞治疗[73]等其他模式的联合应用已被初步探索，可通过基因线路改造赋予细菌特定的协同功能。例如，在肿瘤中原位表达合成靶点，以引导CAR-T细胞识别肿瘤组织[73]，从而将拥有肿瘤靶向定植能力的细菌转化为其他治疗模式的增效平台。 (2)肿瘤靶向性模块旨在使合成细菌仅在肿瘤组织中存活、增殖或表达治疗功能，从而提高特异性并降低脱靶风险。当前的靶向性改造策略主要从两个层面展开。 一是利用肿瘤微环境与正常组织在理化性质上的差异(低氧、低pH和特异性代谢物富集等[74-76])，构建环境响应型基因线路，使细菌仅在肿瘤微环境中生长或表达相应功能。例如，将存活必需基因asd置于低氧响应启动子Phypo控制下，可使细菌仅在缺氧的肿瘤组织中存活并增殖，在正常含氧组织中被迅速清除[77]；将治疗载荷(如溶血素E)置于低氧启动子调控下，以实现条件性表达[35]。低pH诱导启动子[78]与低pH插入肽[79]则利用肿瘤Warburg效应导致的酸性微环境作为靶向信号。肿瘤特征性代谢物(如乳酸)也可作为靶向信号，如高乳酸代谢型菌株沼泽红假单胞菌 LAB-1 (Rhodopseudomonas palustris LAB-1)可选择性定植于乳酸富集的肿瘤区域[65]。 二是通过表面工程化实现细胞级的主动靶向，即在细菌表面展示整合素结合肽RGD[80]等靶向配体，使细菌主动识别并结合肿瘤细胞表面过表达的受体。目前，靶向性改造在产业端的应用尚十分有限，已进入临床阶段的产品肿瘤靶向性主要依赖菌株本身的天然特性，如C. novyi-NT在缺氧区域的选择性定植[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)。 (3)安全性模块的核心目标是在保留抗肿瘤能力的同时充分降低细菌毒力，实现可控的体内行为。当前的策略主要包括3类。 第1类是删除毒力基因。删除msbB基因[81]和干预PhoP/PhoQ调控系统[82]可有效降低沙门氏菌的毒力，删除Ⅲ型分泌系统毒素效应蛋白的ExoS和ExoT基因大幅降低了铜绿假单胞菌的毒力[83]。多种菌株(如A1-R、ΔppGpp、SL7207和SF200等)已通过不同的基因突变组合，在临床前模型中展现出较好的安全性[84]。已进入临床的产品也基本上依赖于这一最基础的方法，如VNP20009[7](国际临床试验注册号为NCT00004216)和C. novyi-NT[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)等。 第2类是引入营养缺陷型菌株。通过突变关键代谢基因(如参与芳香族氨基酸合成的aroA基因和参与丙氨酸合成的dal/dat基因[85]等)，使细菌丧失自主合成特定营养物质的能力，从而依赖肿瘤微环境中富集的代谢物生存。 第3类是构建可控自杀回路。代表性范例是群体感应驱动的同步裂解回路：细菌在肿瘤部位增殖过程中合成群体感应分子AHL，当AHL浓度达到阈值时触发裂解蛋白表达，群体同步裂解并释放治疗分子，少量存活细菌重新启动增殖周期，同时解决载荷释放和细菌清除两个问题[86]。此外，将细菌包裹在红细胞膜中[87]等生物仿生策略也可辅助提升合成细菌的体内安全性和降低免疫原性。 然而，上述设计体系面临着几个重要问题。 首先，功能模块之间可能存在非预期的互作与冲突。模块化设计的隐含前提是各模块可以独立优化再组合，但在生物系统中，不同模块在分子层面可能深度耦合。一个典型的表现是疗效与安全性之间的矛盾：减毒改造旨在提升安全性，但某些毒力相关分子同时也是激活宿主抗肿瘤免疫所必需的，过度减毒可能在消除致病性的同时削弱了细菌赖以发挥治疗作用的免疫激活能力。 其次，绝大多数基因线路的功能验证仅限于体外实验和动物模型，而这两个层面的评估数据向临床应用的外推存在很大的不确定性。常用的细胞系来源的异种移植小鼠肿瘤模型，与人体原位肿瘤在空间尺寸、微血管构筑、免疫微环境和组织异质性等方面均存在显著差异，尤其是这类模型往往依赖于免疫缺陷宿主，难以真实反映健全免疫系统下的活菌药物作用。因此，合成细菌在这些简化动物模型中的表现未必能反映其在人体中的真实行为。 最后，多模块整合面临工程复杂性的瓶颈。多基因线路在同一底盘中共表达可能带来代谢负担、线路间交叉干扰和体内增殖的遗传不稳定性等问题，而该领域对多模块整合后的体内长期性能尚缺乏充分的评估。因此，现有研究大多聚焦于单一功能模块的改造，已进入临床的产品大多仅搭载单一疗效模块并配合基础减毒策略，真正实现多模块协同整合的工作极为有限。 2.3 给药方式的优化 给药方式的选择直接影响合成细菌的体内分布、肿瘤定植效率和安全性，同时也反向约束底盘菌的选择和基因线路的设计。目前已发展出静脉注射、瘤内注射、口服给药、腔内给药和皮下给药等多种给药方式[88]。 静脉注射借助血液循环实现合成细菌的全身分布，理论上可同时靶向原发灶与远端转移灶，尤其适用于肝和肺等深部实体瘤。例如，静脉注射红细胞膜包裹的李斯特菌可诱导肿瘤细胞焦亡，并逆转免疫抑制性肿瘤微环境[89]。静脉注射也是目前临床产品中采用最广泛的给药方式，Aduro Biotech的CRS-207[90](国际临床试验注册号为NCT05014776)、Advaxis的ADXS-503 (国际临床试验注册号为NCT03847519)和Actym Therapeutics的ACTM-838[91](国际临床试验注册号为NCT06336148)等均采用静脉给药。然而，静脉给药面临两大挑战：一是细菌易被单核-吞噬细胞系统快速清除，导致肿瘤部位定植效率降低；二是即使经过减毒处理，部分合成细菌在血液中扩散后仍能引发全身不良反应。VNP20009的临床试验直接证实了这一困境：在最大耐受剂量下，仅1例患者的肿瘤中检测到细菌定植，同时有部分患者出现发热与持续性菌血症[7]。 瘤内注射将细菌直接递送至肿瘤部位，可绕过血液循环中的免疫清除，大幅提升局部定植效率，并降低全身不良反应的风险，是浅表实体瘤治疗中应用最广泛的给药方式。C. novyi-NT[20](国际临床试验注册号为NCT01924689)和SYNB1891[10](国际临床试验注册号为NCT04167137)的Ⅰ期临床试验均采用瘤内注射。瘤内注射的主要局限性在于：对深部实体瘤的注射操作难度大，且不适合反复给药；合成细菌跨瘤体扩散能力有限，导致细菌分布不均，对于体积较大且存在微转移或多病灶的实体瘤，治疗效果受限[92]。 口服给药操作简便，患者依从性高，尤其适用于胃肠道肿瘤的局部治疗和需要长期重复给药的方案。代表性应用包括口服工程化沙门氏菌递送肿瘤抗原[93]和口服大肠杆菌Nissle 1917与TGF-β受体抑制剂的联合治疗[94]。主要瓶颈在于胃酸对细菌的灭活和肠道上皮屏障对药物分子的阻隔导致生物利用度较低[88]。 目前活菌疗法的给药方式仅在有限的常规途径中进行选择。而当前对这些给药方式下药物吸收与代谢规律的认知仍相对有限。针对具备自主增殖、趋向和代谢特征的活菌药物在人体内的组织分布动力学、定植消长规律及其与免疫环境的动态互作，目前仍缺乏系统性的横向定量数据支撑。 3 当前设计范式的重要局限 模块化设计框架是合成细菌肿瘤疗法取得当前进展的基础，它使研究者能够系统性地拆解复杂的治疗功能，并逐一实现，积累了丰富的底盘菌株和功能模块库。然而，这一设计框架隐含一个基本假设：如果每个功能模块在体外或简单模型中按预期工作，那么将它们组合于同一菌株中，该菌株进入体内后也将按照设计意图执行其功能。这一假设对于小分子药物或抗体等“无生命”药物可能近似成立，因为这些分子进入体内后不会自我复制，不会改变自身状态，也不会与宿主环境发生双向互作，其药代动力学通常可以用相对确定的参数来描述和预测。 然而，活体细菌制剂具有独特的生物自主性与外源活体异物属性。不同于CAR-T细胞等自体活细胞疗法，细菌作为非宿主源性异物，面临截然不同的复杂博弈环境。进入体内后，细菌首先主动感知并响应复杂的组织微环境，通过调控自身的基因表达启动相应的生存或定植程序；与此同时，宿主免疫系统会迅速将其识别为“异己”，并启动系统性的免疫清除，免疫选择压力会迫使细菌不断调整生存状态，对其在体内的消长规律施加持续影响。此外，细菌固有的免疫原性成分和代谢产物也会主动重塑肿瘤微环境。换言之，合成细菌在体内的行为并非其各功能模块体外性能的简单叠加，而是细菌、免疫系统与肿瘤微环境三者复杂互作的涌现结果。 近期研究为这种涌现性提供了直观的例证。Chang等[77]基于减毒鼠伤寒沙门氏菌构建了合成细菌DB1，其核心设计仅包含2个功能模块：将存活必需基因asd置于低氧响应启动子控制下，以实现条件性生长；表达李斯特菌溶血素，以增强组织穿透能力。这一设计中并未整合任何免疫激活模块，然而，DB1在膀胱癌、黑色素瘤和原位结肠癌等多种小鼠模型中均展现出显著的肿瘤抑制效果，且能诱导抗原特异性免疫记忆，防止肿瘤复发与转移[77]。深入的机制研究揭示，DB1的抗肿瘤效果依赖于一条此前未知的免疫学通路：细菌刺激瘤内巨噬细胞分泌IL-10，而IL-10通过作用于肿瘤微环境中的IL-10受体高表达CD8＋ T细胞，激活其杀伤功能[77]。这一治疗机制不是设计出来的，而是细菌与肿瘤微环境互作的涌现结果。 这一系统的复杂性还根植于人们对其每个组分认识的不足。首先，现有的细菌生理学知识主要来源于摇瓶培养等封闭和均质系统中的稳态生长阶段，而合成细菌进入体内后面临的是一个开放、异质且持续变化的环境。人们对细菌在这类复杂环境下的生理状态和基因表达模式的认知有限。其次，对宿主和肿瘤微环境的理解更是缺乏理性预测的依据。这种不足核心体现在实体瘤极其显著的异质性上：不同类型肿瘤具有独特的病理特征，且在免疫“冷”与“热”的状态上存在显著分型差异。这种空间异质性、动态演变规律和个体间截然不同的微环境特征导致合成细菌在不同肿瘤内部遭遇的免疫压力和代谢网络完全不同，至今尚未被系统阐明。 因此，在缺乏对活菌体内行为及其与宿主环境网络互作机制理解的情况下，再精巧的模块化设计也可能在进入体内后失效。典型案例是减毒沙门氏菌VNP20009的临床失败：VNP20009通过敲除msbB和purI基因减毒，在临床前模型中显著抑制了多种肿瘤的生长，然而在Ⅰ期临床试验纳入的25例转移性肿瘤患者中，无一例出现肿瘤消退[7]。Chang等[77]的研究为这一失败提供了可能的机制解释：DB1的疗效依赖于经TLR4激活巨噬细胞产生的IL-10，而msbB所修饰的脂质A正是TLR4的配体，VNP20009的msbB敲除可能通过干扰这一免疫激活通路而导致疗效丧失。 即使有显著疗效的设计，也可能并非按照预想的方式发挥作用。当工程化表达某种细胞因子的合成细菌在动物模型中展现出抗肿瘤效果时，该效果究竟来自所设计的有效载荷，还是来自细菌与肿瘤微环境互作所触发的未预见的免疫学事件？在机制解析尚不充分的情况下，这2种可能有时难以区分。靶向性模块的设计面临类似盲区。早期研究中，趋化性主动运动被认为是细菌肿瘤靶向的重要机制之一，并据此发展了增强鞭毛运动性和表达趋化受体等改造策略。然而，Chang等[77]发现，DB1敲除鞭毛基因后仍能选择性富集于肿瘤，表明该菌的肿瘤靶向并非依赖主动运动。 上述问题可归结为两方面原因。 (1)定量观测不足。合成细菌在体内的时空分布动态和免疫细胞的组成变化与空间分布等关键过程，目前还缺乏系统性的高分辨率表征。多数研究的主要指标集中于肿瘤体积和生存曲线，对细菌、免疫与肿瘤的多维度动态表征仍相对有限，难以揭示三者相互作用的动态全貌。 (2)定量解析不足。即使获得了丰富的观测数据，若缺乏多维度的定量分析框架，也难以从复杂的动态数据中提取具有预测力的核心变量与底层规律，因而难以预判模块间的耦合行为，并难以将动物模型体内的定量观测外推至人体，也难以解释患者间的疗效差异，无法为基因线路的理性设计提供数理依据。 定量观测与定量解析的双重缺乏导致活体细菌疗法的开发长期处于“经验试错”的黑箱状态：设计显效时，因缺乏对其底层机制的理解而难以评估其人体转化的可行性；设计失效时，又因缺乏多维度的动态数据支持而无法精准定位线路故障原因。这种困境同时也指出了解决问题的方向：发展定量的观测工具与解析框架，将合成细菌在体内的复杂博弈转变为可测量和可预测的数理规律，为下一代合成细菌的理性设计与工程化迭代奠定基础。 4 基于定量合成生物学的细菌肿瘤疗法 合成生物学的传统开发范式通常被概括为“设计-构建-测试-学习”闭环。然而，在合成细菌肿瘤疗法的实践中，这一闭环往往是断裂的：设计往往更多依赖已有经验，而非定量预测；功能测试也常以疗效表型为主要评价标准，对体内作用机制的深入解析相对有限，导致学习环节往往薄弱，研究者难以从实验结果中提取可指导下一轮设计的定量规律(图1)。理性设计能力滞后于构建能力，而理性设计的本质是基于定量预测的设计[95]。 图1 基于定量合成生物学的合成细菌肿瘤疗法研究范式 Figure 1 Research paradigm for synthetic bacterial tumor therapy based on quantitative synthetic biology Chang等[77]展示了一种完整闭环的研究范式。在构建获得具有广谱抗瘤疗效的合成细菌DB1后，研究者并未止步于“在小鼠中有效”的结论，而是综合运用单细胞RNA测序、流式细胞术、空间免疫荧光成像、细胞因子谱分析和染色质免疫沉淀等多层次定量工具，系统表征了合成细菌在体内的行为与影响。这些观测揭示了一系列非预期的发现：DB1刺激巨噬细胞分泌IL-10；早在DB1处理之前，瘤内多类免疫细胞的IL-10受体表达就已远高于正常组织；IL-10通过STAT3正反馈环路维持IL-10R的高表达。然而，瘤内基础IL-10浓度远低于体外测得的诱导阈值，按常规理解不足以维持这一状态。为了解释这一现象，研究者建立了数学模型，预测并验证了该系统存在“迟滞效应”：肿瘤发生过程中瞬时升高的IL-10可将免疫细胞推入IL-10Rhi状态，正反馈使该状态在IL-10回落后仍长期维持，而正常组织中的同类细胞因未经历足够的IL-10暴露而保持IL-10Rlo状态[77]。DB1定植肿瘤后刺激IL-10Rhi巨噬细胞分泌IL-10，同时激活IL-10Rhi CD8＋ T细胞杀伤肿瘤和抑制IL-10Rhi中性粒细胞迁移，以保护细菌免于吞噬，三重功能均通过“迟滞效应”这一机制实现[77]。 这一原理的发现不仅解释了DB1为什么有效，更直接指出了下一轮理性设计的方向。例如，不同人体肿瘤类型中，IL-10Rhi CD8＋ T细胞的丰度存在显著差异。若在设计阶段根据这一定量指标提前预测不同肿瘤类型对IL-10的敏感性，则可避免高成本的临床失败。又如，基于IL-10动态的数学模型可以定量预测合成细菌表达IL-10的最优剂量和时序：表达量过低可能不足以有效激活瘤内T细胞，而过高则可能在正常组织中抑制中性粒细胞对细菌的清除能力，带来安全性隐患。再如，基于中性粒细胞迁移抑制模型，可以预测不同给药剂量下细菌在瘤内的空间分布模式。这些设计策略不是来自经验，而是来自对机制的定量理解，因此具有更强的可预测性和可优化空间。 由合成系统出发，利用定量工具系统表征合成细菌在体内的功能与行为，尤其关注非预期的现象；在此基础上建立数理模型并利用合成系统验证，阐明功能产生的原理；再基于原理设计下一代合成系统，进入新一轮迭代(图1)。这种“构建-理解-再构建”的闭环正是定量合成生物学的核心研究范式[95]。要在合成细菌肿瘤疗法中真正形成这一研究闭环，需针对前文诊断的两点不足，重点发展两方面能力。 (1)定量观测：集成“合成细菌-实体瘤-宿主免疫”的多维定量观测体系。Chang等[77]发现合成细菌DB1的抗肿瘤免疫机制得益于多种定量检测手段的综合运用。这表明合成细菌的体内评价需要拓展至多层次和高时空分辨率的系统性表征。例如，通过活体成像实时追踪细菌在活体内的动态行为；通过单细胞组学解析细菌干预前后肿瘤微环境中肿瘤细胞及免疫细胞的转录谱演变和亚群动态变化；通过空间多组学技术检测细菌、免疫细胞和肿瘤细胞在组织中的空间分布与共定位关系。合成细菌在不同肿瘤模型、不同宿主年龄或生理状态和不同给药时间窗口中的表现存在显著差异，这种差异本身就蕴含着丰富的机制信息。系统性采集不同条件下和治疗阶段的数据，将有助于揭示细菌体内行为的关键决定因素。科学研究不仅要检测设计意图内的指标，更要捕捉全局性变化，由此发现的非预期现象往往比预设指标的验证结果提供更有价值的信息，有望真正阐明合成细菌在体内的核心工作机制。此外，通过在动物模型中系统性关联合成细菌的体内定量数据与治疗效果，有助于筛选出具有临床转化价值的候选药效学标志物。 (2)定量建模：发展三方互作定量模型，以指导理性设计。高分辨率的观测数据是必要条件，但从复杂的动态数据中提炼出具有预测力的变量及规律，还需要定量分析的数理框架。IL-10R迟滞现象的发现是一个典型案例[77]：仅凭IL-10R表达水平的测量数据，难以区分简单的剂量依赖响应与正反馈驱动的“迟滞效应”这两种机制，而这两种机制对治疗设计的指导意义截然不同。正是数学模型的预测和实验验证的结合，使研究者确认了迟滞效应机制的存在。在合成细菌肿瘤疗法中，定量模型是解构并预测三方复杂博弈的核心工具。这个工具能够通过正反馈和双稳态等非线性动力学框架精确解析细菌在不同组织中的消长动态、对肿瘤微环境的重塑路径和免疫效应细胞的激活规律等关键环节。与此同时，人工智能的发展为缺乏完整机制理解的场景开辟了数据驱动的建模路径，可直接应用于活菌体内动力学行为的智能模拟和菌株与肿瘤类型的匹配预测等。在产业化层面，通过建立活菌生理状态与体内功能表现之间的定量关系模型，可为生产过程中的关键工艺参数与质控标准的制定提供理性依据，减少对传统经验性工艺优化的依赖；在临床转化层面，整合宿主免疫状态、肿瘤微环境特征和细菌生理参数的多变量模型能解释和预测不同个体间的疗效差异，为个性化给药方案的定制提供了基础。 5 结　语 合成细菌肿瘤疗法逾百年未能成药，其核心瓶颈不仅在于工程化构建能力的局限，更在于对细菌在体内多方博弈规律的认知盲区。过去数十年的研究为该疗法积累了从底盘菌株到基因元件的丰富工具与经验，但细菌在体内行为的定量解析与机制重构仍存在显著的认知断层。当前的研究范式常常采用孤立和定性的元件思维去应对机体内高度耦合和非线性的复杂生态网络，导致体外线路设计与体内现实之间出现显著落差。 定量合成生物学为打破这一黑箱提供了重要思路。以定量观测获取多维数据，以数理模型解析底层原理，以数理规律指导理性设计，通过构建与学习的迭代循环，有望将合成细菌的开发从经验性试错推向可预测的理性工程。这一过程中发现的定量原理不仅服务于合成细菌的设计优化，也将推动人们对肿瘤免疫学基本规律的认知。基础生命科学的理论发展与合成生物学的工程进步相互促进，将有望开启活体细菌药物研发的新篇章。 推荐阅读 《集成技术》“庆祝中国科学院深圳先进技术研究院成立20周年”专刊上册正式发布！ 欢迎阅读、转发和引用！ 专刊征稿 | 网络动力学视角下的安全可信区块链 欢迎投稿和转发！ 《集成技术》青年编委会圆满召开——凝心聚力、共谋新篇  进入本刊官网【过刊浏览】可阅读 期刊简介 主管：中国科学院 主办：中国科学院深圳先进技术研究院、科学出版社 出版：科学出版社 刊期：双月刊 ISSN:2095-3135 CN:44-1691/T 《集成技术》（CN 44-1691/T，ISSN 2095-313）系由中国科学院主管，中国科学院深圳先进技术研究院和科学出版社主办的理工科综合性学术刊物，以促进多学科交叉融合创新、促进科研成果与实际应用的交流与转化为宗旨，聚焦多学科交叉集成创新前沿，重点关注信息技术、生物技术、新能源与新材料等领域。若想了解更多详情，请前往本刊官网：http://jcjs.siat.ac.cn/jcjs/home。 集成技术 邮箱｜jcjs@siat.ac.cn 电话｜0755-86392070 点击“阅读原文”可进入集成技术期刊官网

导读   肠道和其他生态位内的微生物可能有助于致癌，以及塑造癌症免疫监测和对免疫治疗的反应。我们对不同宿主固有微生物之间的复杂关系以及它们影响健康和疾病的多方面机制的理解，极大地促进了靶向微生物群的新型治疗策略的发展，以改善癌症的治疗结果。因此，对患者微生物组成和功能的评估及其后续的靶向调节是未来多学科和精准医学方法的关键要素。本篇综述概述了利用微生物群更好地预防和治疗癌症的研究现状。   论文基础信息 1.原文标题：Targeting the gut and tumor microbiota in cancer    2.中文译名：靶向癌症中的肠道和肿瘤微生物群   3.刊载期刊：Nature Medicine   4.期刊影响因子：87.241   5.正式发表时间：2022.4   6.通讯作者：Jennifer A. Wargo   7.通讯作者单位：美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心  一、前言 微生物是地球最古老生命体，人体消化道定植万亿级微生物群落，参与消化代谢、神经发育、全身免疫调控，同时也是肿瘤发生发展的关键调控因素。近十年肿瘤领域重大突破为免疫检查点阻断疗法，该方案大幅延长黑色素瘤、肺癌等多种晚期癌症生存期，但 50% 黑色素瘤、25%-44% 非小细胞肺癌患者存在原发性 ICB 耐药，部分患者治疗后出现获得性耐药，极大限制免疫治疗临床收益。 近年研究证实，宿主微生物组（尤其肠道菌群）是决定 ICB 疗效、预后的关键独立标志物。健康人群与癌症患者、免疫治疗应答者与无应答者粪便菌群组成存在显著区分特征，基于菌群的干预手段可重塑宿主免疫，逆转耐药、减轻放化疗与免疫治疗相关毒性。除肠道外，实体瘤微环境（TME）同样存在稳定定植的肿瘤内微生物，新一代测序（NGS）技术突破让学界得以解析瘤内菌群双重作用：部分微生物驱动癌变、诱导免疫抑制，另一类微生物可作为免疫佐剂激活抗肿瘤应答，为肿瘤原位微生物靶向治疗开辟全新赛道。 本篇综述整合临床前模型、多中心人体队列研究数据，解析肠道与瘤内微生物调控肿瘤的分子通路，总结粪菌移植、益生菌、饮食调控、工程微生物等干预策略的临床进展，展望未来 5-10 年微生物组纳入精准肿瘤诊疗体系的落地路径。二、肠道微生物群：调控全身免疫与肿瘤治疗应答 肠道菌群并非仅作用于消化道局部，可通过多途径介导全身炎症、全身免疫成熟，直接影响全身肿瘤的发生、转移及各类抗肿瘤治疗效果，幽门螺杆菌、具核梭杆菌等已被证实为消化道肿瘤明确促癌微生物。2.1 肠道菌群调控肿瘤免疫的六大核心机制 肠道微生物通过多层通路重塑宿主抗肿瘤免疫网络：1.菌群互作与肠屏障调控：菌群内部竞争改变群落结构，同时调控肠上皮细胞自噬、凋亡，维持肠道屏障完整性，屏障破损会诱发慢性全身性低度炎症，加速肿瘤进展；2.模式识别受体系统激活：微生物相关分子模式（MAMPs）经 TLR、STING、NOD 受体识别，启动全身先天免疫信号，是 CD8 + 效应 T 细胞活化的上游关键；3.神经内分泌轴调控：菌群调控肠道雌激素、雄激素分泌，通过循环激素远距离调控肿瘤细胞增殖；4.代谢产物全身扩散：菌群合成 B 族维生素、多胺、短链脂肪酸等代谢物入血，系统性调控免疫细胞分化与肿瘤细胞代谢；5.分子模拟交叉免疫：微生物抗原与肿瘤抗原存在同源序列，诱导交叉特异性抗肿瘤 T 细胞应答；6.药物代谢重塑药效：菌群酶系修饰化疗、免疫药物结构，直接改变药物生物利用度，决定治疗敏感或耐药。 上述机制存在高度场景依赖性，肿瘤类型、患者基线菌群、饮食均会改变菌群功能效应，不存在统一 “有益 / 有害” 菌群标准。2.2 临床前模型证据 无菌小鼠肠道菌群缺失，先天与适应性免疫系统发育不全，淋巴器官成熟受阻，对疫苗、化疗、ICB 几乎无应答；健康小鼠经广谱抗生素处理后，肠道多样性大幅下降，环磷酰胺、奥沙利铂等免疫依赖性化疗药效显著减弱，CTLA-4、PD-1 抑制剂治疗有效率同步降低。动物 “人源化菌群模型” 可复刻患者治疗表型：将 ICB 耐药患者粪便移植至抗生素预处理小鼠，小鼠同样对 PD-1 治疗无响应；移植治疗完全缓解患者粪便，则小鼠恢复抗肿瘤免疫，该模型可用于菌群干预药物临床前筛选。2.3 人体临床队列数据 大规模人群宏基因组测序证实，广谱抗生素在 ICB 治疗前后使用，会显著缩短患者无进展生存期（PFS）与总生存期，完整、高多样性肠道菌群是有效肿瘤免疫监视的基础。多癌种粪便菌群图谱对比显示，乳腺癌、肺癌、结直肠癌等活跃癌症患者体内富集梭杆菌、拟杆菌等促炎菌，而健康人群富集嗜黏蛋白阿克曼菌、双歧杆菌、瘤胃球菌等共生有益菌。针对 14 项跨多国、多瘤种临床研究汇总发现，阿克曼菌、双歧杆菌、毛螺菌科菌群丰度升高与 ICB 客观缓解率（ORR）、长期生存正相关；克雷伯菌、某些梭菌属富集则提示免疫治疗原发耐药。但不同研究间核心应答菌群重叠度有限，提示单一菌株无法作为通用标志物，菌群功能谱比物种组成更具临床价值。2.4 肠道菌群调控治疗相关毒性 菌群失衡直接介导 ICB 肠炎、造血干细胞移植移植物抗宿主病、放化疗黏膜损伤。临床前数据显示，粪菌移植（FMT）可缓解 5 - 氟尿嘧啶化疗肠道损伤；吲哚丙酸、双歧杆菌补充能降低 CTLA-4 抑制剂诱发的重度肠道炎症；辐射损伤模型中，健康菌群可保护肠道黏膜，降低放疗全身毒副作用。基于此，菌群干预成为减轻肿瘤治疗不良反应的全新方向。2.5 菌群研究拓展：病毒、真菌不可忽视 现有菌群研究多聚焦细菌 16S 测序，忽略噬菌体、肠道真菌组分。全鸟枪法宏基因组、转录组、代谢组多组学联用才能完整解析肠道微生态。真菌、噬菌体可调控细菌群落结构、改变免疫应答，但目前缺乏统一样本制备、测序、数据分析标准，是该领域核心技术瓶颈。三、组织与肿瘤内微生物：兼具促癌、抑癌双重功能 肿瘤缺氧、高营养、新生血管丰富的微环境适宜兼性厌氧菌、厌氧菌定植，微生物可定居肿瘤细胞、基质细胞、浸润免疫细胞内部，通过宿主基因组、局部免疫、代谢通路双向调控肿瘤进程，作用完全依赖菌群种类与肿瘤微环境背景。3.1 瘤内微生物驱动肿瘤发生的分子通路1.诱导宿主基因组损伤：产大肠杆菌素、细胞致死膨胀毒素的菌株可造成 DNA 双链断裂；具核梭杆菌、沃氏嗜胆菌产生活性氧诱发 DNA 氧化损伤；幽门螺杆菌、部分大肠杆菌破坏错配修复系统，加剧基因组不稳定。HPV、EBV 等病毒直接干扰细胞周期，驱动上皮细胞恶性转化。2.诱导促肿瘤慢性炎症微环境：产肠毒素脆弱拟杆菌、具核梭杆菌分泌毒素激活 NF-κB/STAT3 通路，大量募集 IL-17、IL-23 促炎因子，招募髓源性抑制细胞，促进结肠细胞异常增殖；幽门螺杆菌 CagA 蛋白、具核梭杆菌 FadA 蛋白持续刺激上皮慢性炎症。鞭毛蛋白持续激活 TLR5 可加速皮肤癌变。3.真菌促癌机制：马拉色菌属真菌从肠道迁移至胰腺，激活补体通路，促进胰腺导管腺癌进展。4.致癌代谢物累积：次级胆汁酸、脱氧胆酸等菌群代谢物诱导上皮间质转化，促进消化道肿瘤增殖，高脂饮食会加剧这类代谢物富集。3.2 瘤内微生物调控抗肿瘤免疫的两面性（1）诱导局部免疫抑制，助力肿瘤免疫逃逸 瘤内细菌脂多糖激活单核细胞 TLR4，促使其分化为免疫抑制 M2 巨噬细胞，同时募集 CD11b + 髓源性抑制细胞、调节性 B 细胞，抑制 CD8+T 细胞杀伤；结直肠癌内肽聚糖激活 NOD1 通路，上调精氨酸酶 1，持续耗竭 T 细胞；胰腺变形菌富集升高 IL-10，抑制 1 型辅助 T 细胞应答；HPV 整合入基因组会上调肿瘤细胞 PD-L1/PD-L2，直接阻断 T 细胞活化。（2）激活局部抗肿瘤免疫，增强治疗敏感性 特定 MAMPs 激活肿瘤细胞、免疫细胞 TLR2/6、STING、NOD1 信号，强化肿瘤免疫监视；瘤内肝螺杆菌定植可诱导生发中心型三级淋巴结构（TLS），大量富集抗原特异性 T、B 细胞，显著降低肿瘤负荷；HPV 阳性头颈部肿瘤患者瘤内 TLS 数量更高，生存期更长，肿瘤浸润 B 细胞可识别病毒肿瘤抗原；黑色素瘤细胞表面可呈递微生物多肽，被肿瘤特异性 T 细胞识别，启动特异性杀伤。 肠道微生物组对免疫、健康和疾病影响的特征。过去十年的研究表明，肠道微生物组与健康之间存在多方面的关联，涉及多个领域：免疫调节、内分泌调节、分子模拟、微生物代谢物、膳食代谢物、药效学改变和MAMPs。每一种都在健康和疾病中发挥作用，包括癌症。与有利的抗肿瘤反应相关的作用或机制没有任何符号列出，而与促肿瘤状态相关的作用或机制用星号表示。上下文相关的作用用两个星号表示。效应生物的示例列在作用或机制下面，其活性已被证明。四、靶向肠道与瘤内微生物的主流干预策略 基于菌群与肿瘤的密切关联，多种微生物调控手段进入临床试验，分为肠道菌群重塑、肿瘤原位微生物改造两大方向。4.1 粪便微生物移植（FMT） FMT 是重塑肠道菌群最彻底的手段，将健康或免疫治疗完全缓解供体粪便菌群整体移植至耐药患者肠道。两项转移性黑色素瘤临床研究证实，ICB 耐药患者接受应答供体 FMT 后，肠道瘤胃球菌、双歧杆菌丰度上升，肿瘤内 CD8+T 细胞浸润显著增加，成功逆转免疫治疗耐药。除提升 ICB 疗效外，FMT 可有效治疗造血干细胞移植后激素难治性肠道移植物抗宿主病，减轻化疗肠道损伤。目前多项联合 FMT 与 PD-1/CTLA-4 抑制剂的临床试验正在开展，但该技术存在供体筛选、移植前肠道准备、给药途径标准化等待解决难题。4.2 单一菌株 / 复合益生菌制剂 相较于 FMT 全菌群移植，纯化益生菌、人工合成菌群安全性更高、便于量产。丁酸梭菌制剂 CBM588 联合 ICB 治疗晚期肾癌，客观缓解率从单药 20% 提升至 58%，中位无进展生存期从 2.5 个月延长至 12.7 个月；嗜黏蛋白阿克曼菌、鹑鸡肠球菌、双歧杆菌复合菌群均在临床前模型中证实可增强抗肿瘤免疫。需警惕商业化通用益生菌存在负面效应：多项队列发现常规市售益生菌会降低 ICB 应答，仅肿瘤特异性筛选菌株具备临床获益，新一代工程益生菌是研发核心方向。4.3 精准微生物清除：靶向抗生素、噬菌体、CRISPR、小分子 广谱抗生素破坏有益菌群、降低治疗疗效，因此学界提出靶向清除致病菌方案：窄谱抗生素特异性杀灭促癌菌株，保留共生有益菌；CRISPR 编码噬菌体精准切割致病菌群基因，不干扰正常肠道群落；小分子化合物无需活菌给药，直接调控菌群代谢功能，规避活体菌制剂生产、给药难题，已在动脉粥样硬化模型验证菌群重塑效果，正拓展至肿瘤领域。4.4 饮食与益生元干预 饮食是患者可自主调控、低成本菌群调节手段。临床前数据证实热量限制、生酮饮食、高纤维饮食可增强肿瘤 T 细胞活化，提升 ICB 疗效；高纤维人群粪便短链脂肪酸丰度更高，免疫治疗预后更佳。益生元（菊粉、多酚、丙酸酯等不可消化纤维）选择性滋养有益共生菌，提升丁酸等抗肿瘤代谢物分泌，但效果依赖宿主原有菌群结构，普雷沃氏菌、拟杆菌主导人群对同一益生元响应存在明显差异。多项临床试验将地中海饮食、高纤维方案纳入菌群干预配套管理。4.5 肿瘤原位微生物治疗 百年前已观察到肿瘤合并细菌感染后自发消退现象，现代基因工程改造实现肿瘤靶向微生物制剂临床转化：1.溶瘤病毒：T-VEC 联合 PD-1 抑制剂治疗肉瘤客观缓解率 30%，Pexa-Vec 联合免疫检查点抑制剂用于肾癌缓解率 37.5%；2.减毒工程细菌：去除毒力基因诺维氏梭菌、改造李斯特菌 ADXS11-001 靶向 HPV 阳性肿瘤，头颈部肿瘤单药缓解率 33%，联合放化疗肛门鳞癌 89% 患者实现无瘤生存；3.预防性微生物疫苗：HPV、EBV 相关肿瘤疫苗从源头阻断微生物驱动癌变。该类制剂可精准归巢至缺氧肿瘤组织，局部释放免疫刺激因子，同时诱导全身抗肿瘤免疫，兼顾原发灶与远处转移灶。 组织和肿瘤微生物对癌症的影响的特征。越来越多的证据表明，基于组织和基于肿瘤的微生物与宿主细胞在多个领域之间存在关联和相互作用：宿主遗传、局部免疫、代谢物和MAMPs。这些都在肿瘤进展和抗肿瘤治疗反应中发挥作用。与抗肿瘤反应相关的作用、介质或机制没有任何符号标记，而与促肿瘤状态相关的作用、介质或机制则用星号表示。上下文相关的作用、介质或机制用两个星号表示。五、未来：微生物组导向的个性化精准肿瘤医疗 当前肿瘤精准诊疗仅依托肿瘤基因组、有限免疫标志物（PD-L1、CD8），未纳入肠道、瘤内微生物评估，未来 5-10 年将建立多维度一体化诊疗体系。 完整患者评估模块包含四大维度：肿瘤与胚系基因组测序、全身与肿瘤局部免疫检测、粪便 / 血液 / 瘤内微生物组分析、饮食 / 抗生素 / 炎症等生活因素评估。依据肠道菌群多样性、有益 / 有害菌丰度将患者分为三类：1.重度菌群失调（低多样性、大量致病菌）：采用应答者粪菌移植、人工合成复合菌群彻底重塑； 2.中度菌群紊乱（中等多样性，少量有益菌保留）：单株益生菌、靶向噬菌体精准调控；3.健康平衡菌群：高纤维饮食、益生元长期维持，无需强力菌群干预。 配套技术支撑包括肠道芯片、可食用采样胶囊、智能马桶无创粪便检测、AI 整合多组学大数据建模，实现动态监测菌群变化并实时调整干预方案。微生物组不仅作为治疗靶点，还可作为无创预后、疗效预测生物标志物，提前筛选免疫治疗获益人群，规避无效治疗。 个性化方法结合以微生物为中心的干预措施:前瞻性观点。在癌症前期或癌症诊断的患者中，当前的分析和靶向治疗方法主要集中在有限的基因组和免疫分析上，没有对组织、肿瘤或肠道中的微生物进行一致的分析或靶向。对其他可改变因素(如饮食、压力和其他生活方式因素)的分析也很有限。鉴于微生物和其他因素在影响癌症发生和治疗反应中的新兴作用，有机会将这些微生物的分析和靶向纳入癌症护理并最终纳入整体精准健康，这将在未来5至10年内由新兴技术大大促进。六、结论 近十年研究彻底证实肠道、肿瘤内微生物是调控肿瘤发生、免疫治疗应答、治疗毒性的核心枢纽，菌群干预为克服免疫耐药、实现肿瘤长效防控提供全新可行路径。现有 FMT、工程菌、饮食、噬菌体等干预手段已在临床试验展现显著获益，但领域仍存在大量空白：不同菌群协同作用机制、瘤内微生物原位调控通路、标准化测序与干预流程尚未建立。长期来看，微生物组检测与靶向干预将成为综合癌症护理的常规组成，依托多组学、合成生物学、人工智能技术，开发个性化菌群治疗方案，有望实现肿瘤预防、治疗、复发阻断全流程精准管理，助力改善全球肿瘤患者生存预后。 原文链接：https://www.cnhealthcare.com/articlewm/20221030/content-1458429.html 声明：本文资料来源于《微生态》，仅供科研分享，不做盈利使用，如有侵权，请联系后台处理。 本文可能含有人工智能生成结论，不代表编辑观点，文中难免有所疏漏和谬误，恳请批评指正。 真实实验室提供预实验协助 近期部分核心期刊录用明