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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 引言 8月6日，恒瑞医药披露，瑞康曲妥珠单抗新增结直肠癌适应症获批，用于经奥沙利铂、氟尿嘧啶和伊立替康治疗失败的HER2阳性结直肠癌成人患者。 这是瑞康曲妥珠单抗继HER2突变非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌之后获批的第三项适应症，也使其成为中国首个获批用于结直肠癌的抗HER2药物。 与前两项适应症相比，结直肠癌此次获批还有一层不同的意义。支持申报的HORIZON-CRC01，是HER2阳性结直肠癌领域首项取得阳性结果的随机对照Ⅲ期研究。 在此之前，DS-8201、妥卡替尼联合曲妥珠单抗等方案已经显示出疗效，但主要证据来自Ⅱ期单臂或剂量探索研究。 恒瑞率先将这一适应症推进到随机Ⅲ期，并在中国完成上市转化。对一款上市仅一年多的国产ADC而言，这比单纯增加一项适应症更能说明其研发路径。在恒瑞HER2 ADC差异化破局：抢占肺癌、结直肠癌蓝海，避开胃癌红海厮杀一文中有提到过恒瑞的差异化布局之路。 01 首个随机Ⅲ期，解决了后线治疗困境 HER2扩增或过表达约见于3%—5%的晚期结直肠癌患者，在RAS、RAF野生型人群中相对更常见。患者比例不高，却是一个分子特征明确、临床需求长期未被满足的亚群。 此前，国内HER2阳性结直肠癌患者在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗失败后，主要使用呋喹替尼、瑞戈非尼或曲氟尿苷替吡嘧啶。这些药物能够延缓疾病进展，但肿瘤明显缩小的比例通常较低。抗HER2方案虽然已被部分国内外指南纳入推荐，却一直缺少中国获批药物和随机Ⅲ期证据。 HORIZON-CRC01正是针对这一缺口开展。 研究共纳入130例HER2阳性、RAS及RAF野生型晚期结直肠癌患者，HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+/ISH+。所有患者均接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，其中46.9%已经接受至少三线治疗。 患者按照2∶1随机接受瑞康曲妥珠单抗或研究者选择的曲氟尿苷替吡嘧啶、呋喹替尼、瑞戈非尼。对照组使用的并非安慰剂，而是国内结直肠癌后线常用方案，因此研究结果可以较为直接地回答一个临床问题：在标准化疗失败后，将传统后线药物换成HER2 ADC，能否带来明确获益？ 结果显示，瑞康曲妥珠单抗将中位PFS由2.8个月延长至5.5个月，疾病进展或死亡风险下降67%；ORR由4.5%提高至40.7%。 5.5个月的中位PFS并不算很长，但研究对象已经接受过多轮治疗。与绝对PFS延长相比，ORR从4.5%提高至40.7%更能反映ADC带来的变化：传统后线治疗主要延缓进展，瑞康曲妥珠单抗则使部分患者重新获得肿瘤缓解。 OS数据尚未成熟，而且对照组进展后允许交叉使用瑞康曲妥珠单抗，后续总生存期分析可能受到交叉治疗影响。因此，这项研究已经足以支持后线获批，但尚不能回答长期生存获益以及最佳治疗顺序等问题。 02 恒瑞的差异化，首先体现在适应症推进顺序 HER2 ADC并不是一条空白赛道。DS-8201已经在乳腺癌、胃癌和肺癌建立了较完整的循证及商业体系，国内还有多款HER2 ADC进入后期临床。如果完全复制领先产品的适应症顺序，新进入者很难迅速建立位置。 瑞康曲妥珠单抗选择了另一条推进路径。 它没有首先从竞争最充分的HER2阳性乳腺癌或胃癌获得首张批文，而是在2025年5月率先获批用于经治HER2激活突变非小细胞肺癌，成为国内首个进入该人群的国产ADC。2026年3月，瑞康曲妥珠单抗凭借HORIZON-Breast01随机Ⅲ期研究进入HER2阳性晚期乳腺癌；随后又在结直肠癌取得首个随机Ⅲ期阳性结果和中国首张抗HER2药物批文。 这条路径并不意味着恒瑞放弃乳腺癌和胃癌等主要市场，而是调整了不同适应症的优先级：先进入竞争相对较少、标志物明确且监管需求清晰的人群，再逐步向大适应症和前线治疗扩展。 从肺癌的HER2激活突变，到乳腺癌和结直肠癌的HER2过表达或扩增，三项适应症对应的肿瘤生物学和检测标准并不完全相同。连续获批说明瑞康曲妥珠单抗的开发已经不再依赖单一瘤种，而是在验证同一ADC平台对不同HER2异常类型的覆盖能力。 目前，瑞康曲妥珠单抗已有11项适应症被纳入突破性治疗品种名单，研究范围还包括HER2低表达乳腺癌、胃癌、胆道癌、卵巢癌和宫颈癌等。后续能否继续形成Ⅲ期证据，将决定其能否由多适应症产品进一步发展为泛瘤种HER2平台。 03 后线获批之后，恒瑞已经开始向一线延伸 HER2阳性患者仅占晚期结直肠癌的一小部分，进入三线及以后时还要经过既往治疗、体能状态和标志物检测等多轮筛选。仅依靠后线适应症，市场规模相对有限。 恒瑞下一步已经转向一线治疗。 2026年ASCO大会公布的一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，瑞康曲妥珠单抗联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗一线治疗HER2阳性结直肠癌，21例患者的ORR达到90.5%，DCR为100%，12个月PFS率为94.7%。基于这一结果，一项约300例患者的一线随机Ⅲ期研究已经启动，比较瑞康曲妥珠单抗联合mFOLFOX6、贝伐珠单抗与mFOLFOX6、贝伐珠单抗。前线研究进展 早期数据较高，但样本量很小，而且三药联合中包含化疗和抗血管生成治疗，无法拆分瑞康曲妥珠单抗的独立贡献。联合方案能否延长PFS、毒性是否适合长期治疗，仍需Ⅲ期结果确认。 如果一线研究成功，瑞康曲妥珠单抗的定位将不再局限于多线治疗失败后的补充选择，HER2检测也可能更早进入晚期结直肠癌的常规分子检测流程。相比后线批文，这项研究对产品市场空间和临床使用顺序的影响更大。 04 总 结 瑞康曲妥珠单抗的第三项适应症，延续了恒瑞近年的研发思路：不完全按照海外领先HER2 ADC的商业化顺序推进，而是结合国内治疗空白，优先选择能够通过本土随机研究建立证据优势的人群。 HER2阳性结直肠癌的患者规模不算大，此次获批短期内未必带来很高的销售增量，但它具有较明确的产品开发价值。恒瑞在这一领域率先完成了从早期疗效信号、随机Ⅲ期验证到正式获批的完整过程，也使瑞康曲妥珠单抗在肺癌、乳腺癌之外增加了第三个上市瘤种。 接下来仍有几项数据需要等待，包括成熟OS、较大规模应用中的安全性、缓解持续时间，以及一线联合Ⅲ期能否重复早期研究结果。海外市场已有DS-8201泛瘤种适应症和妥卡替尼联合曲妥珠单抗等选择，恒瑞如果希望进一步进入国际市场，还需要开展更具全球可比性的注册研究。 但在国内，瑞康曲妥珠单抗已经凭借首个随机Ⅲ期证据，拿下了HER2阳性结直肠癌的首张抗HER2药物批文。恒瑞的差异化适应症布局，也由研发管线逐步转化为连续上市成果。 风险提示： 本文仅为医药产业观察与信息整理，不构成任何投资建议。文中涉及上市公司及相关产品信息，仅用于行业分析，不代表对任何证券、产品或治疗方案的推荐。医药研发和资本市场均存在不确定性，请读者独立判断并注意风险。 ★

肝脏—肾脏药物转运完整路径示意图 从肝脏摄取到肾脏排泄：关键SLC转运体在ADME过程中的作用 药物命运，真的只由代谢酶决定吗？ 在药物研发过程中，我们往往将更多关注点放在CYP450、UGT等代谢酶，因为它们决定了药物如何被代谢，在体内停留多久。然而，越来越多的研究表明，真正影响药物吸收、分布、排泄以及药物-药物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）的，并不仅仅是代谢酶，还有一类同样至关重要的蛋白——膜转运体（Membrane Transporters）。如果说代谢酶决定药物“能存多久”，那么膜转运体则决定了药物“去往何处”。尤其是在药物研发早期筛选、DDI风险评价以及新药注册申报过程中，膜转运体研究已经成为ADME评价体系不可或缺的重要组成部分。 监管要求持续升级，关键SLC转运体已成为DDI评价重点 近年来，随着全球监管机构不断完善药物药物相互作用评价体系，转运体介导的DDI研究已从“建议开展”逐步发展为“重点关注”。根据 ICH M12以及《药物相互作用研究技术指导原则》等相关指导文件，在新药研发过程中，应重点关注以下几类SLC转运体： 这些转运体不仅参与药物进入靶器官，更直接影响药物暴露水平、药效发挥以及潜在毒性风险，因此已成为DDI评价及IND/NDA申报的重要研究对象。 MileCell构筑“肝脏—肾脏”完整SLC转运体系 继 Human OAT1、Human OCT2两款经典肾转运体模型推出后，MileCell 近期相继发布五大全新SLC转运体功能细胞：Human OATP1B1、Human OATP1B3、Human OAT3、Human MATE1、Human MATE2K。至此，MileCell已形成覆盖药物体内关键转运过程的完整产品矩阵，实现：肝脏摄取→肾脏摄取→肾脏外排。完整覆盖药物体内关键SLC转运路径，为药物研发提供更加系统、更加完善的体外研究工具。 七大核心转运体，构建完整药物转运网络 OAT1——有机阴离子肾脏排泄的"核心引擎" OAT1定位于肾小管基底外侧膜，是介导非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗病毒药（阿德福韦、替诺福韦）及部分抗生素从血液向肾小管细胞转运的核心驱动力。它与OAT3功能互补，共同承担绝大多数有机阴离子药物的肾脏摄取任务；OAT1受抑会导致底物体内蓄积并间接加剧肾毒性风险。 OCT2——阳离子药物的"肾脏守门人" OCT2特异性分布于肾小管上皮细胞基底外侧膜，主要负责二甲双胍、顺铂等阳离子药物的肾脏摄取，是决定这些药物肾脏分布和清除效率的关键"开关"。OCT2功能受抑或遗传多态可致二甲双胍血药浓度异常升高、乳酸酸中毒风险增加；对顺铂而言，OCT2介导的摄取是其肾小管内蓄积与肾毒性的重要起始步骤。 OATP1B1——肝脏摄取的"第一道入口" OATP1B1定位于肝细胞基底外侧膜，负责阿托伐他汀等多种他汀类药物进入肝细胞，是药物肝脏摄取的重要门户。当OATP1B1受到抑制或携带SLCO1B1c.521T>C低功能等位基因时，可导致底物药物肝摄取下降、血药浓度升高，增加DDI风险，并可能引发他汀相关肌病及药物性肝损伤（DILI）。 OATP1B3——多种抗肿瘤药物的重要转运通道 OATP1B3同样位于肝细胞基底侧膜，是索拉非尼、瑞戈非尼、多西他赛、替米沙坦等多种药物进入肝细胞的重要通道。若其功能受到影响，不仅可能降低药物疗效，还可增加全身暴露水平，提高安全性风险。 OAT3——肾脏摄取的重要枢纽 OAT3主要介导有机阴离子由血液进入肾小管细胞，是NSAIDs、抗病毒药、甲氨蝶呤等多种药物经肾排泄的重要环节。其与OAT1协同完成药物摄取，为后续尿液排泄奠定基础。 MATE1 & MATE2K——肾脏外排的最后一道关卡 MATE1和MATE2K定位于肾小管顶侧膜，负责将药物主动转运至尿液，与OCT2等摄取转运体共同组成完整的"基底侧摄取—顶侧外排"通路。当MATE功能受到抑制，可导致药物在肾小管细胞内蓄积，增加药物性肾损伤（DIKI）风险。 不仅稳定表达，更具备真实功能 对于转运体模型而言，真正重要的不仅是表达，更是功能。 MileCell建立了完善的功能放行体系，每批产品均通过经典底物和特异性抑制剂进行双重验证。从表达水平到转运活性进行严格质量控制，确保产品具有良好的稳定性、重复性和可靠性。每一批产品均经过： 经典底物摄取验证 特异性抑制剂验证 MOCK阴性对照验证 功能活性放行检测 真正做到"每一批都有功能，每一批都可验证"。 从“定性”到“定量”：功能性阳性药验证 仅仅拥有细胞是不够的，关键在于细胞是否“干活”。为了确保每一个批次的 SLC 转运体细胞均具备真实的生理功能，我们引入了严格的阳性药摄取验证体系。每一批次产品在放行前，均需完成以下质控闭环。 OAT1细胞对PAH的摄取呈显著时间依赖性； MOCK对照细胞对PAH几乎不显示摄取能力，明确验证OAT1介导的特异性转运活性。 OAT1特异性抑制剂Probenecid； 细胞对PAH的摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于OAT1功能本身，模型特异性与可靠性明确。 OCT2细胞对Metformin的摄取呈显著时间依赖性； MOCK对照细胞对Metformin几乎不显示摄取能力，明确验证OCT2介导的特异性转运活性。 OCT2特异性抑制剂Cimetidine；细胞对Metformin的摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于OCT2功能本身，模型特异性与可靠性明确。 OATP1B1细胞对estradiol 17-B-glucuronide (E217BG)的摄取呈显著时间依赖性； MOCK对照细胞对E217BG几乎不显示摄取能力，明确验证OATP1B1介导的特异性转运活性。 OATP1B1特异性抑制剂Cyclosporin A（CsA）； E217BG摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于OATP1B1功能本身，模型特异性与可靠性明确。 OATP1B3细胞对estradiol 17-B-glucuronide (E217BG)的摄取呈显著时间依赖性； MOCK对照细胞对E217BG几乎不显示摄取能力，明确验证OATP1B3介导的特异性转运活性。 OATP1B3特异性抑制剂Cyclosporin A（CsA）； E217BG摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于OATP1B3功能本身，模型特异性与可靠性明确。 OAT3细胞对eEstrone sulfate的摄取显著； MOCK对照细胞对(E217BG)摄取能力较弱，明确验证OAT3介导的特异性转运活性。 OAT3特异性抑制剂Probenecid；Estrone sulfate摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于OAT3功能本身，模型特异性与可靠性明确。 MATE1细胞对Metformin的摄取显著； MOCK对照细胞对Metformin几乎不显示摄取能力，明确验证MATE1介导的特异性转运活性。 MATE1特异性抑制剂Pyrimethamine； Metformin摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于MATE1功能本身，模型特异性与可靠性明确。 MATE2K细胞对Metformin的摄取显著； MOCK对照细胞对Metformin几乎不显示摄取能力，明确验证MATE2K介导的特异性转运活性。 MATE2K特异性抑制剂Pyrimethamine； Metformin摄取呈现明显剂量依赖性抑制，反向确认信号来源于MATE2K功能本身，模型特异性与可靠性明确。 向下滑动查看更多内容 多场景赋能药物研发全过程， MileCell SLC转运体细胞可广泛应用于： 药物-药物相互作用（DDI）评价 新药筛选与转运机制研究 药物摄取与外排研究 PK/PD研究 药物安全性评价 转运体底物及抑制剂筛选 IND/NDA申报支持 MileCell人源SLC转运体产品矩阵 透视细胞转运，智领医药未来： MileCell助力下一代ADME转运研究 随着创新药研发逐渐从"代谢"迈向"代谢+转运"一体化评价，转运体模型已成为ADME研究不可或缺的重要工具。MileCell持续完善SLC转运体产品矩阵，现已覆盖肝脏摄取、肾脏摄取及外排等关键环节，为药物DDI研究、安全性评价及机制探索提供更加系统、可靠的体外研究平台。 RECOMMEND 往期推荐 SLC 转运体深度解析系列（一）｜即用型“人OAT1转运体细胞 SLC 转运体深度解析系列（二）｜即用型“人OCT2转运体细胞 SLC 转运体深度解析系列（三）｜OATP1B1转运体细胞模型：肝脏药物摄取关键靶点 SLC 转运体深度解析系列（四）｜OATP1B3肝脏高表达转运体细胞模型 SLC 转运体深度解析系列（五）｜OAT3：肾小管阴离子摄取闸门 SLC 转运体深度解析系列（六）｜MATE1转运体细胞模型全新上线 SLC 转运体深度解析系列（七）｜MATE2K肾脏专属转运体细胞模型上线 参考文献 [1] Niemi M, Pasanen MK, Neuvonen PJ. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake. Pharmacol Rev. 2011;63(1):157-181. PMID: 21245207. DOI: 10.1124/pr.110.002857. [2] Shitara Y, et al. Role of OATP1B1/1B3 in hepatic uptake and clinical DDI. J Pharmacol Exp Ther. 2013. [3] Burckhardt G, Burckhardt BC. In vitro and in vivo evidence of OAT1/OAT3-mediated renal secretion. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(3):F458-F467. PMID: 12519744. [4] Koepsell H, et al. OCT2 (SLC22A2) in kidney: substrate specificity and cisplatin nephrotoxicity. Pharmacol Rev. 2020;72(1):139-206. PMID: 31941734. [5] Kusuhara H, Sugiyama Y. MATE1/MATE2K in human kidney: apical extrusion of cationic drugs. Drug Metab Dispos. 2011;39(4):753-761. PMID: 21262908. 关于妙顺生物 妙顺（上海）生物科技有限公司成立于2014年，总部位于上海张江科学城，目前在浙江舟山、山东济南和美国圣地亚哥均设有子公司。同时稳步拓展全球服务网络，业务覆盖美国、欧洲、日韩、印度等海外市场，构建起“国内深耕 + 全球布局”的服务生态。 公司聚焦基于原代细胞的整体解决方案，方案涵盖以免疫细胞和肝脏细胞为代表的原代细胞模型、细胞冻存液、细胞分选磁珠及配套增值服务，旨在突破生物医药临床前研究“卡脖子”技术，为药物研发提供高保真、可复现的细胞模型与工具链，加速创新药从实验室到临床的转化。 公司始终秉持QbD理念，深耕国际标准化质量管理体系建设，全面引进 GCP、GMP、GLP 及 ISO（ISO 9001:2015/ISO 14001:2015/ISO 45001:2018）等多项国际权威体系规范。从人员、设备、物料、方法、环境等全维度严格管控，确保服务质量与国际标准接轨。 目前已累计服务全球客户近2000家，覆盖国内外生物医药企业、科研机构，凭借专业能力与可靠服务赢得行业广泛好评。