Zanzalintinib

在药物研发的世界中，我们常常会听到“下一代”这一术语，它指的是对已有药物的改进。然而，当一款新药如zanzalintinib的出现引发争议时，我们不得不问：这究竟是合理的优化，还是单纯的产品换壳？ cabozantinib是一款成熟的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），成功覆盖了多种肿瘤适应症。然而，它的药代动力学特性却让许多患者在使用过程中遭遇挑战。cabozantinib的半衰期长达99小时，这意味着药物在体内的停留时间过长，一旦出现不良反应，患者的剂量调整和停药变得困难。 面对这一问题，Exelixis公司决定开发zanzalintinib（原名XL092），其主要目标是保留cabozantinib的靶点组合，同时改善药物的药代动力学特性。zanzalintinib的半衰期缩短至24小时，这一变化理论上将有助于更好地管理剂量，尤其是在需要长期给药或联合其他治疗的情况下。 尽管如此，zanzalintinib的改变引发了科学界的质疑。Nature Biotechnology的研究指出，zanzalintinib的结构改变并不显著，核心药效框架几乎与cabozantinib相同。这让人怀疑，是否仅凭外部结构的微小调整，就能获得新的专利保护？ 在当前的临床试验中，zanzalintinib显示出了不俗的效果。例如，在STELLAR-303研究中，它与免疫治疗药物atezolizumab联合使用时，相较于传统药物regorafenib，改善了患者的总生存期。然而，zanzalintinib是否真能比cabozantinib更具治疗优势，仍需更多直接的头对头临床比较来验证。 这场争论不仅涉及到科学研究，也关乎制药行业的伦理与法律。产品换壳（product hopping）是指通过微小的药物结构改变，延长专利保护期的做法。若zanzalintinib的改变被认为过于显而易见，可能会引发关于其合法性和合理性的讨论。 对于患者而言，药物的每一次改进都应该能够带来实质性的益处。因此，研发人员在进行药物优化时，需关注的不仅是结构的变化，更要重视这些变化是否能够解决原药物的实际问题，是否能在疗效和安全性上为患者带来更好的体验。 在未来的药物研发中，我们应当坚持一个原则：新药的出现必须是为了更好地服务于患者，而不仅仅是为了商业利益。zanzalintinib的案例提醒我们，科学研究和药物开发的最终目的，是为了改善患者的生活质量，提升治疗效果。返回搜狐，查看更多

每日文献速览 PubMed 发布日期: 2026-08-12 | 共 41 篇 1. Author Correction: Cooperation conflicts with equality when allocating public goods. 📰 Nature 第一完成单位：宾夕法尼亚大学生物学系 核心洞察：该研究通过演化博弈论框架，探讨了公共品分配中合作行为与平等原则之间的内在冲突。研究发现，在资源分配情境下，追求群体效率的合作策略往往与个体间的平等偏好相矛盾，这一冲突可能影响合作行为的演化稳定性。该发现为理解人类及动物社会中合作与公平的交互作用提供了新视角，对公共健康政策中的资源分配策略设计具有潜在启示意义。 2. Author Correction: Nucleolar URB1 ensures 3' ETS rRNA removal to prevent exosome surveillance. 📰 Nature 第一完成单位：中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所） 核心洞察：该研究揭示了核仁蛋白URB1在核糖体RNA加工中的关键作用，确保3'端外部转录间隔区（3' ETS）的恰当去除，从而防止外泌体对未成熟RNA的监视和降解。这一发现阐明了核糖体生物发生中质量控制的具体机制，对理解rRNA加工异常相关疾病具有潜在意义。 3. Will AI make our dreams all look the same? 📰 Nature 第一完成单位：未提供 核心洞察：该论文探讨人工智能技术对梦境内容的影响，核心问题在于AI生成模型是否会削弱梦境的个体化和多样性。研究可能涉及睡眠神经科学、记忆巩固及生成式AI对潜意识加工过程的干预，具有认知科学和心理健康领域的潜在意义，引发对技术介入人类内在体验的伦理与科学思考。 4. HIV vaccines guide rare immune cells to make broadly neutralizing antibodies. 📰 Nature 第一完成单位：未知 核心洞察：本研究针对HIV疫苗设计，揭示如何引导体内稀有的免疫细胞（B细胞）分化并产生广泛中和抗体，这类抗体能识别并中和多种HIV毒株。该发现为通过免疫原设计激活特定B细胞前体、诱导广谱中和抗体成熟提供了策略，对开发有效HIV疫苗具有重要指导意义。 5. NIH limits funding for research on the health effects of public policy. 📰 Nature 第一完成单位：未知 核心洞察：该论文指出美国国立卫生研究院（NIH）限制了对公共政策健康影响研究的资助，这可能阻碍评估政策对人群健康效应的循证研究，削弱公共卫生决策的科学基础，并影响健康公平和疾病预防策略的制定与实施。 6. Author Correction: Uncovering the role of LINE-1 in the evolution of lung adenocarcinoma. 📰 Nature 第一完成单位：美国国立癌症研究所癌症流行病学与遗传学部门，贝塞斯达，马里兰州，美国 核心洞察：该研究揭示了LINE-1逆转录转座子在肺腺癌演化中的重要作用，通过基因组和转录组分析，发现LINE-1的异常激活可驱动肿瘤异质性与进化，为理解肺癌发生机制及开发新的治疗靶点和生物标志物提供了关键见解。 7. Molecular co-accessibility identifies coordinated regulation between distant cis-regulatory elements. 📰 Molecular cell 第一完成单位：欧洲分子生物学实验室 核心洞察：该研究结合单分子足迹分析技术与长读长测序，在果蝇基因组中量化了顺式调控元件（CREs）的染色质可及性共发生情况，揭示了远距离CREs通过染色质环化形成协调的可及性网络。研究发现共可及性并非局限于相邻元件，而是与细胞类型特异性激活相关，表明多增强子协同激活是调控基因表达的普遍机制，为理解远程顺式调控在发育和疾病中的作用提供了新视角。 8. Innate immunity: current understandings and future perspectives. 📰 Signal transduction and targeted therapy 第一完成单位：四川大学华西医院生物治疗科、癌症中心及生物治疗国家重点实验室（成都） 核心洞察：本文系统综述先天免疫机制，重点阐述模式识别受体（PRRs）识别PAMPs/DAMPs的下游信号通路及转录、表观遗传和代谢调控。揭示先天免疫失调与自身免疫病、慢性炎症和癌症的关联，并介绍训练免疫现象。进一步探讨PRR激动剂/抑制剂在疫苗佐剂、抗肿瘤及炎症性疾病中的治疗潜力，为临床转化提供新方向。 9. Alzheimer's disease: erasing the peptidyl-arginine deiminase 2 (PAD2) stamp to restore microglial defense. 📰 Signal transduction and targeted therapy 第一完成单位：温州医科大学附属第一医院老年医学中心，浙江省阿尔茨海默病重点实验室，浙江省精神疾病临床研究中心，衰老研究所 核心洞察：该研究聚焦阿尔茨海默病中肽基精氨酸脱亚胺酶2（PAD2）的作用，发现PAD2通过瓜氨酸化修饰影响小胶质细胞功能，削弱其防御能力，加剧神经炎症与病理进展。研究提出靶向清除PAD2印记可恢复小胶质细胞的免疫保护功能，为AD治疗提供了新策略，具有重要转化潜力。 10. Temperature-sensitive liquid embolic agent transarterial chemoembolization versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization for BCLC Stage B/C hepatocellular carcinoma: a multicenter real-world study and spatial transcriptomics profiling (CHANCE 2515). 📰 Signal transduction and targeted therapy 第一完成单位：四川大学华西医院介入中心 核心洞察：本研究通过多中心真实世界数据比较新型温敏液体栓塞剂T-TACE与传统药物缓释微球TACE治疗中晚期肝癌的疗效，发现T-TACE显著提高客观缓解率、无进展生存期和总生存期，且安全性更优。空间转录组分析揭示T-TACE可重塑肿瘤免疫微环境，增强Th17细胞浸润和CD8+T细胞活化，为优化介入治疗策略提供了临床与机制层面的新证据。 11. Author Correction: The perineurium integrates leptin with its sympathetic outflow to protect against obesity. 📰 Nature metabolism 第一完成单位：牛津大学生理、解剖与遗传学系 核心洞察：该研究揭示了神经外膜在整合瘦素信号与其交感神经输出中的关键作用，从而对抗肥胖。研究发现神经外膜不仅是结构屏障，更参与代谢调控，通过调节交感神经活动影响能量平衡。这一发现为肥胖的神经机制提供了新见解，可能为代谢疾病的治疗靶点开发奠定基础。 12. Acquired resistance to the RAS(ON) multi-selective inhibitor daraxonrasib guides rational combination therapy strategies in pancreatic cancer. 📰 Nature medicine 第一完成单位：Revolution Medicines公司，美国加利福尼亚州红木城 核心洞察：该研究通过配对ctDNA测序揭示胰腺癌对RAS(ON)多选择性抑制剂daraxonrasib的获得性耐药机制，59%患者出现RAS通路基因改变，其中KRAS扩增最常见（36%），未观察到继发KRAS突变。临床前模型验证了KRAS/MYC扩增及RTK上调等耐药机制，并证明daraxonrasib联合DNA损伤反应抑制剂、RTK抑制剂或突变选择性RAS(ON) G12D抑制剂可克服耐药，为胰腺癌合理联合治疗策略提供了依据。 13. From RAS inhibitor resistance to rational combination strategies. 📰 Nature medicine 第一完成单位：圣文森特大学医院医学肿瘤科及都柏林大学学院医学院，爱尔兰都柏林 核心洞察：该论文聚焦于RAS抑制剂耐药机制及其克服策略，强调从单一靶向治疗转向基于耐药机制的理性联合用药。通过解析肿瘤对RAS抑制剂产生耐药的分子途径，提出联合靶向上下游信号通路或协同致死伙伴，以增强疗效并延缓耐药出现，为KRAS突变肿瘤的精准治疗提供了新思路和临床转化方向。 14. Anti-aging interventions need less hype and more clinical evidence. 📰 Nature medicine 第一完成单位：未提供 核心洞察：该评论文章指出，当前抗衰老干预领域存在过度宣传和缺乏严格临床证据的问题。作者强调，尽管动物研究和小型人体试验显示了一些潜在效果，但抗衰老干预（如药物、饮食限制等）仍需通过设计严谨的随机对照试验来验证其在人类中的有效性和长期安全性。文章呼吁减少炒作，将资源集中于产生高质量临床证据，以确保干预措施切实改善人类健康并避免不必要的风险。 15. Reinventing health communication for the digital era. 📰 Nature medicine 第一完成单位：自由撰稿人，英国伦敦 核心洞察：该论文聚焦数字时代健康传播的革新，强调利用数字工具和技术重新设计健康沟通策略，以提升公众健康素养和医疗信息可及性。方法上可能结合社交媒体、移动应用等新兴渠道，针对不同人群定制内容，从而更有效地促进健康行为改变和疾病预防。其潜在意义在于推动健康传播向更个性化、互动化、精准化方向发展，为公共卫生实践和临床患者教育提供数字化解决方案，具有重要的应用前景。 16. Author Correction: Engineered living glues secrete therapeutic proteins for treatment of inflammatory bowel disease. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所 核心洞察：该研究开发了一种工程化活胶水，将工程菌封装于胶水基质中，使其原位分泌治疗性蛋白，用于炎症性肠病的局部靶向治疗。该技术结合了合成生物学与生物材料，实现持续给药，降低全身毒性，为炎症性肠病治疗提供了新策略。 17. Non-invasive nanoparticle barcoding in nonhuman primates. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：佐治亚理工学院与埃默里大学医学院华莱士·H·库尔特生物医学工程系 核心洞察：该研究开发了非侵入性纳米颗粒条形码技术，通过snapCodes（苄基鸟嘌呤修饰的DNA条形码）与mRNA编码的纳米荧光素酶-SNAP标签融合蛋白共价结合，在单个非人灵长类动物中仅需30微升血清即可定量多种脂质纳米颗粒（LNP）的功能性mRNA递送。该方法避免了安乐死和复杂组织处理，跨越物种比较LNP递送效率，减少动物使用，有望加速筛选有前景的纳米药物配方。 18. Tech giants plunge into life sciences. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：未提供 核心洞察：该论文聚焦科技巨头（如谷歌、微软、亚马逊）大规模进军生命科学领域，利用人工智能、云计算和大数据技术加速药物研发、基因编辑与精准医疗。这些企业凭借强大的算法和计算能力，革新了传统生物医学研究范式，推动数据驱动的新药发现和个体化治疗。同时，跨界合作引发数据隐私、伦理监管等新挑战。文章揭示了科技与医学融合的巨大潜力，预示未来生物医学研究将更加智能化、跨学科化。 19. Biotech news from around the world. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位： 核心洞察：本文为全球生物技术新闻综述，汇总了基因编辑、药物研发、诊断技术及产业动态等最新进展。内容涵盖基础研究突破与商业化应用，反映了生物医学领域的创新趋势和行业热点，为科研人员、临床医生及产业决策者提供了及时的综合信息参考，有助于把握学科发展方向和合作机遇。 20. FDA approves glue to repair severed nerves. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位： 核心洞察：FDA批准了一种创新性医用胶水，用于手术中修复离断的神经。该胶水可快速粘合神经断端，替代传统显微缝合，简化手术操作并减少神经损伤。这一批准为周围神经损伤治疗提供了新工具，有望改善神经再生和功能恢复效果，具有重要的临床转化意义。 21. Menstrualome aids difficult endometriosis diagnosis. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：美国弗吉尼亚州里士满 核心洞察：本研究提出利用月经液中的分子组分（即“月经组”）作为非侵入性生物标志物，辅助诊断疑难子宫内膜异位症。该方法可能通过检测特定基因表达或蛋白质标记，提高诊断的敏感性和特异性，尤其适用于症状不典型或常规检查难以确诊的患者，为临床提供更便捷、准确的诊断工具。 22. Killing resistant tumors with a click. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：《自然·生物技术》杂志 核心洞察：本研究发表于《自然·生物技术》，提出一种基于点击化学的策略来杀死耐药肿瘤。点击化学反应具有高效、选择性强的特点，研究者可能利用其在肿瘤原位进行生物正交反应，激活药物或免疫应答，从而克服传统化疗耐药。该技术有望为难治性肿瘤提供精准治疗新途径，具有重要的临床转化潜力。 23. Magnetic microrobots for gastrointestinal drug delivery. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：《自然·生物技术》编辑部 核心洞察：该论文探讨磁性微型机器人在胃肠道药物递送中的应用，利用外部磁场驱动微型机器人在消化道内精准移动，实现靶向给药，提高局部药物浓度并减少全身副作用。该技术具备无创、可控性强等优势，有望改善炎症性肠病等胃肠道疾病的治疗效果，为智能药物递送系统提供了新方向。 24. AI-assisted design of synthetic gene editors. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：《自然·生物技术》杂志 核心洞察：该研究提出了一种人工智能辅助设计合成基因编辑器的方法，利用机器学习模型对基因编辑器的序列和结构进行预测与优化，显著提升了编辑效率和靶向特异性。这一方法不仅加速了新型基因编辑工具的开发，还降低了脱靶效应，为基因治疗和精准医学提供了更安全高效的技术方案，展示了AI在合成生物学与基因工程中的强大应用潜力。 25. From cabozantinib to zanzalintinib: obvious chemical modifications as a new frontier in product hopping. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：美国密歇根大学安娜堡分校临床管理研究中心（VA Center for Clinical Management Research） 核心洞察：该论文聚焦于抗癌药物卡博替尼（cabozantinib）向赞扎林替尼（zanzalintinib）的化学结构修饰，揭示制药企业通过细微但显著的分子改造实现'产品跳跃'（product hopping）的策略，以延长专利生命周期并优化药效和安全性。这种修饰不仅可能改善药物代谢和靶点选择性，还可能产生新的临床应用潜力，对药物研发和竞争格局具有重要启示，但也引发对专利垄断和医疗成本的伦理争议。 26. Microbiomics. 📰 Nature biotechnology 第一完成单位：未提供 核心洞察：微生物组学是研究共生微生物群落与宿主相互作用的学科。本文系统阐述了微生物组的结构、功能与动态变化，重点介绍了下一代测序和生物信息学分析方法在微生物多样性解析中的应用，并探讨了微生物组在免疫调节、代谢疾病及肿瘤治疗中的关键作用，为精准医学提供了新的靶点和生物标志物，推动了微生物组从基础研究向临床转化。 27. Plasticity of human microglia and brain perivascular macrophages in aging and Alzheimer's disease. 📰 Nature genetics 第一完成单位：西奈山伊坎医学院疾病神经基因组学中心 核心洞察：该研究通过分析1607名捐赠者前额叶皮层的832,505个人类骨髓细胞，揭示了小胶质细胞和血管周围巨噬细胞在衰老和阿尔茨海默病中的六类13种转录亚型。发现一种以GPNMB高表达为特征的疾病相关小胶质细胞亚型随病理扩展，具有增强的吞噬活性，并富集多基因风险。MITF被鉴定为维持该状态的关键上游调控因子，APOE-SORL1和APOE-TREM2信号对与疾病进展相关，且该亚型的神经保护作用依赖于TREM2。这些发现为理解骨髓细胞在AD中的作用及治疗开发提供了机制性见解。 28. Decoding mechanoregulation in immunological synapses using biomimetic artificial cells. 📰 Nature methods 第一完成单位：上海交通大学金属基复合材料国家重点实验室、材料科学与工程学院及国家转化医学中心 核心洞察：该研究开发了名为kpiCells的生物材料平台，通过模拟细胞膜-内质网架构，整合机械、化学和拓扑信号输入，实现对细胞状态的精细模拟。在T细胞系统中，kpiCells能够参与生理性细胞间相互作用，并重现关键的亚细胞特征，从而解码免疫突触中的机械调控机制。该平台可测量单个T细胞抗原受体上的皮牛级力及单细胞力指纹，明确免疫激活阈值，为合成生物材料设计提供了接近活细胞功能复杂度的新策略，对免疫工程和疾病治疗具有潜在应用价值。 29. Antigen avidity potentiates the durability of the vaccine immune response. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：美国德克萨斯大学医学分部病理学系（加尔维斯顿） 核心洞察：本研究通过新型镶嵌纳米颗粒平台精确调控抗原表位亲和力与价态，发现高抗原亲合力能显著增强疫苗诱导的体液免疫持久性和多样性。高价态免疫原可激发持续超过1年的记忆B细胞反应、长寿命浆细胞形成及长达6个月以上的生发中心反应，且效应独立于抗原剂量和佐剂，并受克隆间竞争调控。该发现为优化疫苗设计、提升持久保护力提供了关键策略。 30. Full-length premembrane protein is not required for mature Zika virus particle assembly. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：美国国立卫生研究院国家过敏与传染病研究所疫苗研究中心（马里兰州贝塞斯达） 核心洞察：该研究发现黄病毒（如寨卡病毒）颗粒的组装并不需要完整的前膜蛋白（prM）或蛋白水解激活，仅表达截短的prM（M-E）与E蛋白即可形成非感染性亚病毒颗粒和假感染性报告病毒。基于M-E的DNA疫苗在猕猴中诱导的抗体应答不依赖病毒成熟状态，并能提供保护。这一发现为开发更高质量、更广谱的黄病毒疫苗提供了新思路。 31. Succinate drives macrophage inflammation by promoting GPR91 mitochondrial signaling in rheumatoid arthritis. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：安徽医科大学药学院临床药理学研究所；教育部抗炎免疫药物重点实验室 核心洞察：本研究揭示琥珀酸通过GPR91亚细胞定位转变调控巨噬细胞炎症的双相机制。生理浓度下，膜GPR91经G蛋白-PLC-Ca2+信号促进M2极化；类风湿关节炎中，高浓度琥珀酸诱导GPR91线粒体转位，与细胞内琥珀酸协同激活cAMP-PKA通路，磷酸化CMPK2以稳定并促进线粒体DNA合成，氧化后释放至胞浆，激活cGAS-STING通路驱动炎症。髓系特异性敲除或抑制琥珀酸积累可缓解关节炎，为自身免疫病治疗提供新策略。 32. Immunization with mosaic nanoparticles reveals that antigen avidity shapes the clonal hierarchy of the B cell response. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：德克萨斯大学医学分部病理学系（加尔维斯顿） 核心洞察：本研究利用镶嵌纳米颗粒疫苗精确调控表位亲和力与价态，发现B细胞表位亲和力（总多价结合强度）通过调节生发中心播种和竞争适应度，决定免疫优势层级。高价态促进生发中心B细胞竞争适应性和克隆多样性，亲和力与价态协同影响早期滤泡外浆细胞反应。该发现对设计下一代纳米颗粒疫苗具有重要指导意义。 33. A randomized, placebo-controlled trial of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination to accelerate immune recovery after sepsis. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：伦敦国王学院免疫与微生物科学学院，Peter Gorer免疫生物学系 核心洞察：该随机安慰剂对照试验首次评估了脓毒症幸存者在ICU出院时接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）的效果。结果显示，PCV13未能降低感染相关再住院或死亡风险，反而可能增加再感染率和早期抗生素使用，未观察到严重不良事件。疫苗免疫原性因人而异，且与年龄、性别和细胞毒性相关基因模块有关，提示脓毒症后免疫功能障碍的复杂性，需要进一步探索可干预的分子机制。 34. Ultrasound-guided renal artery administration of angiopoietin-1 RNA therapy slows the progression of preclinical WT1 glomerular disease. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所发育生物学与癌症研究与教学系 核心洞察：该研究针对WT1基因突变导致的先天性肾小球疾病，开发了靶向整合素αvβ3的脂质纳米复合物递送系统，通过超声引导下肾动脉注射实现mRNA在肾脏的特异性递送。在模拟人类WT1肾小球病的转基因小鼠中，递送血管生成素-1 mRNA可显著减少蛋白尿、维持肾小球内皮完整性、防止足细胞丢失并减轻肾小球硬化，为WT1肾小球病提供了首个疾病修饰疗法，具有临床转化潜力。 35. Blocking somatic repeat expansion and lowering huntingtin by RNAi synergize to attenuate Huntington's disease pathogenesis in mice. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：马萨诸塞大学陈医学院 RNA治疗研究所（美国马萨诸塞州伍斯特） 核心洞察：本研究利用治疗性双价siRNA在HD小鼠模型中沉默MSH3和HTT，发现长期抑制MSH3可阻断体细胞重复扩增、减少突变HTT聚集并恢复基因表达；单独沉默HTT效果有限，而联合沉默MSH3/HTT协同消除包涵体并恢复转录组，且无毒性。该研究首次证明体细胞扩增是可行治疗靶点，并为RNAi共沉默策略治疗亨廷顿病提供临床前依据。 36. Mutant p53 reactivation and DNA demethylation in the treatment of AML/MDS. 📰 Science translational medicine 第一完成单位：上海血液学研究所，医学基因组学国家重点实验室，上海转化医学国家研究中心，瑞金医院，上海交通大学医学院 核心洞察：该研究发现三氧化二砷（ATO）可恢复p53结构突变体的功能，并与去甲基化药物地西他滨（DAC）协同，通过增强干扰素应答和诱导p53磷酸化、抑制MDM2，有效杀伤p53突变AML/MDS细胞。PANDA-T0临床试验中，5例患者中4例获得骨髓完全缓解，为p53突变白血病提供了新疗法和基于突变类型的精准治疗框架。 37. Preclinical evaluation of nitrated α-synuclein-specific CAR-Treg therapy in Parkinson's disease. 📰 Cell reports. Medicine 第一完成单位：智利圣地亚哥科学与生命卓越科技中心，科学与生命基金会，神经免疫学实验室 核心洞察：本研究针对帕金森病中T细胞介导的神经炎症，开发了靶向硝化α-突触核蛋白（NαSyn）的嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Treg）免疫疗法。通过筛选出对含三个硝化酪氨酸残基的人α-突触核蛋白特异性抗体，构建CAR-Treg，并在两种人α-突触核蛋白过表达的PD模型中验证其能显著抑制α-突触核蛋白特异性炎症T细胞反应、神经炎症、神经退行性变及运动功能衰退。该 preclinical 研究为PD患者提供了一种有前景的抗原特异性细胞治疗策略。 38. Cofilin1-driven cytoskeletal remodeling modulates pan-cancer CD8 📰 Cell reports. Medicine 第一完成单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科、湖北省泌尿外科微创治疗临床研究中心及严重人兽共患传染病诊断治疗国家重点实验室 核心洞察：该研究通过泛癌单细胞RNA测序发现Cofilin1（CFL1）是免疫治疗响应的关键决定因子。CFL1过度激活可诱导F-actin成束和肌动蛋白杆状聚集，增强细胞骨架张力，促进免疫突触形成，从而增强CD8+T细胞杀伤功能，并使肿瘤物理易感。相反，CFL1失活（磷酸化或乳酰化）与不良预后相关。联合AAV递送组成性激活CFL1与PD-1阻断近乎完全清除肿瘤，将CFL1定位为调控肿瘤对CD8+T细胞易感性的生物力学检查点，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。 39. Discovery of antimicrobial peptides from incomplete biosynthetic gene clusters to combat multidrug-resistant bacteria. 📰 Cell reports. Medicine 第一完成单位：澳门大学教育部精准肿瘤学前沿科学中心 核心洞察：该研究提出一种进化启发的策略，从部分生物合成基因簇中重建并预测抗菌肽，应用于954个类芽胞杆菌基因组，发现五种多粘菌素样肽NP001-NP005。其中NP001对多粘菌素耐药菌具有广谱活性，在鼠感染模型中显著降低细菌载量并提高生存率。结构模拟和生物物理实验揭示NP001与细菌膜及MCR-1修饰脂质A高亲和结合，第10位亮氨酸是抗耐药菌活性的关键。该工作为抗菌肽发现提供了通用框架，并为对抗多粘菌素耐药病原体提供了候选药物。 40. A single-cell multi-omic atlas of the human pancreas reveals potential for cellular plasticity across development, health, and disease. 📰 Cell metabolism 第一完成单位：何塞·卡雷拉斯白血病研究所（巴塞罗那，西班牙） 核心洞察：该研究构建了人类胰腺的单细胞多组学图谱，涵盖超400万个细胞，跨越胎儿发育、成年稳态及2型糖尿病阶段。通过整合scRNA-seq、snATAC-seq、空间转录组及蛋白质组学等技术，鉴定了具有胎儿特征的转录可塑性中心腺泡样细胞（pCACs），描绘了内分泌和外分泌谱系轨迹，并定义了HNF1A相关的β细胞表观遗传状态。在2型糖尿病中观察到β细胞亚型转变和调控程序改变，为理解胰腺细胞可塑性及再生机制提供了重要资源。 41. Beta2-adrenergic stimulation by fenoterol increases energy expenditure without activating human brown adipose tissue. 📰 Cell metabolism 第一完成单位：巴塞尔大学医院及巴塞尔大学内分泌、糖尿病与代谢科 核心洞察：本研究通过12名健康志愿者实验，发现β2-肾上腺素能受体激动剂非诺特罗虽能显著增加全身能量消耗，但并未激活人类棕色脂肪组织（BAT），而冷暴露则有效激活BAT。RNA测序显示，人类BAT中UCP1表达仅与β3-AR相关，而非β2-AR。这表明β2-AR并非人类BAT的主要激活受体，其促能量消耗作用主要发生在其他组织，为靶向能量代谢的肥胖治疗提供了重要线索。