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媒体发布/资源对接会/展位&演讲合作：周女士13306586060  扫码加入微信交流群 扫码预约 商务合作 【药融圈pro据悉】2026年8月13日，上海艾力斯医药科技股份有限公司（以下简称“艾力斯”）与ArriVent BioPharma（以下简称“ArriVent”）宣布达成战略合作协议。根据协议，艾力斯获得在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产、注册及商业化AST12608/ARR-002的独占许可。 01 1 资讯概览 2026年8月13日，上海艾力斯医药科技股份有限公司（以下简称“艾力斯”）与纳斯达克上市生物制药公司ArriVent BioPharma（以下简称“ArriVent”）联合宣布，双方已就一款潜在全球首创（first-in-class）的双靶点抗体偶联药物（ADC）达成独家授权许可协议。根据协议条款，艾力斯将获得AST12608/ARR-002在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的研究、开发、生产、注册及商业化完整权利。 此次合作不仅标志着艾力斯正式从深耕多年的肺癌靶向治疗领域向妇科肿瘤等更广泛的实体瘤治疗版图迈出关键一步，也意味着公司在以小分子靶向药为核心业务的基础上，战略性切入大分子创新生物药赛道，开启了小分子与大分子双轮驱动、自主研发与全球合作并举的全新发展阶段。值得一提的是，这是继2021年双方就核心产品伏美替尼达成海外授权合作后的第二次深度牵手，充分体现了彼此在创新药全球开发理念上的高度契合与互信。 AST12608/ARR-002靶向MUC16和NaPi2b两个在卵巢癌、子宫内膜癌等多种实体瘤中高度共表达的理想靶点，采用独特的四价（2+2）分子架构和定点偶联技术，临床前数据已展现出优于单靶点ADC的显著内吞活性、卓越的体内抗肿瘤疗效以及更宽的治疗安全窗。该药物已于2026年5月7日获得美国FDA的新药临床试验（IND）批准，初始开发将聚焦于卵巢癌与子宫内膜癌两大高发妇科恶性肿瘤，并具备向多种实体瘤拓展的巨大潜力。 2 合作达成 根据双方签署的战略合作协议，艾力斯获得AST12608/ARR-002在大中华区的独占许可，授权范围覆盖从临床前到商业化全链条的核心环节，包括但不限于在中国境内开展后续临床研究、提交新药注册申请、建设生产能力以及进行市场销售推广等全部关键权益。 此次合作的达成，是双方长期战略互信的延续与深化。早在2021年，艾力斯便将其自主研发的第三代EGFR-TKI伏美替尼在大中华区以外的全球开发及商业化权益授予ArriVent，开创了国内创新药企以“NewCo”模式推动国产原研药物走向国际化的标杆案例。在ArriVent的主导下，伏美替尼的全球多中心注册临床研究已取得多项里程碑式进展，双方在此过程中建立了高效协同的合作机制与深厚的信任基础。基于前序合作的圆满成功，双方再度携手，将合作范围从EGFR靶向小分子领域拓展至ADC大分子创新药领域。 从交易时间节点来看，AST12608/ARR-002于2026年5月获得FDA的IND批准，艾力斯在短短三个月内即果断决策引进该款药物的中国权益，充分反映出公司管理层对妇科肿瘤领域未被满足的临床需求的深刻洞察，以及对这款双抗ADC分子差异化临床潜力的高度认可。同时，这一决策也标志着艾力斯从过去以自主研发为主的研发模式，向“自主研发+外部引进”双引擎驱动模式转型升级的战略决心。 3  药物介绍 1 靶点与设计原理 AST12608/ARR-002是一款靶向MUC16和NaPi2b的双靶点四价抗体偶联药物，由ArriVent与Aarvik Therapeutics合作发现并获得全球独家授权。该药物的设计逻辑建立在深入的肿瘤生物学基础之上：MUC16（黏蛋白16，又称CA125）和NaPi2b（钠依赖性磷酸转运蛋白2b）均为在卵巢癌和子宫内膜癌中高表达的肿瘤相关抗原，二者在肿瘤细胞表面的表达水平显著高于正常组织，而在健康成人组织中表达极为有限，因此成为ADC药物开发的理想联合靶点组合。 卵巢癌和子宫内膜癌等妇科肿瘤往往存在靶点表达的显著异质性，即同一肿瘤内不同细胞群体对单一靶点的表达水平差异较大。传统单靶点ADC面临的核心挑战在于：若肿瘤细胞低表达或不表达目标靶点，药物便无法有效内吞进入细胞，导致payload（有效载荷）递送效率低下，从而影响疗效并易产生耐药。AST12608/ARR-002通过同时靶向MUC16和NaPi2b两个互补靶点，能够识别并结合更多肿瘤细胞亚群，有效扩大抗肿瘤覆盖范围，为解决靶点异质性带来的临床难题提供了创新性解决方案。 在分子结构方面，该药物采用独特的四价（2+2）对称架构，即抗体分子包含两个针对MUC16的结合位点和两个针对NaPi2b的结合位点。这种设计赋予了药物同时结合双靶点的能力，并显著增强了ADC与肿瘤细胞结合后的内吞效率。药物采用定点偶联技术，将微管蛋白抑制剂vcMMAE（一甲基奥瑞他汀E）作为有效载荷，药物抗体比（DAR）精准控制在4，在保证强大抗肿瘤活性的同时兼顾了分子均一性和生产质量可控性。 2 关键临床前数据 AST12608/ARR-002的部分关键临床前研究成果已在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上以壁报形式正式发布，核心数据包括以下三个方面： 第一，结合特性与内吞活性。 体外研究显示，该双抗ADC能够高效结合单一靶点（MUC16或NaPi2b）阳性细胞，同时对双靶点双阳性细胞展现出协同增强的结合能力。更重要的是，在肿瘤细胞内吞实验中，AST12608/ARR-002相较于针对单靶点的对照ADC抗体，内吞作用效率显著提升，这意味着药物能够更迅速、更大量地将化疗毒素递送至肿瘤细胞内部，从而提升肿瘤杀伤效力。 第二，体内抗肿瘤疗效。 在OVCAR-3卵巢癌患者来源异种移植（PDX）模型中，AST12608/ARR-002展现了剂量依赖性的强效肿瘤抑制活性，其抗肿瘤效果在同等剂量条件下显著优于MUC16单靶点ADC和NaPi2b单靶点ADC对照组。这一结果直接验证了双靶点协同策略在体内环境中的优势，表明同时阻断两个靶点能够产生超越单一靶点路径的叠加或协同抗肿瘤效应。 第三，安全性特征与治疗窗评估。 在食蟹猴非临床安全性评价中，AST12608/ARR-002展示了良好的耐受性特征。在更高的最大耐受单剂量（MTD）水平下，仅观察到可逆性的血液学参数异常，未见不可逆的器官毒性或严重不良事件。这些数据提示，与部分在研同类ADC疗法相比，AST12608/ARR-002具备更为宽泛的治疗安全窗，为其后续进入人体临床试验奠定了扎实的安全性基础。 3 临床开发状态 基于上述令人鼓舞的临床前数据，ArriVent已于2026年5月7日宣布AST12608/ARR-002获得美国FDA的IND许可，正式获准进入人体临床试验阶段。该药物的首次人体（first-in-human）临床研究预计将率先在美国启动，初始适应症锁定为卵巢癌和子宫内膜癌，并计划逐步探索 4  临床意义 1 卵巢癌：亟待突破的高复发妇科恶性肿瘤 卵巢癌是女性生殖系统最为凶险的恶性肿瘤之一，因其早期症状隐匿、缺乏有效的筛查手段，约70%的患者在确诊时已处于晚期（FIGO III期或IV期）。目前针对晚期卵巢癌的标准治疗方案仍以肿瘤细胞减灭术联合铂类/紫杉类化疗为主，尽管初始治疗应答率较高，但绝大多数患者会在2~3年内出现疾病复发，且随着复发次数增加，患者对铂类药物的敏感性逐渐下降，最终发展为铂耐药状态，后续治疗选择极为有限，五年生存率长期徘徊在40%~50%的较低水平。 流行病学数据显示，我国卵巢癌年新发病例约6万例，年死亡病例约3.5万例，发病率呈缓慢上升趋势。近年来，PARP抑制剂（用于BRCA突变/HRD阳性患者）和抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的应用在一定程度上改善了一部分患者的无进展生存期，但整体而言，卵巢癌的治疗仍面临靶向治疗选择有限、耐药发生迅速等严峻挑战，临床迫切需要具有全新作用机制的创新药物。 2 子宫内膜癌：发病率攀升下的治疗瓶颈 子宫内膜癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，在我国的年新发病例约10万例，且随着人口老龄化进程加快、肥胖和代谢综合征患病率持续上升，发病率呈显著增长趋势。虽然大部分早期子宫内膜癌患者通过手术切除可获得良好预后，但晚期、低分化（G3）、特殊病理类型（如浆液性癌、透明细胞癌）以及发生盆腹腔或远处转移的患者，其治疗手段仍然十分匮乏。 目前晚期/复发性子宫内膜癌的系统治疗以紫杉类联合铂类化疗为主，免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷）型患者中展示了一定疗效，但在占比更高的pMMR（错配修复功能正常）型患者中获益有限。总体而言，针对这一庞大且快速增长的晚期子宫内膜癌患者群体，当前的治疗格局远未满足临床需求。 3 双靶点ADC的差异化优势与临床前景 MUC16和NaPi2b在卵巢癌和子宫内膜癌中的高共表达率，为AST12608/ARR-002提供了坚实的靶点生物学基础。与单靶点ADC相比，这款双抗ADC不仅有望覆盖更广泛的患者群体（包括对单一靶点低表达或不表达的患者），还能通过双靶点协同内吞机制提升药物递送效率，可能有效克服单靶点ADC常见的原发耐药和获得性耐药问题。 如果AST12608/ARR-002在后续临床试验中能够验证其临床前研究所展现的疗效与安全性优势，它将有望成为卵巢癌和子宫内膜癌治疗领域的重要补充甚至革新方案，为数十万中国妇科恶性肿瘤患者带来新的治疗选择和生存希望。 5  艾力斯公司及管线布局 1 公司概况 上海艾力斯医药科技股份有限公司成立于2004年，是一家专注于肿瘤治疗领域创新药物研发、生产和商业化的高新技术企业，于2020年12月在上海证券交易所科创板挂牌上市（股票代码：688578.SH）。经过二十余年的深耕发展，艾力斯已建立起涵盖药物发现、临床前评价、临床研究、注册申报、GMP生产及商业化推广的全产业链整合能力，在非小细胞肺癌精准靶向治疗领域奠定了领先的行业地位。 2 核心产品：伏美替尼（Furmonertinib） 伏美替尼是艾力斯自主研发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），也是公司目前的核心商业化产品。该药物具有高选择性、高脑渗透性和广谱突变抑制活性三大核心特点，不仅对EGFR经典突变（19del、L858R）具有强效抑制，对包括T790M耐药突变、Exon20Ins插入突变以及PACC复合突变等在内的多种罕见EGFR突变类型同样显示出良好活性。 在国内市场，伏美替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗及二线治疗，凭借优异的疗效和安全性数据，产品上市后快速放量，已成为艾力斯的主要收入来源，为公司持续投入创新研发提供了充裕的现金流支持。 在国际市场拓展方面，艾力斯与ArriVent正在全球范围内开展两项伏美替尼的关键III期注册临床研究： FURVENT研究：该研究旨在评估伏美替尼对比标准一线治疗方案用于携带EGFR Exon20Ins突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效与安全性，已获得美国FDA授予的突破性疗法认定，全球共入组398例受试者，覆盖美国、欧洲、日本以及中国等多个国家和地区的临床中心，目前研究已进入随访阶段，备受国际肿瘤学界关注。 ALPACCA研究：该研究聚焦于携带EGFR PACC（蛋白酶体激活复合物）突变的非小细胞肺癌患者一线治疗，PACC突变是一类对传统EGFR-TKI响应不佳的罕见突变亚型。ALPACCA研究所选择的240mg高剂量组别，是基于此前II期FURTHER试验中16个月中位无进展生存期（PFS）和68%客观缓解率（ORR）的积极数据而确定的。目前该研究正在进行患者入组。 3 其他上市及在研产品 除伏美替尼外，艾力斯还成功推动了普拉替尼（Pralsetinib，RET抑制剂）和戈来雷塞（Glecirasib，KRAS G12C抑制剂）等产品的上市或合作开发，进一步丰富了公司在肺癌精准治疗领域的产品矩阵，覆盖了EGFR、RET、KRAS等多个关键驱动基因靶点。 4 战略转型与新管线布局 此次引进AST12608/ARR-002，标志着艾力斯实现了两个层面的重大战略突破： 第一，治疗领域从肺癌拓展至泛肿瘤。妇科肿瘤是公司继肺癌之后重点布局的第二个核心治疗领域，未来AST12608/ARR-002还有望拓展至多种MUC16/NaPi2b表达阳性的其他实体瘤，进一步打开市场空间。 第二，技术类型从小分子延伸至大分子ADC。这是艾力斯首次引进ADC类大分子创新药物，标志着公司正式迈入了生物药领域。艾力斯董事长兼总经理杜锦豪对此表示，公司将以此为契机，构建起“小分子靶向药+大分子ADC”双轮驱动的产品组合，并建立“自主研发+全球BD”并行推进的开放式创新体系，持续增强公司的核心竞争力。 可以预见，AST12608/ARR-002的成功引进，不仅是艾力斯在管线丰富度上的重要补充，更是公司整体研发战略升级的关键标志。 6  合作方ArriVent BioPharma介绍 ArriVent BioPharma是一家总部位于美国的临床阶段生物制药公司，于2024年在美国纳斯达克证券交易所上市（股票代码：AVBP）。公司致力于为全球癌症患者发现、开发和商业化具有差异化临床价值的创新药物，其核心战略是通过与全球创新药企的授权引进和合作开发，推动具有全球市场潜力的候选药物进入注册临床及商业化阶段。 在核心管线方面，ArriVent从艾力斯授权引进的伏美替尼是其目前最核心的资产，公司正全力推进该药物在多个EGFR突变NSCLC适应症上的全球多中心注册临床研究，并已获得FDA的多项加速审评资格认定。 在创新管线布局上，除伏美替尼外，ArriVent积极布局新一代ADC疗法，AST12608/ARR-002正是其差异化创新管线中的重点推进项目之一。2026年5月，该药物获得FDA的IND批准，标志着ArriVent从单纯的小分子靶向药公司向“小分子+ADC”双平台公司的战略转型迈出了实质性一步。 ArriVent创始人兼首席执行官姚正彬博士在行业内有深厚的研发与管理背景，曾在多家知名生物制药公司担任高级管理职务。此次与艾力斯的再度携手，不仅巩固了双方在伏美替尼全球开发上的紧密合作，也为AST12608/ARR-002在中国这一全球第二大医药市场的后续开发奠定了坚实的临床与商业化基础。 #艾力斯#软巢癌#子宫内膜癌#双靶点四价ADC#ArriVentBioPharma  END 2026 互动话题 Q： 你还记得上一次体检是什么时候吗？ 如果妇科检查能早发现癌症，你会主动去做吗？ 欢迎在评论区留下您的判断,我们都期待听到您的声音，优质评论将精选置顶。 往期回顾 01 ｜来凯医药：LAE002新药上市申请获国家药监局受理 02 ｜寻明生科完成1亿美元B系列融资，重点投入新一代生物基座模型的研发及规模化训练 03 ｜51亿！甘李药业双周GLP-1卖给欧洲百年药企 04 ｜辉瑞：埃诺格鲁肽在中国超重或肥胖女性中实现具有临床意义的减重效果 05 ｜百奥赛图2026半年报：营收9.4亿，净利2.4亿，同比增长4倍 品牌策划 | 战略咨询 | 企业内训 战略爆品 | 超级IP | 视觉设计 会议会展 | 走进企业 | 高端对接会 | 定制沙龙 媒体公关 | 视频推广 | 线上直播 | 项目对接 Amanda周女士 13306586060 声明： 免责声明：网上信息整理，若有涉及侵权请予以告知，我们会尽快在24小时内删除相关内容。 本文仅对已公开公告进行客观梳理，不构成任何投资或用药建议。

从“不可成药”到肿瘤靶向治疗新大陆——RAS抑制剂四十年研发史、突破与未来 如果要评选肿瘤药物研发历史上最著名、最重要，同时也最令人挫败的靶点，RAS几乎一定榜上有名。RAS是人类最早发现的癌基因之一，也是人类肿瘤中最常见的致癌驱动基因家族之一。特别是KRAS，在胰腺癌、结直肠癌和肺腺癌等多个高发恶性肿瘤中占据核心驱动地位。然而，从1982年人类RAS癌基因被确认，到2021年第一个KRAS抑制剂sotorasib获得FDA批准，科学界足足用了近40年。 在相当长时间里，RAS甚至被贴上了一个著名的标签： “undruggable”—不可成药。但今天，情况已经完全不同。2021年KRAS G12C抑制剂sotorasib（A）上市，打开了直接靶向RAS的大门；随后adagrasib（B）、garsorasib、fulzerasib、glecirasib等药物相继获批；KRAS G12D、G12V等非G12C突变也开始进入直接药物干预时代。更值得关注的是，2026年，Revolution Medicines开发的RAS(ON) multi-selective抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）III期研究中取得显著OS获益，使RAS药物研发再次发生范式改变。 RAS药物的故事，正在从：“能不能抑制RAS？”转向：“如何把RAS变成一个像EGFR、ALK一样可以持续迭代的成熟药物靶点？”一、RAS究竟是什么？ RAS并不是一个单独的蛋白，而是一个小GTP酶家族。经典RAS家族主要包括：KRASNRASHRAS KRAS又可以通过不同剪接产生KRAS4A和KRAS4B两种亚型，其中KRAS4B是研究最广泛的形式。RAS蛋白本质上是细胞内的一个分子开关。它存在两种主要状态： RAS-GDP：OFF状态和RAS-GTP：ON状态 正常情况下，生长因子与EGFR等受体结合后，通过GRB2、SOS1等蛋白促进RAS释放GDP并结合GTP，使RAS进入活化状态。活化后的RAS进一步激活：RAF–MEK–ERK以及PI3K–AKT–mTOR等信号通路，从而调节细胞增殖、生长、存活和代谢。正常RAS会在GAP蛋白帮助下水解GTP，再重新转变成GDP状态。 因此：正常RAS实际上是在ON和OFF两个状态之间不断循环。 而许多致癌RAS突变，尤其是G12、G13和Q61位点突变，会降低RAS的GTP水解效率，使RAS长期保持在GTP结合的活化状态，从而持续向下游输出增殖信号。二、RAS：人类最早发现的癌基因之一 RAS的历史可以追溯到20世纪60年代。科学家首先从两种大鼠肉瘤病毒中发现了病毒癌基因： Harvey rat sarcoma virus和Kirsten rat sarcoma virus 因此后来分别得名： HRAS：Harvey RAS KRAS：Kirsten RAS 真正具有里程碑意义的时间是1982年。 多个研究团队几乎同时发现，人类癌细胞中存在与病毒ras高度同源的癌基因。例如Robert Weinberg团队证明，人膀胱癌EJ/T24细胞中的转化基因实际上就是Harvey sarcoma virus ras的同源基因。随后研究发现，仅仅一个点突变，就可以把正常RAS变成具有强烈致癌活性的癌蛋白。 T24膀胱癌HRAS中： Gly12 → Val 即G12V突变，就足以赋予RAS转化能力。 这是现代分子肿瘤学发展的一个重要历史节点：癌症可以由一个蛋白中的单个氨基酸改变所驱动。 此后KRAS、NRAS和HRAS在不同肿瘤中的突变谱逐渐被揭示。三、为什么RAS如此重要？ RAS的重要性来自两个方面。 第一，突变频率高。 在整个RAS家族中，KRAS占绝对主导地位。KRAS突变尤其集中于： 胰腺导管腺癌 结直肠癌 非小细胞肺癌，特别是肺腺癌 其中胰腺癌是典型的“RAS-addicted cancer”。 超过90%的胰腺导管腺癌存在RAS通路驱动，大多数为KRAS突变。 第二，KRAS突变的肿瘤往往是临床上最难治疗的一批实体瘤。 因此早在几十年前，KRAS就已经成为药物研发的“圣杯”。但问题是： 大家都知道它重要，却一直不知道怎么做药。四、为什么RAS曾经被认为“不可成药”？ RAS长期难以成药，并不是因为缺乏投入，而是因为它在结构和生物学上同时具有几个极端困难的特点。1. RAS表面非常“平” 传统小分子药物通常需要进入蛋白表面的疏水口袋。例如： ATP竞争型激酶抑制剂可以进入激酶ATP-binding pocket。 但RAS是一个小型球状GTP酶，其蛋白表面长期被认为缺乏足够深、足够稳定的小分子结合口袋。因此经典structure-based drug design很难找到切入点。2. RAS与GDP/GTP结合得极其紧 另外一种思路是：既然RAS需要GTP，那么能否设计一个类似ATP竞争型激酶抑制剂的小分子，直接竞争GTP？问题是，RAS对GDP/GTP的亲和力达到极高水平，而细胞内GTP浓度又非常高。 这意味着：想在核苷酸结合位点上通过传统竞争方式击败GTP，几乎是不现实的。 Ostrem等人的经典研究也明确指出，RAS对GDP/GTP具有极高亲和力，这是直接药物开发面临的核心困难之一。3. RAS不是传统酶靶点 激酶可以抑制催化反应。蛋白酶可以抑制活性中心。但RAS更像一个： 动态蛋白开关 + 蛋白相互作用平台。 因此缺少传统意义上的“酶活性中心”。五、第一次大规模进攻：阻断RAS膜定位 RAS必须定位到细胞膜，才能高效传递信号。 RAS蛋白C端需要经过一系列翻译后修饰，其中最重要的一步是： farnesylation—法呢基化。 于是科学家提出：如果阻断farnesyl transferase，是不是可以让RAS无法进入细胞膜？由此诞生了一代著名药物： Farnesyl Transferase Inhibitors，FTIs 包括： tipifarnib lonafarnib 早期动物实验非常漂亮。 一度有人认为：KRAS问题可能已经解决了。然而临床结果远没有预期那么好。一个重要原因后来被发现： KRAS和NRAS在法呢基化受到抑制后，可以改用geranylgeranylation进行替代性脂质化。 也就是说，RAS绕开了药物设置的“路障”。早期FTI临床失败成为RAS研究史上最著名的教训之一。值得注意的是，FTI并非从此退出历史舞台。HRAS比KRAS更加依赖法呢基化，因此FTI后来重新在HRAS突变肿瘤中获得开发价值。更有意思的是，到2026年，FTI又开始作为克服RAS抑制剂耐药的联合治疗手段重新受到关注。RAS药物研发经常出现这样的情况：过去失败的机制，在新的分子背景和新的联合策略中可能重新获得价值。六、第二条道路：不打RAS，打它的上下游 直接打RAS太难，于是科学家转向RAS通路。最典型的是： EGFR → SHP2/SOS1 → RAS → RAF → MEK → ERK 由此产生： RAF抑制剂 MEK抑制剂 ERK抑制剂 SHP2抑制剂 SOS1抑制剂 这些药物对理解RAS生物学非常重要。但是对于大多数KRAS突变肿瘤，单纯抑制下游MEK或者ERK的疗效往往有限。 原因是RAS信号网络具有很强的： feedback、redundancy和pathway rewiring。 阻断某一个节点以后，上游RTK可以迅速反馈激活，也可能通过PI3K等旁路维持细胞存活。这使研究者逐渐认识到：真正最理想的靶点，还是RAS本身。问题重新回到了起点。七、2013年：改变RAS历史的一篇Nature论文 RAS领域真正的转折点发生在2013年。Kevan Shokat团队的Jonathan Ostrem等人在Nature发表了RAS药物史上极其重要的一项研究： K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions。 他们发现：在KRAS G12C的Switch-II区域附近存在一个此前未被充分认识的小分子口袋。后来被称为： Switch-II Pocket，S-II pocket。 更重要的是，G12C突变正好把第12位氨基酸变成了：Cysteine。 Cys具有可被亲电基团共价修饰的巯基。因此研究者设计含亲电warhead的小分子，使其： 不可逆共价结合Cys12。 这样就解决了两个问题。 第一：不需要与高浓度GTP正面竞争。 第二：野生型KRAS第12位不是Cys，因此可以获得非常高的mutant selectivity。 更巧妙的是，这些药物主要结合：GDP-bound KRAS G12C也就是：KRAS G12C(OFF)。 2013年的这项工作第一次证明：RAS不是没有口袋，而是需要找到正确的蛋白构象和正确的化学反应方式。 这项发现真正推倒了“RAS不可成药”的理论基础。（未完待续）