Albumin-Bound Paclitaxel

肽类分子已从具有内在抗癌活性的生物活性分子，发展为能够高精度引导多种治疗性载荷的多功能靶向配体。通过利用其受体选择性、优良的药代动力学特性以及可调控的理化性质，肽类可与纳米颗粒、细胞毒性小分子药物或放射性核素偶联，从而增强递送效率、提高肿瘤滞留能力，并降低脱靶毒性。这些肽介导的系统在分子识别与治疗效力之间架起桥梁，实现了化疗药物穿越生理屏障的选择性输送、可控药物释放的激活，以及电离辐射在恶性组织中的靶向沉积。肽功能化纳米载体、肽-药物偶联物以及基于肽的放射性核素构建物共同构成了一类快速发展的精准治疗手段，旨在克服传统化疗和生物制剂存在的局限性，如肿瘤穿透力差、全身毒性及特异性不足等问题。以下小节总结了这些肽类偶联药物在肿瘤学中的作用机制原理、设计策略及转化进展。 1. 纳米载体肽系统 肿瘤归巢肽（THPs）是一类能够特异性识别肿瘤细胞或肿瘤微环境组分的短链氨基酸序列，可实现治疗药物或成像剂的靶向递送，同时最大限度减少脱靶效应。将这些肽与药物递送平台（包括合成纳米颗粒（NPs）和生物来源的细胞外囊泡（EVs），尤其是外泌体）偶联，可提高其稳定性、结合亲和力及治疗精准度。基于纳米颗粒的系统通过表面功能化靶向配体，显著提升了肿瘤治疗的精准性，从而增加药物在肿瘤部位的富集，同时降低全身毒性。在现有的纳米平台中，氧化铁磁性纳米颗粒因其良好的生物相容性、简便的合成方法以及金属或聚合物涂层的高度可调性而备受青睐，便于高效的功能化修饰。由于具有高特异性、可调控的亲和力以及优异的化学适应性，肽类分子成为理想的纳米颗粒配体。然而，诸如金属离子螯合、金-硫醇键合或马来酰亚胺-硫醇偶联等偶联策略必须经过仔细优化，因为多个反应基团可能导致不可控的结合并影响生物活性。引入非天然功能基团可提高偶联选择性，并保持肽链的取向和稳定性，从而维持肽修饰纳米颗粒系统的治疗性能。除了合成纳米载体外，THPs 还被整合到天然递送系统中，如细胞外囊泡（EVs）和外泌体，这些系统具有高生物相容性、低免疫原性以及天然穿越生物屏障的能力等固有优势。外泌体是源于内吞作用的纳米级囊泡，由多泡体与质膜融合后释放，通过传递内源性物质（如DNA、RNA、蛋白质和脂质）在细胞间通讯中发挥核心作用。其脂质双层结构和生物活性载荷还可进一步工程化改造，以提高靶向特异性和治疗效率，使其成为合成纳米载体日益重要的补充。 许多靶向肽（THPs）被广泛应用于纳米颗粒和外泌体平台；因此，本节整合了肿瘤学中使用的主要靶向肽。本节重点阐述了每种肽如何在基于纳米颗粒和外泌体的系统中被利用，以增强对肿瘤的选择性、细胞内化能力以及整体抗肿瘤疗效。 在用于纳米颗粒（NP）功能化的各种靶向配体中，RGD肽仍是研究最为广泛的代表之一。RGD肽由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列组成，能高亲和力地结合在肿瘤血管和癌细胞中过度表达的αvβ3和αvβ5整合素上。除了介导靶向作用外，RGD肽还能调节细胞内信号通路，在某些情况下甚至会增强癌细胞对抗增殖药物的耐药性。其兼具靶向与信号调控的双重功能，使RGD肽成为提升基于纳米颗粒的药物递送系统特异性和疗效的重要工具。多种纳米颗粒制剂已被成功修饰以引入RGD基团，包括用于甲状腺癌研究的聚多巴胺纳米颗粒、乳腺癌和胶质瘤中的脂质体、乳腺癌、肺癌及黑色素瘤模型中的金纳米颗粒，以及用于胶质母细胞瘤异种移植模型的聚合物纳米载体，这些研究在临床前实验中均一致显示出更强的肿瘤富集能力和更优的治疗效果。图1展示了RGD肽及其衍生物的化学结构。 近年来的研究进一步凸显了基于RGD的肽类在提高稳定性、特异性和肿瘤穿透性方面的多功能性。通过利用恶性组织中整合素的过表达，RGD基序已被引入纳米药物制剂和偶联物中，以增强肿瘤渗透能力和治疗精准度。多项研究表明，经RGD修饰的纳米颗粒在临床前模型中可改善对肿瘤的选择性靶向（综述见），而基于RGD的自组装纳米药物则实现了更优的肿瘤穿透性和疗效（综述见）。转化研究揭示了整合素靶向RGD应用的临床潜力，同时也指出了脱靶摄取及整合素表达异质性等挑战。 已设计出多种RGD基序的工程化衍生物，以提高其稳定性、特异性和肿瘤穿透能力。环状衍生物（如RGD4C、cRGDfK和iRGD）相比线性肽具有更强的构象刚性和更高的结合特异性。其中，RGD4C和iRGD（图1）的研究尤为深入。RGD4C（ACDCRGDCFCG）最初通过噬菌体展示技术分离获得，可选择性进入高表达αvβ3的肿瘤细胞，而在正常细胞中几乎不被摄取。荧光研究表明，该分子在内化后可在细胞内持续积累。除了作为游离肽使用外，RGD4C还被广泛整合到纳米载体中，以增强稳定性和靶向精准度。例如，在异种移植模型中，修饰了RGD4C的聚合物纳米颗粒（PEO-b-P(CL-Hyd-DOX)）相比未修饰的纳米颗粒或游离药物，表现出更强的肿瘤富集能力和更高的治疗效果。同样，负载阿霉素（DOX）的RGD4C修饰脱铁蛋白纳米笼也显示出对表达αvβ3的肿瘤的特异性归巢能力，并具有较高的药物包封效率。 环状五肽cRGDfK（图1）已被研究作为放射性药物的载体用于乳腺癌治疗，尤其适用于对HER2靶向治疗耐药的患者。在小鼠中的临床前研究表明，使用cRGDfK二聚体可有效减少肿瘤体积。然而，剂量学分析显示肾脏受到的吸收辐射剂量最高，这与基于肽类药物经肾脏清除的特性一致。 iRGD肽是一种源自RGD基序的环状九肽（CRGDCKGDC），经过专门设计以增强肿瘤渗透能力。它首先结合αvβ3/αvβ5整合素，随后暴露C端规则（CendR）基序，该基序可与神经纤毛蛋白-1（NRP-1）相互作用，从而启动主动运输、血管外渗及深入肿瘤内部的穿透过程。重要的是，多种RGD肽已在针对不同类型癌症的临床试验中进行了评估（详见综述）。在不同纳米平台中，这些机制始终能有效促进药物在肿瘤内的沉积。例如，在乳腺癌和胰腺癌模型中，经iRGD修饰的纳米颗粒显著提高了肿瘤内药物递送效率，减轻了转移负担，并延长了生存期。在此基础上，表面修饰iRGD的硅基纳米载体进一步利用NRP-1介导的转运机制，增强了吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇的穿透能力，在胰腺肿瘤中实现了协同抗肿瘤效应。此外，脂质-聚合物杂化纳米颗粒在乳腺癌中也表现出类似优势，其中iRGD修饰改善了组织穿透性和治疗反应。iRGD衍生物的益处也延伸至生物来源的系统。在乳腺癌模型中，经iRGD修饰的外泌体提高了阿霉素（DOX）的负载效率、肿瘤靶向性和肿瘤内积聚能力。同样，在人胚胎肾（HEK-293T）细胞中通过LAMP2B融合表达iRGD的工程化外泌体，可有效将DOX递送至间变性甲状腺癌，从而在体外和体内均表现出显著的抑瘤活性。总体而言，这些发现凸显了iRGD作为增强肿瘤靶向与穿透能力的强大工具，在合成纳米载体和基于外泌体的递送系统中均具有广泛适用性。这些研究将RGD衍生肽置于更广泛的递送与靶向肽类别之中，当其与细胞毒性或免疫调节剂偶联时，还可归入肽-药物偶联物（PDCs）范畴，充分体现了其兼具载体与活性治疗增强剂的双重作用。 除了RGD变体外，其他靶向肽（THP）进一步拓展了肽引导纳米载体和囊泡类系统的应用范围。一个显著的例子是PO-6，这是一种靶向CD123（IL-3Rα）的拮抗性肽，而CD123是在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达的受体。通过基于片段的细胞筛选方法开发，PO-6被结合到两亲性聚合物中形成胶束（mPO-6），以提高其溶解性和稳定性。该肽引导的纳米载体对CD123+急性髓系白血病（AML）细胞表现出高度选择性。在这些细胞中，该肽有效阻断了CD123/IL-3信号通路，进而抑制下游的STAT-5、PI3K/AKT和NF-κB通路。在体内实验中，mPO-6显著减少了白血病细胞浸润，并明显延长了AML小鼠模型的生存期，表明功能化THP的纳米颗粒系统在血液系统癌症治疗中具有广阔的应用前景。 除了CD123等血液学靶点外，多种具有更广泛适用性的肿瘤归巢肽已被整合到基于纳米颗粒和囊泡的递送系统中。其中，LyP-1是研究最为广泛的配体之一。LyP-1是一种环状九氨基酸肽（CGNKRTRGC），具有显著的肿瘤和淋巴系统归巢特性。该肽最初针对乳腺癌（BC）开发，可优先在原发性和转移性肿瘤细胞的细胞核中富集，并能诱导细胞凋亡。其作用机制在于与p32结合，p32是一种在线粒体蛋白，异常表达于肿瘤细胞表面。此外，LyP-1还能靶向淋巴管生成相关的标志物，如VEGF-C以及与侵袭相关的蛋白MMP2。这些特性促使LyP-1被广泛应用于多种纳米颗粒制剂中。例如，负载阿霉素（DOX）的LyP-1功能化脂质体或脂质纳米系统，在乳腺癌模型中显著增强了肿瘤部位的累积并抑制了肿瘤生长。同样，载有内皮抑素的LyP-1功能化壳聚糖纳米颗粒实现了更强的p32介导靶向，并增强了抗血管生成活性。其他纳米平台，如将LyP-1偶联于多壁碳纳米管用于胰腺癌中的siRNA递送，已显示出良好的细胞摄取能力和显著的肿瘤抑制效果。LyP-1也已被成功整合到生物来源的载体中。经LyP-1修饰的外泌体表现出对淋巴系统和缺氧肿瘤微环境更强的趋向性，并能高效递送难溶性化疗药物或促凋亡剂。通过工程化改造截短的tLyP-1并将其用于铁蛋白纳米笼包裹紫杉醇，可提高其在三维肿瘤球体中的渗透能力，并增强体内抗肿瘤疗效。此外，截短的tLyP-1功能化还能使其与C1QBP（p32）结合，并与NRP-1/2相互作用，从而赋予其强大的肿瘤穿透特性和增强的促凋亡活性。 在上述肽类展现出的多功能性基础上，通过合成载体和生物载体的应用，更多的靶向肽（THPs）进一步拓展了肽引导型纳米载体、细胞外囊泡（EVs）和外泌体的应用范围。其中，GE11 和 T7 是两种经过精心设计、具有高特异性的配体，可靶向关键的癌症相关受体。GE11 肽（YHWYGYTPQNVI）是一种合成肽，能够结合表皮生长因子受体（EGFR），但不激活下游增殖信号。该肽已被展示于人脐静脉内皮细胞（HUVECs）来源的细胞外囊泡表面。在肺癌模型中，经 GE11 改造的 EVs 可选择性靶向 EGFR 的过表达，抑制血管生成，减缓肿瘤进展，并促进T淋巴细胞向脾脏募集。这些发现表明，GE11 是一种非促分裂性的替代物，可用于受体导向的递送系统。类似地，T7 肽（HAIYPRH）对转铁蛋白受体（TfR）具有高亲和力，而 TfR 在多种肿瘤（包括胶质母细胞瘤 GBM）中过度表达，并在铁离子穿越血脑屏障（BBB）的过程中发挥核心作用。为了利用这一途径，将T7与Lamp2b融合，构建出能够特异性结合胶质母细胞瘤（GBM）细胞的T7修饰外泌体。这些T7外泌体可有效递送胆固醇修饰的siYY1——一种靶向转录因子YY1的小干扰RNA（siRNA），从而实现其敲低，并在临床前模型中显著抑制GBM的生长。该策略凸显了T7功能化外泌体突破血脑屏障、实现对脑肿瘤精准递送的潜力。与此同时，随着肽类工程的发展，人们越来越清楚地认识到外泌体本身能主动调控肿瘤微环境。例如，在经历Snail诱导的上皮-间质转化（EMT）的癌症中，肿瘤细胞在接受化疗后会通过外泌体释放microRNA-21（miR-21）。这种外泌体来源的miR-21可抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的炎性小体活化，从而促进免疫逃逸并导致治疗耐药。将THP与基于外泌体的递送系统相结合，是靶向癌症治疗中最具前景的策略，它融合了细胞外囊泡（EVs）天然的生物相容性和低免疫原性，以及肽类靶向的分子精准性。表1列出了用于引导外泌体靶向肿瘤细胞的肿瘤归巢肽的实例。 总体而言，现有证据表明，靶向肽（THPs）能显著提高基于纳米颗粒和外泌体的递送系统的精确性和疗效，尤其是在靶向整合素（iRGD）、p32阳性肿瘤微环境（LyP-1/tLyP-1）以及谱系特异性受体如CD123（mPO-6）或EGFR（GE11）时效果尤为明显。在这些配体中，iRGD和LyP-1衍生物表现出最稳定的效果，在多种肿瘤模型中反复显示出增强肿瘤内渗透、药物积累及抗肿瘤活性的能力。同样，针对特定受体的配体如GE11或T7在外泌体前临床平台中也取得了令人信服的结果，但其有效性高度依赖于EGFR或转铁蛋白受体（TfR）的表达水平，而这些表达特征在不同患者亚群间可能存在显著差异。综上所述，尽管多种THPs能够可靠地提升靶向性和穿透能力，但肽介导递送的成功仍与受体可及性、肿瘤异质性以及所选载体的生物学特性密切相关。尽管免疫原性、药代动力学和大规模生产等转化挑战将在后续章节中讨论，但目前已明确，具有双重功能机制的THP（如结合与主动运输相结合的iRGD，或同时靶向缺氧区和淋巴微环境的LyP-1/tLyP-1）为临床转化提供了最坚实的基础。重要的是，许多肽类已不仅限于载体表面的功能化修饰，还被整合到肽-药物偶联物中，这一策略进一步发挥了其特异性优势，同时实现了有效载荷的直接连接。 2 肽类指南 放射性核素 随着肽类工程不断拓展精准肿瘤学的应用范围，将其整合到基于放射性核素的平台中已成为一种合乎逻辑的发展方向。在此背景下，肽类作为分子导航装置，能够以高度的空间选择性递送诊断或治疗性同位素，从而实现更精确的肿瘤成像和有效的靶向放射治疗。肽受体放射性核素治疗（PRRT）将肿瘤特异性肽与放射性核素结合，使放射性物质优先在恶性组织中富集，同时保护周围正常器官。通过与癌细胞表面过表达的受体结合，肽-放射性核素偶联物可被内化至靶组织，在此过程中释放的辐射诱导DNA双链断裂，导致不可逆的细胞凋亡。该策略为晚期、转移性或无法手术切除的肿瘤患者提供了强有力的治疗选择，并相较于非靶向放射治疗显著提高了疗效。 用于PRRT的放射性核素需在有效细胞毒性与有限组织穿透之间取得平衡，从而在优化肿瘤控制的同时尽量减少毒性。目前应用最广泛的同位素包括碘-131（¹³¹I）、钇-90（⁹⁰Y）、镥-177（¹⁷⁷Lu），以及程度较小的铼-188（¹⁸⁸Re）。其中，⁹⁰Y释放高能β粒子，能够深入穿透肿瘤区域，适用于较大的病灶，但会增加肾脏暴露风险。相比之下，¹⁷⁷Lu释放中等能量、射程较短的β粒子，具有更佳的安全性特征和较低的肾毒性，因此已被广泛应用于临床。多种肽类-放射性核素复合物已在临床前和临床研究中得到评估（表2），进一步体现了肽引导型放射性核素的多样性和转化潜力。 在PRRT所研究的多种肽-受体系统中，生长抑素受体家族（SSTRs）是最成熟且经临床验证的目标。生长抑素是一种内源性肽，通过五种G蛋白偶联受体（SSTR1-5）调节神经内分泌和神经功能。其中，SSTR2在神经内分泌肿瘤（NENs）中表达最为显著。许多NENs亚型（包括分泌生长激素的垂体腺瘤和分泌促甲状腺激素的肿瘤）均具有较高的SSTR2密度，这使得放射性标记的生长抑素类似物能够高效、选择性地富集于肿瘤部位。第一代合成生长抑素类似物（SSAs），如奥曲肽和兰瑞肽，旨在模拟天然生长抑素的结合亲和力，同时具备更高的代谢稳定性和更长的半衰期。这些类似物已成为功能性NENs的一线治疗药物，能有效减少激素过度分泌并延缓肿瘤进展，且安全性良好。其对SSTR2的高度亲和力也使其成为开发PRRT的理想骨架结构。然而，PRRT 也已扩展至其他与肿瘤相关的受体。下文我们将介绍一些重要的实例。 一个例子是117Lu-FAP-2286，这是一种靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的肽类药物，该蛋白在间叶性和上皮性肿瘤（包括肉瘤和间皮瘤）的基质区域中过度表达。早期临床研究已报告其在胰腺癌、卵巢癌和结直肠癌中具有选择性肿瘤蓄积及初步抗肿瘤活性。类似地，177Lu-PSMA偶联物利用前列腺特异性膜抗原（PSMA），这是一种II型跨膜蛋白，可促进肿瘤细胞的存活与增殖。由于177Lu具有理想的半衰期（6–7天）和发射特性，该偶联物作为前列腺癌的诊疗一体化药物展现出良好前景。此外，90Y标记的肽类构建物已被用于治疗结直肠癌肝转移。这些构建物靶向转移病灶上过度表达的受体，并通过DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）等螯合剂进行递送。采用90Y进行序贯性肺叶放射栓塞治疗已在专用临床设备中显示出适度的生存改善效果，并表现出较低的毒性。 奥曲肽是一种由八个氨基酸组成的环状肽（FCFWKTCT），是早期放射性标记PRRT药物的基础。首个进入临床试验的化合物[90Y]-DOTATOC（商品名：OctreoTher™，诺华公司）在神经内分泌肿瘤（NEN）患者中显示出稳定疾病进展的能力，且耐受性良好，仅出现轻度副作用如疲劳或恶心。然而，肾毒性和骨髓毒性被确定为限制剂量的因素。比较研究显示，[90Y]-DOTATATE对SSTR2的体外亲和力更高，而[111In]-DOTATOC在人体成像方面则具有更优的对比度。尽管存在这些功能差异，两者的治疗效果总体相似，PRRT已被证实可显著延长生存期，中位总生存期可达约50个月，而未经治疗患者的中位生存期仅为约18个月。长期随访结果证实，使用90Y标记的SSTR靶向PRRT通常耐受性良好，并能实现持久的疾病控制。不过，目前正陆续出现强有力的III期临床试验数据。关键的NETTER-1三期临床试验评估了177Lu-DOTATATE在晚期中肠神经内分泌肿瘤患者中的疗效，为肽受体放射性核素治疗（PRRT）提供了最强有力的临床证据。在这项随机研究中，与高剂量奥曲肽相比，177Lu-DOTATATE显著改善了无进展生存期，其中PRRT组的中位无进展生存期尚未达到，而对照组仅为8.4个月。客观缓解率也更高，且该疗法表现出良好的安全性，血液学和肾脏毒性均可控制。尤为重要的是，总生存期分析显示了显著的生存获益，确立了177Lu-DOTATATE作为进展性、生长抑素受体阳性中肠神经内分泌肿瘤患者的治疗标准。最近，一种新型的生长抑素类似物——177Lu-HA-DOTATATE（以镥-177标记的下一代药物）已在临床试验中接受评估。该制剂旨在相较于传统177Lu-DOTATATE，提高肿瘤滞留率和治疗指数，同时保持良好的安全性。早期研究显示，该疗法在SSTR2阳性病灶中具有选择性摄取、持久的疾病控制以及可控的毒性反应，进一步证实了基于镥的肽受体放射性核素治疗（PRRT）作为神经内分泌肿瘤当前标准治疗方案的重要地位。 尽管肽受体放射性核素治疗（PRRT）在多种肿瘤类型中已展现出明确的临床价值，但不同肽-放射性核素平台的治疗特征仍存在显著差异。靶向生长抑素受体（SSTR）的制剂目前仍是临床验证最充分的选择，其安全性数据已有数十年积累，且177Lu标记类似物具有良好的治疗指数。与高能90Y制剂相比，SSTR靶向药物在毒性特征和疗效持续性方面表现更优；而90Y制剂则可实现更深的组织穿透，在体积较大、范围较广的病灶中更具优势。然而，90Y制剂也伴随着更高的肾脏和骨髓暴露风险，从而限制了其治疗窗口。相比之下，177Lu-DOTATATE及相关的SSTR2靶向药物在肿瘤滞留、内化效率和β粒子射程控制之间实现了更均衡的结合，这解释了其在长期疾病控制率方面的优越性以及广泛临床应用的原因。新兴系统如FAP-2286或靶向PSMA的177Lu偶联物，进一步拓展了PRRT的应用范围，使其超越神经内分泌恶性肿瘤领域。然而，其临床影响仍处于初步阶段，仅显示出早期的抗肿瘤活性，尚缺乏与基于SSTR的PRRT相当的明确生存获益证据。总体而言，这些比较表明，PRRT的治疗效果不仅取决于同位素的选择，还受到受体密度、内化动力学、靶外表达以及肽骨架稳定性等因素的影响。这些参数决定了哪些构建体能够成功地从临床前潜力转化为持久的临床获益。本文综述了PRRT在晚期神经内分泌肿瘤患者中的进展，以及将该疗法与局部区域性和全身性抗癌治疗联合应用的潜在策略。 3. 肽-药物偶联物（PDCs） 肽-药物偶联物（PDCs）是一类新兴的靶向治疗药物，将肽类的高度特异性与小分子药物的细胞毒性相结合，能够精准递送至肿瘤组织，同时最大限度地减少全身毒性。从结构上看，PDC由三个关键部分组成：（i）对肿瘤相关受体具有高亲和力的靶向肽；（ii）决定药物稳定性和释放动力学的连接子；以及（iii）具有细胞毒性的有效载荷，通常为强效化疗药物（图2）。这种模块化结构有助于更好地控制药代动力学特性，促进药物在肿瘤组织中的渗透，并可使用原本因毒性过高而无法作为游离药物使用的高效杀伤剂，同时显著降低脱靶效应。与纳米颗粒或外泌体等较大载体相比，PDC得益于其小分子特性，从而改善了在组织中的扩散能力，并可在某些情况下穿越生理屏障，包括血脑屏障（BBB）。此外，其合成上的均一性也有利于提高可重复性和规模化生产，增强了临床转化潜力。该概念框架已得到广泛研究，突出了PDCs作为抗体药物偶联物的下一代替代方案，在肿瘤渗透性和模块化方面具有独特优势。 PDC活性的一个核心决定因素是连接子化学。连接子必须在循环过程中保持足够的稳定性，以防止药物过早释放，同时又能在肿瘤特异性刺激下被裂解。常见的连接子类型包括酶敏感型、酸不稳定型、氧化还原响应型（如二硫键）以及不可裂解型连接。近期对临床进展中的PDC进行的分析显示，酰胺、三唑、氨基甲酸酯、磺酰胺、酯类和二硫键等连接子被广泛使用。这些连接子各自具有不同的稳定性和释放特性（例如，二硫键可在细胞内谷胱甘肽介导下裂解；氨基甲酸酯可通过蛋白酶触发释放）。连接子的选择至关重要：它必须在血液循环中保持稳定，避免药物提前释放，同时在靶标部位实现高效释放。这种模块化结构使得各组分可被合理优化，从而提高特异性、效力和安全性。这种化学上的多样性推动了PDC结构在肿瘤学及其他领域迅速发展。近期分析证实了PDC结构的快速多样化及其临床进展，强调了合理设计连接子和选择有效载荷的重要性（参见综述）。下文我们将介绍一些PDC的实例。 NGR肽（Asn-Gly-Arg）是另一类重要的血管归巢配体。它们可结合氨基肽酶N（CD13），这是一种依赖锌的金属蛋白酶，参与细胞增殖、血管生成和肿瘤侵袭过程。研究人员已探索利用NGR肽将多种化合物靶向递送至肿瘤，包括通过肟键连接的细胞毒性药物柔红霉素（Dau）。在使用HT-1080纤维肉瘤和HT-29结直肠癌细胞的临床前模型中，环状NGR肽与柔红霉素的复合物表现出高效的细胞摄取能力以及显著的细胞抑制和细胞毒性活性。 例如，细胞表面角蛋白1（K1）在多种上皮癌（如神经母细胞瘤、鼻咽癌和肝细胞癌）中过度表达，参与肿瘤发生及凋亡失调过程，已成为一个有吸引力的靶点。靶向BC的肽18-4（WxEAAYQrFL）可在肿瘤细胞中选择性内化，而在正常细胞中几乎不被摄取，因此可用于PDC的设计。基于18-4的偶联物表现出高效的内吞作用和增强的肿瘤选择性，凸显了利用受体介导的肽内化实现精准药物递送的应用前景。 PDCs 还可靶向肿瘤微环境中的成分。肽类 CREKA（Cys-Arg-Glu-Lys-Ala）能够结合在肿瘤血管和基质中富集的纤维蛋白-纤连蛋白复合物。将 CREKA 与载有阿霉素（DOX）的聚乙二醇化脂质体偶联（CREKA-lipo-DOX），可实现对肿瘤组织的选择性归巢。该偶联方式在乳腺癌和肺癌模型中显著减少了转移，并提高了治疗效果。这些发现表明，靶向基质成分可作为直接靶向肿瘤细胞的补充手段，尤其适用于间质硬化或异质性肿瘤。 类似的策略利用过表达的激素受体（如黄体生成素释放激素（LHRH）受体，也称为促性腺激素释放激素（GnRH）受体），以进一步增强药物积累和治疗效果。LHRH是一种调控性腺激素产生的十肽（GHTSTGLAPG），在74%的乳腺癌病例中过表达，使其成为一种经临床验证的靶向基序。例如，一种针对LHRH的阿霉素（DOX）与达沙替尼（Das）联合递送系统，在耐药的三阴性乳腺癌中实现了协同细胞毒性，凸显了肽引导策略在克服耐药性方面的应用价值。值得注意的是，已进入临床阶段的PDC AEZS-108（佐他瑞林-阿霉素共轭物）已推进至子宫内膜癌的III期临床试验（NCT01767155）。尽管I/II期试验结果令人鼓舞，但在III期试验中，该PDC未能改善患者的生存率。 另一个例子涉及APRPG（Ala-Pro-Arg-Pro-Gly），这是一种对血管生成性血管中表达的血管内皮生长因子受体-1（VEGFR-1）具有选择性的合成肽。将APRPG修饰的脂质体与紫杉醇（PTX）和去甲斑蝥素联载后，在肝细胞癌模型中显著抑制了血管生成并诱导了细胞凋亡，实现了78.7%的肿瘤生长抑制率。 近期的数据库分析表明，PDCs 包含了数百种肽、连接子和药物的独特组合，反映出该领域正在迅速多样化。许多 PDCs 使用经典的化疗药物作为有效载荷，包括阿霉素（DOX）、紫杉醇（PTX）、柔红霉素、甲氨蝶呤、喜树碱、长春新碱以及铂类衍生物。事实上，人们对刺激响应型连接子、基于细胞穿透肽（CPP）的 PDCs 以及经过工程化设计以优化组织趋向性、受体内吞速率和细胞内转运的偶联物的兴趣日益增长，这为下一代 PDC 的设计奠定了更坚实的机制基础。 这些例子仅展示了快速发展的PDC领域中的一小部分，凸显了治疗效果在很大程度上取决于靶向基序、有效载荷的活性以及连接子的稳定性。以肽18-4为代表的K1靶向结构具有高效的内化能力和优异的肿瘤选择性，但其疗效仍主要停留在临床前阶段。基于CREKA的共轭物等针对间质的系统可实现显著的抗转移作用，尤其在致密纤维化肿瘤中效果明显。然而，其治疗效果在很大程度上依赖于间质成分的丰度以及纤维蛋白-纤连蛋白的可及性。以LHRH为基础的制剂（如AEZS-108）为代表的激素受体靶向PDCs表现出较高的肿瘤摄取率和令人鼓舞的早期反应，但AEZS-108在III期临床试验中的失败表明，将高摄取转化为生存获益仍面临巨大挑战。相比之下，APRPG等血管靶向肽显示出强效的抗血管生成活性和显著的肿瘤生长抑制作用，但其疗效与肿瘤的血管生成状态密切相关，并可能因肿瘤类型不同而有所差异。总体而言，这些比较强调了没有任何一种PDC结构在所有情况下都具有普遍优势。其疗效取决于受体密度、内化动力学、连接子化学性质以及有效载荷活性之间的相互作用，而最成功的候选方案是那些针对特定肿瘤环境，三者均达到最佳匹配的结构。 参考文献：doi.org/10.3390/biom16010027 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是调控细胞内胆固醇和脂肪酸合成的核心转录因子家族，其活性异常与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及多种肿瘤的发生发展密切相关。Fatostatin（脂肪抑制素，AbMole，M10052）是一种基于SREBP-1a核内结构域设计的抑制剂，通过阻断SREBPs与其转录共激活因子（如CBP/p300）的相互作用，抑制SREBP靶基因的表达，从而干扰脂质合成和细胞增殖[1]。Fatostatin（CAS No.：125256-00-0）的独特之处在于其作用于SREBP通路的核内环节，而非上游的蛋白加工或膜转运过程，并且能够同时抑制SREBP-1和SREBP-2两种亚型，覆盖脂肪酸合成和胆固醇合成两条代谢通路[1]。 在细胞实验层面，Fatostatin（125B11，脂肪抑制素，AbMole，M10052）的脂质代谢抑制效应已在多种细胞模型中得到验证。在HepG2肝细胞中，1–10 μM 的 Fatostatin 处理24小时可显著降低FASN和ACC1的mRNA及蛋白表达，减少细胞内甘油三酯和总胆固醇含量，同时抑制脂肪酸合成速率（以¹⁴C-乙酸掺入量为指标）；油红O（Oil Red O）染色显示脂滴数量和大小均显著减少[2]。3T3-L1前脂肪细胞中，5–20 μM Fatostatin可在分化诱导期（MDI方案：IBMX 、地塞米松 、Insulin ）阻断脂肪分化进程，抑制C/EBPα和PPARγ的表达上调，减少脂质积累和成熟脂肪细胞标志物（如Adiponectin、leptin）的表达[3]。值得注意的是，Fatostatin（CAS No.：125256-00-0）对细胞增殖的抑制具有SREBP依赖性——在SREBP-1或SREBP-2敲低的细胞中，Fatostatin的抗增殖效应显著减弱，证实了其靶点特异性[3]。 肿瘤研究中，Fatostatin（脂肪抑制素，AbMole，M10052） 的应用揭示了SREBP通路在肿瘤代谢中的关键作用。5–10 μM 的Fatostatin在前列腺癌细胞（LNCaP、PC-3）中，能抑制细胞增殖并诱导G1期阻滞，其机制涉及降低脂肪酸合成和膜磷脂合成，影响EGFR和IGF-1受体的膜定位及信号传导[4]。乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）中，相似浓度可抑制细胞迁移和侵袭能力，降低MMP-2和MMP-9的表达，且与紫杉醇（Paclitaxel）联合使用可产生协同抗增殖效应[4]。胶质瘤细胞（U87、U251）中，Fatostatin能抑制脂质筏的形成，降低RTK（如EGFR、PDGFR）的聚集和磷酸化，从而抑制PI3K/AKT和MAPK/ERK通路的激活[5]。这些发现提示 Fatostatin（脂肪抑制素，AbMole，M10052）在肿瘤代谢干预研究中的潜在价值。 动物实验层面的数据进一步支持了 Fatostatin（脂肪抑制素，AbMole，M10052） 的体内应用。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，腹腔注射Fatostatin（5–10 mg/kg，每日一次，连续4周）可显著降低体重增加、减少肝脏和白色脂肪组织的脂质沉积、改善小鼠的葡萄糖耐量和Insulin 敏感性；机制涉及抑制肝脏脂肪生成基因表达和降低血清甘油三酯及总胆固醇水平[2]。LNCaP前列腺癌移植瘤裸鼠模型中，腹腔注射Fatostatin（10 mg/kg，每日一次）可抑制肿瘤生长约40%，肿瘤组织中Ki67表达降低而cleaved caspase-3升高，且对小鼠体重和血清胆固醇水平无显著影响[4]。 细胞实验参考 细胞系：LNCaP cells and C4-2B cells (human prostate cancer cell lines); HeLa cells; U87 cells; T98G cells; MDA-MB-453 cells; Jurkat T-cells; MCF-7 cells; T47D cells; MDA-MB-231 cells; BT20 cells; DU-145 cells; 293/hTLR4A-MD2-CD14 cells 方法：LNCaP and C4-2B cells were treated with fatostatin at serial dilutions for 72 hours. Cell survival was assessed by MTT assay. The half maximal inhibitory concentrations (IC50, 72 hour treatment) of fatostatin in LNCaP and C4-2B cells were 10.4 and 9.1 μmol/L, respectively. The growths of LNCaP and C4-2B cells were significantly inhibited by fatostatin in a dose- and time-dependent manner. For anchorage-independent colony formation assay, cells were incubated with fatostatin for 3 weeks. For cell cycle analysis, U87, T98G, MDA-MB-453, and Jurkat T-cells were treated with DMSO or Fatostatin (5 μm) for 24 or 48 h and stained with propidium iodide, and the percentage of cells in G2/M was quantified by FACS. HeLa cells were treated with increasing concentrations of Fatostatin for 48 h, and cell viability was measured using the CellTiter-Glo cell viability assay (IC50 = 2.11 μm, IC90 = 6.36 μm). For breast cancer cells, ER+ (MCF-7 and T47D) and ER− (MDA-MB-231 and BT20) cell lines were treated with increasing doses of FS and confluency was measured over 7 days. FS inhibited cell growth of ER+ cells with an IC50 of ~5 μM but was less effective in the ER− cell lines (IC50 > 40 μM). For TLR4 signaling studies, 293/hTLR4A-MD2-CD14 cells were cultured with 0, 10 or 20 µm fatostatin in 0.5% DMSO for 17 h before stimulation with LPS for 24 h. 浓度：0.1, 1, 5, 10, 20, 40 μM (various cell lines and assays); IC50: 10.4 μM (LNCaP), 9.1 μM (C4-2B), 2.11 μM (HeLa), ~5 μM (MCF-7/T47D), >40 μM (MDA-MB-231/BT20) 处理时间：24, 48, 72 hours (cell viability/proliferation); 3 weeks (colony formation); 7 days (confluency measurement); 17 h pre-treatment + 24 h LPS stimulation (TLR4 assay) 参考文献：Cancer Research, 2014, 74(18): 5022-5034 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。 动物实验参考 动物模型：Four-to-five-week-old homozygous male obese (ob/ob) mice (C57BL/6J) 配制：Fatostatin was dissolved in DMSO as stock solution, then formulated for in vivo injection. The final formulation for i.p. injection was prepared in a vehicle containing DMSO with additional dilution (specific vehicle composition not explicitly stated in the cited abstract; typical formulation uses DMSO-based solution). 剂量：30 mg/kg; 150 μL per mouse 给药处理：Intraperitoneal (i.p.) injection, daily for 28 days 参考文献：Chemistry & Biology, 16: 882-892 上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。  体内实验的工作液，建议现用现配，当天使用；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过超声和（或）加热的方式助溶。  切勿一次性将产品全部溶解。 AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。 参考文献及鸣谢，向上滑动阅览 [1] Kamisuki, S.; Mao, Q.; Abu-Elheiga, L.; et al. A small molecule that blocks fat synthesis by inhibiting the activity of SREBPs. Chemistry & Biology 2009, 16 (8), 882–892. [2] Li, Y.; Xu, S.; Mihaylova, M. M.; et al. AMPK phosphorylates and inhibits SREBP activity to attenuate hepatic steatosis and atherosclerosis in diet-induced insulin-resistant mice. Cell Metabolism 2011, 13 (4), 376–388. [3] Horton, J. D.; Goldstein, J. L.; Brown, M. S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver. Journal of Clinical Investigation 2002, 109 (9), 1125–1131. [4] Ettinger, S. L.; Sobel, R.; Whitmore, T. G.; et al. Dysregulation of sterol response element-binding proteins and downstream effectors in prostate cancer during progression to androgen independence. Cancer Research 2004, 64 (6), 2212–2219. [5] Guo, D.; Prins, R. M.; Dang, J.; et al. EGFR signaling through an Akt-SREBP-1-dependent, rapamycin-resistant pathway sensitizes glioblastomas to antilipogenic therapy. Science Signaling 2009, 2 (101), ra82. 北京拜尔迪生物是Abmole授权代理商，更多产品，欢迎咨询订购！ 北京拜尔迪 热线：010-62960866 网址：www.biodee.net 北京拜尔迪生物(BioDee)，成立于2003年，国家级高新技术企业，多个进口品牌和优秀国产品牌的一级代理商，专注于生命科学领域，为客户提供试剂、耗材、仪器等产品，涵盖了细胞生物学、微生物学、植物学、分子生物学、生物化学、免疫学等领域。