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在如今的2026年，全球的肿瘤领域，抗血管生成治疗联合免疫治疗的研究遍地开花，无论是申办方发起的研究、还是研究者发起的研究。 尽管这种联用模式已经非常成熟，《nature reviews immunology》（IF 60.8分）仍然再次发表综述：肿瘤血管生成与肿瘤免疫的关联。（文献：Kabir AU, Subramanian M, Kwon Y, Choi K. Linking tumour angiogenesis and tumour immunity. Nat Rev Immunol. 2026;26(1):35-51. doi:10.1038/s41577-025-01211-z） 借用AI翻译，我们了解一下这篇综述的内容。 摘要 免疫检查点阻断疗法彻底革新了转移性肿瘤与实体瘤的治疗模式，可使部分患者获得持久疗效。但绝大多数患者无法从中获益，这也凸显出亟需深入探寻决定该疗法疗效的关键因素。肿瘤相关血管结构与功能异常是阻碍抗肿瘤免疫应答起效的重要瓶颈，这类血管病变会抑制免疫细胞浸润，促使肿瘤微环境形成免疫抑制状态。现有研究证实，肿瘤微环境内血管生成水平与机体免疫活性呈负相关。本文围绕肿瘤免疫梳理肿瘤血管生成相关研究，阐述其如何影响肿瘤进展与免疫治疗效果，剖析血管生成与肿瘤免疫交互调控的分子机制，总结具备联合用药潜力的新型抗血管生成调控靶点。结合临床前及临床试验数据，本文指明当下研究现存难题，并提出依托抗血管生成联合免疫治疗优化肿瘤治疗方案的后续研究方向。 正文 引言 正如 Dagogo-Jack 与 Shaw 的研究所述，肿瘤细胞自身异质性是肿瘤患者出现治疗耐药的核心诱因。这种肿瘤内在的复杂性推动学界在全癌种层面开展肿瘤分型研究，旨在解析各类耐药机制、完善个体化治疗策略。与在不同患者、不同癌型间差异巨大、遗传不稳定的肿瘤细胞不同，肿瘤微环境的多项特征在各类肿瘤中高度保守。凭借这一特点，肿瘤微环境成为极具潜力的治疗靶点；同时因其在肿瘤免疫逃逸、免疫治疗与抗血管生成药物耐药中扮演关键角色，靶向肿瘤微环境的治疗手段有望广泛适用于多种恶性肿瘤。 肿瘤微环境是调控肿瘤增殖与转移的复杂细胞生态系统，包含各类免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞等基质细胞，以及细胞外基质组分。近期多项临床前研究证实，肿瘤内部血管功能紊乱带来深远病理影响：肿瘤血管普遍迂曲、通透性异常，加之肿瘤不断增殖带来的机械压迫，造成血管结构断裂、组织灌注不均。血管异常不仅阻碍药物递送，肿瘤细胞旺盛的耗氧与代谢废物堆积、供氧不足还会催生酸性、缺氧的微环境，进一步加重血管病变。不成熟、高渗漏的肿瘤血管会阻碍细胞毒性 T 细胞浸润至肿瘤病灶、限制其杀伤作用；灌注不足引发的糖酵解代谢紊乱持续酸化微环境，直接削弱 T 细胞的效应功能。此外，肿瘤内皮细胞可表达 FAS 配体等凋亡相关信号分子，诱导细胞毒性 T 细胞凋亡。 越来越多证据表明，肿瘤血管生成与浸润免疫细胞之间存在双向反馈环路：抑制血管生成能够增强抗肿瘤免疫，而活化的抗肿瘤免疫反过来促进血管结构正常化；与之相反，免疫抑制细胞可促进血管新生，异常增生的血管又会招募更多免疫抑制细胞，形成恶性循环，持续助推肿瘤增殖与远处转移。 本文系统梳理肿瘤血管生成和肿瘤免疫的相互关联，阐明抑制血管生成如何重塑抗肿瘤免疫，深入解析二者交互作用的分子机理，汇总抗血管生成联合免疫疗法的最新临床进展；同时指出现有研究空白，规划后续研究方向，通过全面剖析二者的交叉调控关系，为肿瘤联合治疗提供理论参考。 一、肿瘤血管的特征 （一）血管生成开关 血管生成是多细胞、多胞外基质组分、多种促血管生成因子共同参与的复杂生理过程，主要分为四个阶段：①蛋白酶降解原有血管基底膜；②内皮细胞活化并发生迁移；③内皮细胞定向增殖；④形成管腔与管状新生血管，并接入原有血管网络。健康成年人的血管生成严格受控于促血管 / 抑血管生成因子的动态平衡，仅发生在女性生殖周期、组织修复与创面愈合过程中。 微小肿瘤团块初期依靠组织弥散完成营养交换和代谢废物排出，当瘤体体积达到 2~3mm³ 时，单纯扩散无法满足细胞代谢需求。瘤块中心缺氧诱导缺氧诱导因子（HIF）上调血管内皮生长因子（VEGF）表达，诱导周边血管萌发新生毛细血管，持续为肿瘤供给氧与营养、排出代谢废物，该关键生理转变被称作血管生成开关。若无法启动该开关，微小肿瘤灶会因缺血坏死或细胞凋亡长期处于休眠状态。 生理性血管生成调控精密、最终形成成熟功能性血管；但肿瘤微环境内肿瘤细胞与免疫抑制细胞持续大量分泌促血管生成因子，使血管生成信号长期过度激活，催生结构畸形、发育不成熟、周细胞覆盖缺失的病变血管。这类功能缺陷血管供氧效率低下，持续营造缺氧、免疫抑制的肿瘤微环境，加剧肿瘤进展与治疗抵抗；血管高通透性还便于肿瘤细胞入血发生远处转移，形成的微小转移灶同样需要新生血管支撑才能继续增殖。 上世纪 70 年代，Judah Folkman 率先提出肿瘤血管生成是实体瘤生长必需条件，开创抗血管生成肿瘤治疗新思路。此后大量血管调控分子被陆续发现，抗血管生成成为肿瘤重要治疗手段。但盲目全盘抑制血管存在明显副作用，单一抗血管药物也难以彻底遏制肿瘤生长：一方面药物给药时机、剂量难以精准把控，另一方面肿瘤可通过代偿通路启用非出芽式血管生成，规避抗血管药物作用，主要包括血管套叠、血管共择、血管拟态三类代偿模式。 替代性血管生成通路 除经典研究最为充分的出芽式血管新生外，肿瘤可通过多种替代途径构建新生脉管系统，满足自身生长需求、适应恶劣微环境、对抗抗血管靶向药物，主要包含血管共择、血管拟态、血管套叠，三类模式均无需内皮出芽即可形成新生血管。 1. 血管共择 实体瘤的非血管新生策略，多见于脑、肝脏、肺、淋巴结等血管富集脏器。肿瘤细胞沿机体原有成熟血管迁徙并侵占血管，完全无需诱导新生血管生成。该过程依赖肿瘤细胞黏附与侵袭相关通路，因不依赖 VEGF 等促血管因子，天然对 VEGF 靶向药物耐药，与患者不良预后、抗血管治疗耐药密切相关。目前尚无临床可用生物标志物用于筛查血管共择，病理组织切片仍是鉴别该模式与新生血管生成的金标准。发生血管共择的肝转移灶肿瘤内部免疫细胞浸润偏少，属于 “免疫冷肿瘤”。单细胞测序等技术正用于构建转移性肿瘤研究模型，已证实参与血管共择的内皮细胞在细胞组分、基因表达层面均和新生血管内皮存在显著差异；现阶段暂无直接靶向血管共择的获批药物，靶向 MET、WNT、上皮间质转化（EMT）等肿瘤侵袭黏附关键通路具备潜在治疗价值。 2. 血管拟态 由肿瘤细胞直接构建类血管网状结构，全程不依赖内皮细胞，最早在高侵袭性黑色素瘤中被发现。肿瘤细胞发生重编程获得类胚胎干细胞多能特性，分化出内皮样细胞，组装成具备血流灌注功能的管状通道；该类结构富含层粘连蛋白、胶原蛋白等胞外基质，管壁肿瘤细胞表达 VE - 钙粘蛋白、EphA2、基质金属蛋白酶，却不表达 CD31 等经典内皮标志物。血管拟态多见于低分化、高恶性肿瘤，介导肿瘤转移、抗血管药物耐药。现阶段血管拟态检测手段有限，仅能依靠免疫组化，多种靶向候选药物已在动物模型中展现抑制效果，有待进一步临床转化。 3. 血管套叠（分裂式血管生成） 研究相对匮乏的血管扩增方式，不同于出芽新生血管，该过程依靠原有血管管腔内形成间质柱，将单根血管分隔为两条新血管，血管重构速率快、内皮增殖少、无需基底膜降解。相较于胚胎发育与伤口修复，肿瘤中血管套叠机制尚不明确；现有证据提示其是肿瘤遭遇抗血管药物压力时的代偿方式，该模式如何改变肿瘤内部免疫组分仍缺乏研究。 （二）促 / 抑血管生成调控因子 促血管生成调控分子包含各类生长因子、蛋白酶、信号分子，核心成员有 VEGF、成纤维细胞生长因子 2（FGF2/bFGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子 α/β（TGFα/TGFβ）、表皮生长因子（EGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胎盘生长因子（PlGF）、基质金属蛋白酶（MMP）、白介素 8、Apelin、血管生成素 1/2（ANG1/ANG2）；缺氧、营养匮乏、酸性环境、活性氧等微环境应激信号同样协同推动肿瘤血管生成。 机体内天然存在多种内源性抗血管生成分子抵消促血管信号，包括血管抑素、内皮抑素、Arrestin、Canstatin、Tumstatin、白介素 12、血小板反应蛋白 1/2（TSP1/TSP2）、金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）、干扰素 α/β/γ。多数血管调控因子功能具备两面性：VEGF-A 是经典促血管因子，但 VEGF-B 主要维持内皮存活、可抑制病理性血管生成；TGFβ 在肿瘤早期通过阻滞细胞周期、诱导凋亡发挥抑癌作用，肿瘤进展后期则促血管生成、驱动上皮间质转化；ANG1 促进血管成熟稳定，ANG2 则破坏血管完整性、诱导周细胞脱落、启动血管出芽。 既往研究多通过阻断促血管因子实现 “饿死肿瘤”，但促血管因子是维持机体正常血管稳态的必需分子，系统性抑制易引发咯血、脏器穿孔等严重不良反应。除此之外，各类促血管生长因子可独立介导肿瘤微环境免疫抑制：肿瘤细胞、基质细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）大量分泌的 VEGF 除促血管外，还促进髓系来源抑制细胞（MDSC）增殖分化、招募调节性 T 细胞（Treg）、阻滞树突状细胞成熟；PDGF 上调树突状细胞 CLEC2 分子，诱导抑制性 T 细胞分化、抑制 CD4⁺T 细胞增殖，改变树突状细胞因子分泌（肿瘤坏死因子 TNF 下调、白介素 10 上调），但 PDGF-DD 亚型可结合自然杀伤细胞 NKp44 受体，刺激 NK 细胞分泌 TNF 与干扰素 γ，在胶质母细胞瘤中抑制肿瘤生长。 肿瘤相关巨噬细胞分泌的 FGF2 可促使巨噬细胞向促瘤表型极化，还能诱导头颈鳞癌细胞与未成熟树突状细胞上调 PD-L1；FGF 信号小分子抑制剂可阻断 PD-L1 上调、不依赖 STAT1 通路抑制干扰素 γ 介导的 PD-L1 表达。肿瘤分泌 FGF21 通过 AKT-mTORC1-SREBP1 通路重塑 CD8⁺T 细胞胆固醇代谢，加速胆固醇合成、诱发 T 细胞耗竭。上述证据表明，血管生成相关因子可独立调控肿瘤免疫、助力肿瘤进展。 二、肿瘤血管生成与肿瘤免疫的双向反馈调控 （一）异常肿瘤血管抑制机体抗肿瘤免疫 内皮细胞是调控免疫细胞跨血管迁移的关键结构，免疫细胞由血管进入组织主要依靠跨内皮迁移，集中发生在毛细血管后微静脉，该过程依赖内皮与免疫细胞表面黏附分子、趋化因子协同作用，分为选择素介导滚动黏附、整合素牢固附着、管内爬行、跨血管迁出四个步骤。正常生理条件下，TNF、IFNγ、白介素 1β 等炎症因子可上调内皮黏附分子，优化免疫细胞跨膜迁移效率。但在肿瘤微环境中，肿瘤内皮细胞普遍下调 ICAM1、ICAM2、VCAM1、P/E 选择素等关键黏附分子，直接阻碍免疫细胞穿出血管浸润瘤体。 不同内皮表面标志物差异化调控免疫亚群浸润：内皮表达 Stabilin-1（Clever-1）优先招募单核巨噬细胞与 Treg；ASK1 在内皮表达促进单核巨噬细胞浸润、不影响 T 细胞；CX3CL1 趋化因子特异性招募 CX3CR1 阳性单核巨噬细胞；PLVAP 蛋白介导叶酸受体 β 阳性巨噬细胞归巢；而 MDA5 受体激动剂刺激内皮分泌 I 型干扰素与 CXCL9/CXCL10，促进效应 T 细胞浸润。受 VEGF、FGF2 等促血管因子持续刺激，肿瘤内皮进入内皮无能状态，对炎症信号失去应答，进一步破坏免疫 - 内皮相互作用。 除阻碍免疫细胞浸润外，肿瘤内皮主动构建免疫抑制屏障：内皮高表达 PD-L1/PD-L2、TIM3、IDO 等抑制分子，直接钝化细胞毒性 T 细胞；通过表达 FASL、TRAIL 等凋亡配体诱导 CD8⁺T 细胞凋亡，而高表达抗凋亡蛋白 cFLIP 的 Treg 细胞可免受损伤；内皮还分泌 TGFβ、PGE2、IL-6、IL-10、IL-35 等可溶性抑制因子；上调 NKG2D 配体 RAE-1ε，诱导 NK 细胞表面 NKG2D 受体内吞、削弱 NK 抗肿瘤活性；内皮 NOS2/NOS3 重塑巨噬细胞向 M2 促瘤亚型分化。 畸形血管还通过营造缺氧、酸性微环境间接抑制免疫：血管灌注缺陷造成大范围瘤内缺氧，HIF-1α 招募 MDSC、抑制 T 细胞受体信号、降低效应 T 细胞活性；HIF-1α 上调 CD39/CD73，促进浆细胞样树突状细胞浸润，辅助 Treg 抑制 CD8⁺T 细胞；缺氧微环境 HIF-1α 动员骨髓来源髓系细胞、内皮前体细胞促血管新生。血管渗漏带来乳酸堆积形成酸性微环境，诱导效应 T 细胞无能，抑制 T 细胞分泌 IL-2、IFNγ、穿孔素、颗粒酶；乳酸驱动巨噬细胞 M2 极化、招募促瘤中性粒细胞。 （二）免疫抑制细胞反向促进肿瘤血管生成 肿瘤微环境免疫分为促瘤、抗肿瘤两大分支：MDSC、M2 样巨噬细胞、促瘤型中性粒细胞、调节性 B 细胞与 Treg 属于促瘤免疫细胞；树突状细胞、M1 型巨噬细胞、NK 细胞、效应 T/B 细胞介导抗肿瘤免疫。两类免疫反应动态共存，最终肿瘤走向由力量平衡决定。 各类免疫抑制细胞通过大量分泌 VEGF、TGFβ、FGF2 等促血管因子驱动血管新生，同时释放 IL-10、TGFβ、精氨酸酶等抑制性细胞因子，灭活效应 T 细胞与 NK 细胞。由此形成恶性循环：免疫抑制细胞促血管畸形生长，畸形血管持续维系免疫抑制微环境，共同促进肿瘤增殖、诱发免疫与靶向药物耐药。 图1｜肿瘤血管与肿瘤免疫相互作用形成免疫抑制型肿瘤微环境 肿瘤微环境中，肿瘤细胞、中性粒细胞、髓系来源抑制细胞（MDSC）、调节性 T 细胞（Treg）、Th2 细胞、Th17 细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子 α（TGFα）、转化生长因子 β（TGFβ）、表皮生长因子（EGF）等多种促血管生成因子。在上述因子之外，肿瘤微环境的缺氧、活性氧（ROS）蓄积与酸性环境同样促进肿瘤血管生成。畸形、发育不成熟的肿瘤血管造成血管渗漏，助力肿瘤增殖与转移。受促血管因子调控，肿瘤相关内皮细胞黏附分子表达下调，阻碍白细胞向肿瘤组织浸润（a 部分）。肿瘤内皮细胞通过表达 FAS 配体（FASL）、PDL1、PDL2、吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）等抑制性分子，抑制细胞毒性 CD8⁺T 细胞活化与功能；内皮还可与免疫抑制细胞、M2 型巨噬细胞互作，助推肿瘤进展（b 部分）。 缩写：DC，树突状细胞；ICAM1，细胞间黏附分子 1；iDC，未成熟树突状细胞；NK，自然杀伤细胞。 三、血管正常化重塑抗肿瘤免疫 （一）血管正常化理论 2001 年 Rakesh Jain 正式提出肿瘤血管正常化概念：通过重塑肿瘤微环境促 / 抑血管因子平衡，将结构畸形的病变血管修复为具备生理功能的成熟血管。不同于彻底清除肿瘤血管的治疗思路，血管正常化重在优化血管结构与功能，改善组织灌注、降低血管渗漏、缓解瘤内缺氧，同步提升化疗、免疫药物瘤内递送效率。适量、规范化使用抗血管药物可不同程度实现血管正常化，为联合放化疗、免疫检查点治疗奠定理论基础。 图2｜肿瘤血管正常化概况 经抗血管生成单药或抗血管 + 免疫联合治疗实现肿瘤血管正常化后，血管结构与功能出现一系列共性改变。血管正常化状态下，肿瘤内皮细胞转为静息表型：血管增殖受到抑制、细胞增殖水平下降，同时 ICAM1、VE - 钙粘蛋白等黏附分子与连接蛋白表达回升。内皮连接更加紧密，加之周细胞覆盖率提升、胞外基质重塑，血管完整性改善，渗漏减少、肿瘤内部血流灌注提升。血管结构优化、瘤内压力下降进一步促进免疫细胞浸润至肿瘤病灶，改善肿瘤内部氧气与药物递送效率。 （二）单细胞组学解析血管正常化过程内皮异质性 单细胞 RNA 测序技术直观揭示肿瘤内皮细胞异质性及抗血管药物干预后的转录重塑。研究证实，抗 VEGFR2 抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）干预 Lewis 肺癌后，肿瘤尖端内皮、破损内皮转录谱发生显著改变；利用 “血管紊乱特征基因集” 检测发现，药物处理后紊乱相关基因表达下调，内皮由增殖异常转向静息表型。阿柏西普（VEGF 陷阱）特异性抑制尖端内皮增殖，提示仅部分内皮亚群对 VEGF 靶向治疗敏感，也是单一 VEGF 抑制剂疗效受限的原因。 空间转录组可在原位空间层面解析血管全组织重塑特征，目前尚无相关研究用于血管正常化探索；但单细胞测序相关发现已助力解析联合用药协同机制。 （三）血管正常化多重免疫调控机制 1. 上调内皮抗原呈递相关通路 血管正常化后的内皮细胞抗原加工与提呈相关通路显著激活。除树突状细胞、巨噬细胞等专职抗原提呈细胞外，内皮可表达 MHC 分子与共刺激分子，具备抗原提呈潜力。肿瘤淋巴管内皮（LEC）通过 MHCⅡ 分子促进 Treg 扩增，特异性敲除淋巴管内皮 MHCⅡ 可抑制肿瘤生长、提升瘤内效应 CD4⁺T 细胞浸润；IFNγ 信号促使淋巴管内皮交叉呈递肿瘤抗原，被细胞毒性 T 细胞特异性杀伤，进而减少肿瘤淋巴管密度。多发性骨髓瘤骨髓内皮低表达 CD40/CD80/CD86/ICOSL，通过抗原提呈诱导耗竭型 CD8⁺T 细胞生成、抑制抗肿瘤免疫。单细胞测序发现存在抗原呈递型淋巴管内皮（apLEC），肝癌患者 apLEC 占比越高预后越好，而尖端样促血管型淋巴管内皮提示不良预后。现阶段仍缺乏直接证据证实实体瘤血管内皮可直接呈递肿瘤特异性抗原，内皮抗原提呈亚群的分化调控仍是未来重点研究方向。 2. 逆转内皮无能，恢复免疫细胞跨血管浸润 使用 TKI、抗 VEGF/FGF 单克隆抗体、内源性抗血管因子 PF4 均可逆转内皮无能，恢复 ICAM1、VCAM1 等黏附分子表达，重塑内皮对炎症因子的应答，提升免疫细胞黏附与跨内皮迁移能力。ICAM1 启动子组蛋白去乙酰化、DNA 甲基化是其表达下调的表观诱因，组蛋白去乙酰化酶抑制剂、DNA 甲基转移酶抑制剂可逆转该修饰、恢复 ICAM1 表达。抑制 FGF 下游 p38-MAPK 通路可通过激活 NF-κB 上调 ICAM1；一氧化氮抑制剂、内皮素 B 受体拮抗剂同样改善 T 细胞黏附与跨膜迁移。 血管正常化还能诱导高内皮微静脉（HEV）生成，促进三级淋巴结构（TLS）形成：LTβR 配体 LIGHT 靶向血管可实现血管正常化、诱导 HEV 生成、增多 CD8⁺T 细胞浸润、增敏免疫检查点阻断；LTβR 激动剂可在耐药胶质母细胞瘤模型中诱导 HEV，协同抗 PD-L1 与抗血管药物起效；抗 VEGFR2 联合抗 PD-L1 依靠 LTβR 信号通路诱导多癌种 HEV 形成。HEV 与三级淋巴结构是原位抗原提呈、T 细胞活化的关键场所，大幅强化局部抗肿瘤免疫。 缓解瘤内缺氧、改善免疫细胞功能 血管正常化优化血流灌注、改善肿瘤缺氧状态。临床影像证实：西地尼布（VEGFR 小分子抑制剂）改善胶质母细胞瘤患者瘤内灌注、降低缺氧水平；贝伐珠单抗新辅助治疗使乳腺癌病灶缺氧程度下降。但血管正常化仅发生在血管密度充足的肿瘤，存在短暂的血管正常化窗口期，精准筛选窗口期生物标志物、确定最佳给药时机是最大化治疗收益的关键。缺氧缓解后，MDSC、Treg 募集减少，M1 型抗肿瘤巨噬细胞增多，CD8⁺T 细胞增殖与杀伤能力显著提升。 降低瘤内组织液压力（IFP） 肿瘤血管渗漏 + 淋巴引流缺失造成瘤内组织液压异常升高，阻碍免疫细胞深入瘤床。阻断 VEGFR2 可降低血管壁流体压力差、下调组织液压，减少乳酸、腺苷等免疫抑制代谢物蓄积，利于效应 T 细胞、巨噬细胞深层浸润，是抗血管联合免疫增效的重要原因。 图3｜抗血管生成药物介导血管正常化的作用机制 a：肿瘤细胞分泌 VEGF、bFGF、内皮素等促血管因子，抑制内皮黏附分子表达。FGF-FGFR 通路通过持续激活 p38 激酶、抑制 NF-κB 通路下调 ICAM1；VEGF-VEGFR、内皮素 - 内皮素受体通路促进一氧化氮（NO）生成，下调 ICAM1 与 VCAM1。靶向上述促血管通路（抗 VEGF/VEGFR、抗 FGF、抗内皮素受体、PF4、酪氨酸激酶抑制剂）可恢复黏附分子表达，逆转内皮无能状态。 b：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、DNA 甲基转移酶（DNMT）抑制剂可通过表观修饰上调 ICAM1。黏附分子恢复后，白细胞黏附与跨内皮迁移能力增强，CD8⁺细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）得以浸润并杀伤肿瘤细胞。血管灌注改善、缺氧缓解可抑制 Treg、MDSC 等抑制性细胞募集，推动巨噬细胞向 M1 抗肿瘤表型极化。阻断 VEGFR2 可降低瘤内压力，进一步促进免疫细胞浸润。 缩写：PF4，血小板第 4 因子；PDGF，血小板衍生生长因子；TAM，肿瘤相关巨噬细胞；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。 四、血管正常化与免疫检查点阻断（ICB）的协同作用 免疫检查点阻断通过靶向 PD1/PD-L1 解除肿瘤免疫抑制，而适时的抗血管治疗诱导血管正常化，可从多层面和 ICB 产生协同抗肿瘤效果。大量临床前模型（胰腺癌、乳腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌等）证实二者联用优势：血管正常化减轻缺氧、富集瘤内效应 T 细胞、减少耗竭 T 细胞、巨噬细胞由 M2 重编程为 M1、促进树突状细胞成熟、诱导 HEV 形成。 依据血管生成与肿瘤免疫水平，实体瘤可划分为三类血管 - 免疫亚型：①高血管生成 + 低抗肿瘤免疫；②低血管生成 + 高抗肿瘤免疫；③中间混合型。其中低血管高免疫亚型患者 ICB 单药疗效最优；高血管低免疫人群优先抗血管预处理、序贯 ICB 效果更佳；中间亚型普遍存在天然耐药，机制有待深挖。即便肿瘤突变负荷（TMB）偏高，只有处于低血管亚型的患者才能从 ICB 获益，血管 - 免疫分型可跨癌种预测免疫治疗应答。 多项 Ⅲ 期临床试验证实联合方案临床获益：肾癌领域，阿昔替尼 / 仑伐替尼 / 卡博替尼联合 PD1 抑制剂（KEYNOTE-426、CLEAR、CheckMate9ER）全面优于单药靶向；肝癌 IMbrave150 研究（阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗）打破索拉非尼一线治疗垄断；非小细胞肺癌、子宫内膜癌、结直肠癌、尿路上皮癌等多项临床试验陆续证实联用可延长无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），但联合用药不良反应发生率同步上升。 远处转移病灶普遍存在 CD8⁺T 细胞浸润不足，是 ICB 单药耐药关键诱因，抗血管联合 ICB 可改善转移灶药物与免疫细胞浸润，显著提升晚期转移肿瘤疗效。 二者协同为双向促进：ICB 活化的 T 细胞分泌 IFNγ 反过来助力血管正常化。IFNγ 靶向内皮上调 ICAM1/E 选择素、CXCL9/10/11，促进 Th1 细胞浸润；同时抑制内皮 VEGF-A 表达、招募 NG2⁺周细胞稳固血管；ICB 还重塑中性粒细胞表型，增强肿瘤杀伤能力。与之对应，抗血管治疗提升瘤内 IFNγ 阳性 CD4⁺/CD8⁺T 细胞数量，IFNγ 诱导肿瘤、内皮、免疫细胞 PD-L1 上调，这也是抗血管单药继发耐药、需要联用 PD-L1 抑制剂的分子依据。 图4｜血管正常化联合免疫检查点阻断疗法或 LTβR 激动剂的作用机制 单独使用 LIGHT 多肽、LTβR 激动剂，或是 LIGHT 联用抗 PD1 / 抗 PDL1、抗 VEGFR2 联用抗 PDL1，均可通过激活 LTβR 信号通路实现血管正常化、诱导高内皮微静脉（HEV）生成，提升淋巴细胞黏附与浸润效率。HEV 可促进初始、记忆及活化 T 细胞穿出血管，并支撑三级淋巴结构形成，为抗原呈递与 T 细胞活化提供场所。浸润活化后的 CD8⁺效应 T 细胞释放颗粒酶、穿孔素、干扰素 γ（IFNγ），依靠 MHCⅠ 分子识别并杀伤肿瘤细胞。此外，免疫检查点阻断疗法可重新激活 T 细胞分泌 IFNγ，IFNγ 上调内皮黏附分子、招募周细胞，反过来促进肿瘤血管进一步正常化。 缩写：CTL，细胞毒性 T 淋巴细胞；TCR，T 细胞受体；VEGFR，血管内皮生长因子受体。 五、现有抗血管治疗的局限、挑战与未来展望 （一）现有靶向 VEGF 通路药物短板 贝伐珠单抗（抗 VEGF-A 单抗）、雷莫芦单抗（抗 VEGFR2 单抗）、多靶点 TKI（舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼）是目前主流抗血管药物，但普遍存在缺陷：VEGF 是维持心、肾等脏器正常血管稳态必需分子，长期抑制 VEGF 信号易诱发高血压、血栓、心功能损伤等心血管毒性，基础心血管疾病患者用药风险更高。VEGF-B 生物学功能复杂：抑制病理性肿瘤血管生成，但促进肿瘤远处转移，靶向 VEGF-B 的阿柏西普等药物疗效受限、毒副作用突出。广谱 TKI 因脱靶抑制 PDGFR、c-KIT 等激酶带来全身性毒副反应；即便是选择性更高的阿昔替尼，仍无法规避 VEGF 生理功能被抑制带来的不良反应。 完全封堵血管生成和 “血管正常化” 是两种截然不同的治疗思路：过度抑制血管会造成局部重度缺氧，诱导骨髓来源促血管细胞活化，启动血管共择、血管拟态等代偿通路，最终诱发耐药、肿瘤侵袭转移加剧。但目前难以精准把控实现血管正常化的药物剂量与给药周期，且血管正常化窗口期短暂、药效持续性差，肿瘤极易快速重塑异常脉管系统，限制临床疗效。 （二）新型非 VEGF 靶向抗血管靶点（临床前阶段） 为规避 VEGF 通路毒性与耐药，多项全新靶点进入临床前验证： ELTD1（孤儿 G 蛋白偶联受体）：VEGF/FGF 诱导内皮高表达，沉默该基因抑制内皮出芽与肿瘤血管生成； APLN/APLNR 通路：联合 VEGFR2 抑制可在胶质母细胞瘤中协同抗血管、降低侵袭、减少药物毒性； Myct1：内皮特异性基因，正常机体血管发育非必需、却是肿瘤血管生成关键靶点，RNA 干扰靶向 Myct1 可促进周细胞包裹、改善灌注、缓解缺氧，联用 ICB 增效显著； ZBTB46：转录因子，负向调控肿瘤血管生成与免疫抑制，纳米载体递送 ZBTB46 mRNA 可促进 cDC1 型树突状细胞分化、抑制血管新生，联合免疫检查点阻断具备优良抗肿瘤效果。 上述靶点仅靶向病变肿瘤血管、不干扰正常血管生理，可在降低副作用前提下实现长效血管正常化，是下一代抗血管药物研发核心方向。 （三）抗血管联合 CAR-T 突破实体瘤治疗瓶颈 CAR-T 在血液肿瘤疗效突出，但受肿瘤异常血管与 VEGF 介导的免疫抑制微环境限制，实体瘤中 CAR-T 细胞浸润不足、存活差、抗肿瘤活性低下。临床前数据显示：抗血管药物预处理可重塑血管、提升 CAR-T 瘤内归巢效率；诱导 HEV 生成同样助力 CAR-T 穿透肿瘤屏障。已有多项临床试验落地：NCT06469281（贝伐珠单抗联合 MUC16 靶向 CAR-T 治疗复发性卵巢癌）、NCT03980288（索拉非尼联合 GPC3-CAR-T 治疗晚期肝癌）。抗血管联合各类细胞免疫疗法是实体瘤免疫治疗重要研发方向，但联用带来的叠加毒性仍需严密管控。 （四）总结与后续研发方向 抗血管生成联合免疫治疗在多癌种中显著延长患者无进展生存期，但总生存期获益参差不齐，联合方案毒副作用偏高、免疫相关不良反应（肠炎、皮疹、肝炎、甲状腺炎等）限制临床大范围应用。后续研究重心：依托生物标志物筛选适配联合用药的优势人群、个体化优化给药剂量与时序；加速 Myct1、ZBTB46 等非 VEGF 新型靶点药物开发，在保障疗效的同时降低脱靶毒性；深挖血管 - 免疫互作调控网络，依托二者协同机制开发新一代肿瘤精准联合疗法，破解肿瘤治疗耐药难题。

背景：肿瘤药物研发的“效率困境” 在医学研究领域，尤其是肿瘤学（Oncology），开发一种新药并将其推向市场是一场耗时耗力的“马拉松”。传统的新药临床试验（Clinical Trials）通常被严格划分为I、II、III期，每一期都需要独立设计、招募患者和分析数据。这种“按部就班”的模式导致了极其低效的研发流程：不仅耗时漫长（通常需数年），成本高昂，而且失败率极高。文章指出，在所有疾病领域的药物研发中，总体成功率约为14%，而肿瘤药物的成功率仅为1%左右。这意味着绝大多数投入巨资研发的抗癌药物最终未能证明其价值，无法让患者受益。 这种低效率在肿瘤治疗中尤为致命，因为患者往往等不起。因此，全球监管机构（如FDA、EMA）和制药工业界都在迫切寻求能够加速药物评估流程、降低研发成本并提高成功率的创新临床试验设计方法。正是在这一背景下，无缝临床试验设计（Seamless Designs）和主方案（Master Protocols）应运而生，成为了现代临床研究的重要革新方向。 关键技术方法概述 为了系统评估无缝设计与主方案在肿瘤药物开发中的应用价值与实施策略，本综述主要采用了以下方法： 1.文献与案例综述：系统梳理了已发表的关于无缝II/III期试验（如AGILE、Horizon III）及各类主方案（如I-SPY2、VE-BASKET、Lung-MAP）的临床研究文献，分析其设计原理与成效。 2.设计原理与统计学方法分析：重点剖析了无缝设计中操作性无缝（Operationally Seamless）与推断性无缝（Inferentially Seamless）的区别，以及为控制I类错误（Type I Error）膨胀而采用的α分配（Alpha-Splitting）策略（如Pocock、O’Brien-Fleming、Lan-DeMets边界）。 3.逻辑框架构建：对比了平台试验（Platform）、篮式试验（Basket）和伞式试验（Umbrella）等主方案的设计逻辑、适用场景及优缺点。 研究结果与解读 1. 无缝II/III期设计：合并阶段的“快车道” 传统临床试验中，II期（探索性）和III期（确证性）是分开的，中间存在“空白期”。无缝设计将这两个阶段整合到一个统一的方案（Protocol）中，实现了从“学习”到“确认”的连续过渡。 •操作性无缝 vs. 推断性无缝 文章详细区分了两种无缝设计。操作性无缝仅将两个阶段的试验操作合并（如共用筛选流程），但数据分析保持独立，主要节省的是启动时间。而更高效的推断性无缝则允许将II期收集的数据纳入最终的III期分析中，这意味着更少的样本量需求或更早地达到统计效能，显著加速了决策过程。 •效率与挑战：Horizon III试验案例 以晚期结直肠癌的Horizon III试验为例，该试验采用推断性无缝设计，评估了西地尼布（Cediranib）联合化疗的疗效。通过提前规划决策规则，该设计使得药物可比传统模式提前约1-2年获得结果。然而，这种设计也带来了严峻挑战：I类错误控制。由于多次查看数据并进行检验，必须使用α分配方法（如O’Brien-Fleming边界）来防止假阳性结论的风险增加。此外，独立数据监查委员会（IDMC） 在审查非盲（Unblinded）数据以做出“继续/停止（Go/No-Go）”决策时，其独立性和规范性至关重要。 2. 主方案：多管齐下的“战略平台” 如果说无缝设计是优化单药开发的“纵向”加速，主方案则是应对肿瘤异质性和多靶点挑战的“横向”集成策略。 •平台试验（Platform Trials） 代表案例是I-SPY2试验。它像一个“持续运行”的试验平台，针对乳腺癌，同时测试多种实验性药物。新的药物可以随时加入，无效的药物则被“淘汰”出局，而对照组（标准治疗）是共享的。这种设计极大地提高了筛选有效药物的效率，特别适合在快速发展的肿瘤免疫治疗领域快速筛选候选药物。 •篮式试验（Basket Trials） 代表案例是VE-BASKET试验。其核心思想是“异病同治”：不同器官来源的肿瘤（如肺癌、黑色素瘤），只要携带相同的驱动基因突变（如BRAF V600E），就被“装”进同一个“篮子”里，接受同一种靶向药物治疗。这种设计打破了传统按解剖部位分类的局限，实现了基于生物标志物（Biomarker）的精准治疗测试。 •伞式试验（Umbrella Trials） 代表案例是Lung-MAP试验。它与篮式试验相反，是“同病异治”：针对同一种癌症（如鳞状非小细胞肺癌），根据患者不同的基因突变谱，像一把“伞”一样将其分到不同的子研究（Sub-studies）中，分别接受对应的靶向治疗。这种设计能高效地在一项试验中验证多种精准疗法。 3. 实施中的关键考量 文章强调，尽管这些现代设计潜力巨大，但其成功实施高度依赖于前瞻性的复杂规划。这包括： •模拟（Simulation）：在试验启动前，必须通过计算机模拟来预测各种决策规则下的试验表现（Operating Characteristics）。 •终点（Endpoints）：在无缝设计中，II期可能使用短期终点（如客观缓解率ORR）进行决策，而III期使用长期终点（如总生存期OS），如何结合不同性质的数据需要精巧的统计方法。 •监管认可：监管机构（如FDA）要求这些适应性设计的规则必须预先设定（Pre-specified），且统计方法必须严谨，以确保结果的科学有效性。 结论与展望 无缝临床试验设计和主方案代表了一种范式转变，旨在使药物开发更加高效和以患者为中心。通过整合开发阶段（无缝设计）或整合多个研究问题（主方案），这些方法显著缩短了将新疗法带给患者的时间，同时通过更早地停止无效治疗来节约资源并符合伦理。 尽管存在统计复杂性和操作挑战，但随着监管指南的完善（如FDA关于适应性设计的指南）和统计方法的进步，这些创新设计正在成为肿瘤学及其他领域现代药物开发的标准工具。未来的方向可能包括更广泛地使用真实世界数据（RWD）作为外部控制臂，以及利用人工智能（AI）优化患者分配和终点预测，进一步推动个性化医疗的发展。